Fratture da fragilità ossea

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1 ANNO 14 - NUMERO Osteoreport Fratture da fragilità ossea a cura della Redazione

2 osteoporosi.it ANNO 14 - NUMERO Registrazione del Tribunale di Milano n. 664 del 17 ottobre 2 Direttore editoriale Giorgio Maggiani Direttore responsabile Massimo Padula Comitato scientifico Silvano Adami (VR), Carlina V. Albanese (RM), Mario Barbagallo (PA), Sebastiano Bartolone (ME), Francesco Bertoldo (VR), Gerolamo Bianchi (GE), Renata Caudarella (BO), Antonio Del Puente (NA), Ombretta Di Munno (PI), Bruno Frediani (SI), Sandro Giannini (PD), Diego Giuntini (TS), Giancarlo Isaia (TO), Domenico Maugeri (CT), Maurizio Mazzantini (PI), Quirico Mela (CA), Giovanni Minisola (RM), Luigi Molfetta (GE), Oreste Moreschini (RM), Maurizio Muratore (LE), Alfredo Nardi (RO), Ranuccio Nuti (SI), Ernesto Palummeri (GE), Gianbattista Rini (PA), Luigi Sinigaglia (MI), Lorenzo Ventura (MN) Francesco Versace (SV) Progetto grafico Dynamicom srl Coordinamento editoriale Dynamicom - Milano tel fax info@osteoporosi.it Stampa Grafismi Direzione, redazione e amministrazione Via S. Gregorio, Milano - tel Sito Internet Editore Dynamicom edizioni Nessuna parte di questa pubblicazione può essere fotocopiata o riprodotta anche parzialmente senza l autorizzazione dell editore. Norme per gli Autori La rivista pubblica contributi (articoli originali, di aggiornamento, casi clinici, ecc.) relativi alla patologia dell osteoporosi. Gli Autori dei contributi sono gli unici responsabili del loro contenuto e della riproduzione nelle immagini allegate. L accettazione dei contributi è comunque subordinata alla revisione del comitato scientifico, all esecuzione di eventuali modifiche dettate da esigenze redazionali ed al parere del direttore responsabile. Norme generali Il testo dovrà essere composto in lingua italiana, dattiloscritto in duplice copia con pagine numerate e dovrà essere corredato da: 1. Titolo; 2. Nomi per esteso degli autori e istituto di appartenenza, indirizzo e recapito telefonico dell Autore cui è destinata la corrispondenza; 3. Bibliografia essenziale; 4. A discrezione degli Autori è gradita la memorizzazione del testo e di eventuali immagini su supporto ottico (CD-ROM) per PC DOS o Apple Macintosh. Il materiale da pubblicare va indirizzato a: Osteoporosi.it c/o Dynamicom srl Via S. Gregorio, Milano. Avvertenze ai lettori L Editore declina ogni responsabilità derivante da errori od omissioni in merito a dosaggio ed impiego di prodotti eventualmente citati negli articoli, ed invita il lettore a controllare personalmente l esattezza, facendo riferimento alla bibliografia relativa.

3 osteoreport Fratture da fragilità assea a cura della Redazione Introduzione L osteoporosi rappresenta un problema sanitario di così grande rilevanza che l OMS lo reputa secondo solo alle patologie cardiovascolari. Vari studi hanno dimostrato che la disabilità legata alle fratture osteoporotiche incide sui pazienti, in termini di giorni di immobilizzazione a letto, più delle broncopneumopatie croniche ostruttive (BPCO), degli ictus cerebrali, degli infarti del miocardio e delle neoplasie mammarie (Prometeo, 21). Tuttavia, solo il 12% dei pazienti con frattura femorale (che hanno un maggior rischio di rifrattura sia al femore, sia in altri siti scheletrici) ricevono una terapia farmacologica antifratturativa e il divario tra spesa farmaceutica sostenuta per farmaci in grado di prevenire il rischio di frattura e farmaci attivi sulla prevenzione cardiovascolare resta elevatissimo (1-4% contro 3% della spesa farmaceutica nazionale) (Piscitelli et al. 214). I dati riportati dal gruppo di studio europeo EPOS, indicano che in Europa 1 donna su 3 oltre i 65 anni di età sarebbe portatrice di una deformità vertebrale, con un forte impatto negativo sulla qualità di vita (principalmente legato al dolore) e un aumento in termini di mortalità: il rischio di morte delle donne portatrici di una deformità vertebrale è infatti circa 1 volte superiore a quello di coloro che non hanno mai avuto una frattura (EPOS, 22). Per quanto riguarda l Italia, negli ultimi cinquant anni la composizione della popolazione nazionale ha subito rapidi e profondi cambiamenti: una donna su cinque ed un uomo su sette hanno oggi più di 65 anni di età e gli ultra-ottantenni rappresentano il 4% della popolazione. Le proiezioni per i prossimi 3 anni prevedono inoltre un progressivo aumento della vita media con una percentuale di grandi anziani (over 8 anni) che costituiranno l 11% della popolazione (Piscitelli et al. 21) (Figura 1). In questa prospettiva le patologie croniche e degenerative -incluse l osteoporosi e le fratture da fragilità- rappresentano una grande sfida per gli operatori sanitari e per chi si occupa di politica economica (Piscitelli et al. 214) osteoporosi.it - NUMERO Incidenza e conseguenze delle fratture da fragilità in Italia Le deformità vertebrali (o fratture vertebrali) sono di gran lunga le più diffuse complicanze dell osteoporosi e rappresentano l inizio della cascata fratturativa : il 25% dei pazienti riporta infatti una seconda frattura vertebrale entro un anno, mentre il rischio di frattura femorale aumenta di 4 volte (Lindsay et al. 21). Solo una percentuale attorno al 2-3% delle fratture vertebrali dà origine a sintomatologie cliniche manifeste (fratture vertebrali cliniche) che nel 2% circa dei casi necessita di ospedalizzazione (Tarantino et al. 21). Secondo i dati di uno studio multicentrico italiano, nella popolazione over 45 si verificano circa 155. nuove deformità vertebrali (incluse Figura 1 - Composizione per età della popolazione italiana: andamento passato (198-26) e proiezioni future (28-25) (Elab. da dati Istat, 27, 28)

4 quelle asintomatiche), di cui esitano in ricovero ospedaliero (dati relativi all anno 26), (Tarantino et al. 21). Per quanto riguarda le fratture femorali, nel 28 affliggevano in Italia quasi 84. anziani, con un incremento che nei 5 anni precedenti è stato di circa 13. casi/anno, e oltre 1. ricoveri/anno (Piscitelli et al. 21) (Tabella 1). In Italia si verificano inoltre circa 48. casi/anno di fratture omerali, che rappresentano nei pazienti con età > 65 anni la terza sede più comune e che aumentano il rischio fratturativo femorale di 5 volte entro 1 anno e causano circa 1. ricoveri ospedalieri/anno (Quaderni del Mini stero della Salute, Taran - tino et al. 21). E ancora, le fratture del radio distale (fratture di polso, di avambraccio o di Colles) sono quelle più comuni nelle donne tra 4 e 5 anni e negli uomini con meno di 7 anni e aumentano il rischio di frattura femorale o vertebrale e il rischio di rifrattura del polso di circa 2 volte. Le nuove fratture di polso che si verificano in Italia ogni anno in donne di oltre i 65 anni sono stimate in circa 85.. Di queste, circa 13. conducono al ricovero ospedaliero ed ad eventuale intervento chirurgico. Infine, le fratture osteoporotiche che si verificano in altre sedi (le cosiddette fratture minori) riguardano soprattutto il piede/caviglia o le costole. Anche queste fratture hanno dimostrato di duplicare il rischio di frattura in tutte le sedi. Le nuove fratture di piede/caviglia ogni anno in Italia sono circa 36. e causano 14. ricoveri (Tarantino et al. 21). Inoltre, è stato stimato che nel periodo 2-28, l osteoporosi ha provocato in media circa 18. casi d invalidità permanente e 15. decessi l anno. I dati epidemiologici dimostrano la necessità di specifici interventi di prevenzione primaria dell osteoporosi per ridurre in particolare l incidenza delle fratture femorali, le cui conseguenze hanno un considerevole impatto sugli anziani e sui loro familiari, in termini di riduzione dei livelli di salute, perdita di produttività e peggioramento della qualità di vita, oltre a gravare sul SSN in termini d impiego di risorse economiche (Piscitelli et al. 21). Impatto socio-economico delle fratture da fragilità Si stima che in Italia il 57% dei costi per il trattamento delle fratture sia dovuto all'assistenza ospedaliera, il 13% alle cure ambulatoriali e il 3% all'assistenza a lungo termine. La prevalenza dei costi ospedalieri è dovuta alla durata media dei ricoveri per fratture di origine osteoporotica che è la più lunga tra tutte le patologie, ad eccezione dei disturbi mentali (Maggi et al. 26). Per avere una stima di massima di come siano distribuite le risorse economiche tra le diverse voci di spesa conseguenti a una frattura femorale è necessario calcolare sia i costi di degenza ospedaliera sia quelli di riabilitazione post-operatoria. Se da una parte si può fare riferimento ai dati ricavati dalle Schede di Dimissioni Ospedaliere (SDO), dall altra, considerando che la mortalità acuta, entro il primo mese dalla frattura, risulta pari al 5%, si stima che il 13,5% (del restante 95% di pazienti fratturati) inizi immediatamente un programma di riabilitazione intensiva intra-ospedaliera della durata di 1 mese, con un costo medio per paziente pari a 6.6 (Piscitelli et al. 21), una quota pari al 18,2% viene direttamente collocata in lungodegenze (ad un costo stimato di 9.92 a paziente). Infine, il rimanente 63,3% dei pazienti dimessi viene avviato alla riabilitazione domiciliare, che prevede un ciclo di tre mesi, per un costo di 2.34 a paziente (Piscitelli et al. 21) (Tabella 2). I farmaci per l osteoporosi inclusi nella nota AIFA 79 rappresentano il 9% della spesa sostenuta per tutti i farmaci sottoposti a Note AIFA, per un totale di 363 milioni di euro (12,5 dosi per 1. abitanti/die) mentre i costi diretti di degenza ospedaliera e di riabilitazione post-operatoria sostenuti per le fratture non femorali sono pari a 553 milioni di euro. Un intervento farmacologico che riduca del 3% il rischio di frattura nei 3. soggetti che ogni anno subiscono una frattura da fragilità (vertebre, ETÀ M F M F M F > > M+F > * esclusi doppi ricoveri Tabella 1 - Numero di fratture femorali in Italia negli anni 22, 25 e 28 (Piscitelli et al. 21) SU UN TOTALE DI 95% DEI PAZIENTI COSTO MEDIO/PAZIENTE (5% di mortalità acuta entro il primo mese dalla frattura) Si stima che inizia un programma 13,5% 6.6 di riabilitazione intensiva dei pazienti intraospedaliera di 1 mese circa il Viene collocato post-ricovero 18,2% 9.92 direttamente in lungodegenza circa il dei pazienti Dalla dimissione va in riabilitazione 63,3% 2.34 domiciliare (ciclo 3 mesi) circa il Tabella 2 - Costi di riabilitazione, stimati sulla base degli studi italiani pubblicati su casistiche regionali, considerando un tasso di mortalità acuta entro il primo mese dalla frattura pari al 5% (Piscitelli et al. 21) 4 osteoporosi.it - NUMERO 4-214

5 omero, polso, gamba e piede) costerebbe 8 milioni di euro, facendo risparmiare sui costi indiretti, per una quota pari a 291 milioni di euro, (18 milioni di euro l anno per pensioni d invalidità e accompagnamento per gli stimati 18. pazienti disabili - i cosiddetti costi sociali- in aggiunta a 183 milioni calcolati applicando la stima del 2% dei costi diretti totali, come suggerito dall IOF International Osteoporosis Foundation, per il calcolo di tutti gli altri costi indiretti). Nella tabella 3 vengono riportati i dati di una simulazione che mette a confronto l attuale situazione dei costi del trattamento farmacologico dei fratturati di femore in Italia con una qualsiasi terapia anti-fratturativa (Simu - lazione A) (Nota AIFA 79), applicando i dati della regione Toscana, i migliori in Italia, (solo il 13,1% dei fratturati di femore viene avviato a terapia) nell ipotesi di una compliance del 4% ad un anno (il restante 6% viene considerato con compliance ottimale solo per 6 mesi) con il caso in cui si immagina che tutti gli anziani con frattura femorale siano avviati a trattamento anti-fratturativo (Nota AIFA 79) con una compliance del 1% (Simu - lazione B) (Piscitelli et al. 21). Si evidenzia così che i costi della terapia si decuplicherebbero, rimanendo però marginali rispetto al costo complessivo degli eventi fratturativi. L utilità di un intervento terapeutico nell osteoporosi dipende da 3 fattori: l identificazione del paziente che ne può beneficiare, mediante la valutazione accurata del suo rischio di frattura, la disponibilità di un farmaco efficace nel ridurre l incidenza di fratture e la probabilità che Rischio di ospedalizzazione (%) Grado di aderenza (%) Figura 2 - Relazione tra aderenza al trattamento, rischio di ospedalizzazione e consumo di risorse sanitarie (Sokol et al. 25) questo farmaco venga assunto per un lungo periodo, come necessario in una patologia cronica come l osteoporosi. A questo proposito lo studio BLOCK (Degli Esposti et al. 211) ha evidenziato che solamente il 32,3% di pazienti con frattura osteoporotica viene sottoposta a trattamento farmacologico successivamente alla dimissione e solamente il 34,2% di loro aderisce adeguatamente al trattamento con bisfosfonati, come richiederebbe la cura di una patologia cronica quale è l osteoporosi. Data la forte relazione tra ridotta esposizione e scarsa aderenza al trattamento e incremento del rischio di ri-frattura e decesso, i livelli di aderenza riscontrati nella pratica clinica Pazienti eligibili Simulazione A (verosimile situazione attuale: ovvero solo al 13% viene prescritta terapia e rimane compliante al 4% ad un anno) Costo delle terapie Simulazione B (situazione ideale/virtuale: tutti in terapia e complianti al 1%) Costo delle terapie Costi della terapia elevatissimi nella seconda simulazione ma rimangono minimi rispetto al costo complessivo degli eventi fatturativi Tabella 3 - Stima dei costi del trattamento farmacologico post -dimissioni dei fratturati di femore in Italia con una qualsiasi terapia anti-fratturativa (Piscitelli et al. 21) Costo totale ($) risultano preoccupanti in termini sia di prevenzione della salute pubblica sia di sostenibilità economica del sistema, soprattutto in ragione degli elevati costi di cui questa patologia è causa. Costi sanitari Costi prescrizioni Grado di aderenza (%) Appropriatezza prescrittiva: dagli indicatori di consumo agli indicatori di percorso Le conseguenze della scarsa adesione ai trattamenti a lungo termine sono rappresentate da scarsi outcome clinici e da un aumento dei costi per il sistema sanitario. La valutazione economica della mancata adesione richiede l identificazione dei costi degli interventi e degli outcome che ad essi si associano che non possono essere valutati in maniera accurata se si ricorre esclusivamente agli indicatori di utilizzazione delle risorse. È evidente, infatti, che la mancata adesione ai trattamenti ha un costo legato all insorgenza degli effetti indesiderati che il regime terapeutico raccomandato tenta di minimizzare. Determina inoltre, un aumento del rischio clinico e, di conseguenza, della morbidità e della mortalità (Figura 2). (OsMed 214). Per fornire una stima accurata degli outcome sanitari possibili è sicuramente importante misurare la funzionalità e la validità dei sistemi sanitari e dei programmi utilizzando come end-point il ricorso ai servizi e l efficacia degli interventi, ma lo è altrettanto non perdere di vi- osteoporosi.it - NUMERO

6 sta l'health care uptake, cioè la fruizione dell assistenza. Utilizzare i farmaci in modo razionale significa migliorare l adeguatezza delle prescrizioni ed aumentare il grado di adesione alle stesse. Qualsiasi monitoraggio sul consumo di medicinali non può prescindere dall analisi dei profili di appropriatezza d uso dei farmaci attraverso l individuazione di indicatori idonei a sintetizzare sia le scelte prescrittive del medico, sia le modalità di utilizzazione della terapia da parte del paziente. Gli indicatori di appropriatezza si caratterizzano per un cambio di prospettiva rispetto ai più tradizionali indicatori di consumo. Per valutare la spesa sostenuta provvedono infatti, alla misurazione qualitativa della modalità d uso dei farmaci e prendono come obiettivo di riferimento la modalità raccomandata. Tenderanno quindi a identificare le aree di sotto-utilizzo, in cui esiste raccomandazione ma non c è stata prescrizione (per es. la ridotta continuità terapeutica nei trattamenti cronici) e, al contempo, le aree di sovra-utilizzo delle terapie, in cui, al contrario, non esiste raccomandazione ma c è prescrizione (l uso di molecole inutilmente potenti, e costose, nei pazienti a ridotta severità di malattia). Gli indicatori di aderenza delle modalità prescrittive a standard predefiniti permettono di calcolare un fabbisogno per la copertura dell area terapeutica di riferimento e descrivono la situazione attuale e la situazione raccomandata. Con ciò esprimono, in misura immediata e quantificata, la distanza tra situazione attuale e situazione ideale e, quindi, la priorità di intervento (OsMed 214). A sostegno di questo nuovo approccio si sta gradualmente passando da un sistema che identifica come inappropriato un uso dei farmaci che induce un consumo in eccesso (o in difetto) rispetto al consumo medio, a un sistema che identifica come inappropriato un uso dei farmaci effettuato al di fuori delle raccomandazioni per cui ne è stata sperimentata l efficacia o concessa la rimborsabilità (Degli Esposti 214). Si considera appropriata una prescrizione farmacologica effettuata all interno delle indicazioni cliniche del farmaco di cui è stata dimostrata l efficacia a una determinata posologia e per una specifica durata del trattamento. Generalmente, l appropriatezza è valutata mediante l analisi della variabilità prescrittiva e/o all aderenza della prescrizione a standard predefiniti ed è solitamente espressa in termini di volumi (DDD per 1. abitanti die) o di spesa (spesa pro-capite). Genericamente un intervento terapeutico è appropriato nel momento in cui risponde il più velocemente possibile, relativamente al contesto in cui si colloca, a criteri di efficacia, sicurezza ed efficienza. Percentuale di pazienti con frattura vertebrale o di femore o in terapia con corticosteroidi in trattamento con farmaci per l osteoporosi Percentuale di pazienti in trattamento con farmaci per l osteoporosi senza pregressa frattura vertebrale o di femore e terapia con corticosteroidi Percentuale di pazienti in trattamento con farmaci per l osteoporosi che associano calcio e vitamina D Percentuale di pazienti in trattamento con farmaci per l osteoporosi aderenti al trattamento Percentuale di pazienti in trattamento con farmaci per l osteoporosi occasionali al trattamento Dall analisi riportata su L uso dei farmaci in Italia recentemente pubblicata emerge un margine di miglioramento dei profili di utilizzazione dei medicinali e di aderenza al trattamento in termini sia di rispetto delle indicazioni terapeutiche sia di rispetto delle modalità prescrittive. In una prospettiva economica, il miglioramento dei profili di utilizzazione determinerebbe una differente allocazione dello stesso volume di risorse ma con un conseguente miglioramento degli esiti clinici. Sono infatti presenti aree di sovra-spesa (in cui la spesa in eccesso non comporta un beneficio clinico aggiuntivo) e aree di sottospesa (in cui, viceversa, la spesa in difetto comporta un mancato beneficio clinico) (OsMed 214) (Figura 3). Rischio fratturativo e soglia di intervento terapeutico L osteoporosi è una condizione sistemica caratterizzata da una bassa densità ossea e da un deterioramento micro-architetturale del tessuto osseo che causa un aumento della fragilità ossea e, conseguentemente, del rischio di frattura (NIH, Consensus Development Panel 21). In particolare l OMS identifica il valore soglia di BMD con T-score 2,5 per la diagnosi di osteoporosi, che viene definita di grado severo se il paziente con T-score -2,5 presenta una o più fratture da fragilità pregresse (WHO, Report 27). Tuttavia, la valutazione della sola massa ossea può essere sì utile per la diagnosi di osteoporosi (soglia diagnostica), ma non può essere considerata valida anche come soglia terapeutica. Infatti, l osteoporosi e le fratture da fragilità hanno una patogenesi multifattoriale e il rischio di frattura espresso dal solo dato densitometrico ignora tutti i fattori di rischio clinico che hanno un impatto variabile, anche solo in rapporto all età del paziente ed al numero ed alla sede delle precedenti fratture. L identificazione dei vari fattori di rischio risulta quindi fondamentale per la corretta valutazione dell entità del rischio assoluto e per la scelta del trattamento farmacologico più appropriato. Alcuni fattori di rischio aumentano il rischio fratturativo mediante la riduzione della massa ossea, altri con meccanismi totalmente indipen- Variazione spesa farmaci per OP (%) -2-1,5-1 -,5,5 1 1,5 2 Figura 3 - Variazione della spesa per farmaci per l osteoporosi rispetto ad una variazione unitaria dell appropriatezza prescrittiva (aree di sotto-utilizzo) (OSMed 214) -,99 -,19 +,16 +,33 +,78 6 osteoporosi.it - NUMERO 4-214

7 denti dalla BMD. Quelli che presentano i livelli di evidenza più elevati sono: una precedente frattura da fragilità, una storia familiare di frattura, l utilizzo di una terapia cortisonica, l età e un basso BMI (Tabella 4). Le fratture vertebrali radiologiche determinano un aumento del rischio di frattura da fragilità in sedi extravertebrali di circa 2 volte, mentre la presenza di più di 2 deformità vertebrali aumenta di oltre 7 volte il rischio di fratture femorali (Figura 4). La soglia di intervento varia se vengono considerate solo le fratture del femore o tutte le fratture da osteoporosi. Per esempio, per donne con T- score femorale < -2,5, la soglia di intervento potrebbe essere raggiunta a 65 anni per la prevenzione delle fratture del femore, ma a meno di 6 per la prevenzione di fratture di ogni tipo (Figura 5). L osteoporosi postmenopausale senile va sempre distinta dalle forme secondarie di osteoporosi. Le principali condizioni potenzialmente in grado di provocare la comparsa di osteoporosi sono elencate in tabella 5 (Adami et al. 29). L osteoporosi può essere inoltre conseguente all uso di diversi farmaci. Tra questi, il più rilevante è rappresentato dall uso di dosi medio-elevate di glucocorticoidi. Possono avere un ruolo anche gli immunosoppressori e la terapia cronica con eparina. Infine, un aumento dei marcatori di riassorbimento osseo oltre il range normale premenopausale si associa a un aumento di circa due volte il rischio di frattura. In pazienti selezionati l uso combinato dei marcatori di riassorbimento osseo con la densità ossea e i fattori di rischio clinico può migliorare la valutazione del Tabella 4 - Fattori di rischio di fratture osteoporotiche (SIOMMS 212) Ogni tipo Omero Radio Femore 1,2 1 1,2 1 1,2, ,4 2,7 2,8 2+ deformità vertebrali 1 deformità vertebrale Nessuna deformità Rischio relativo (aggiustato per età) Figura 4 - Deformità vertebrali prevalenti e nuove fratture degli arti, Studio EPOS (Ismail et al. 21) Rischio a 1 anni (%) Sesso femminile Menopausa prematura T=-1 Età * Amenorrea primaria o secondaria Ipogonadismo maschile primitivo o secondario Etnia europea o asiatica Storia di fratture atraumatiche * Bassa densità minerale ossea (BMD) Trattamento cortisonico * *Caratteristiche che aumentano il rischio di frattura anche indipendentemente dalla densità minerale ossea. T=-2,5 T<-2, Età (anni) Probabilità per fratture di femore Figura 5 - Rischio di frattura di femore a 1 anni in base all età e al T-score (donne) (Kanis et al. 22) Rischio a 1 anni (%) Elevato turnover osseo * Familiarità per frattura di femore * Scarsa acuità visiva * Basso peso corporeo * Malattie neuromuscolari * Fumo di sigaretta * Eccessivo consumo di alcolici Immobilizzazione protratta Basso apporto di calcio Carenza di vitamina D 7, Età (anni) Probabilità per tutte le fratture osteoporosi.it - NUMERO

8 Malattie endocrino metaboliche (ipogonadismo, ipercortisolismo, iperparatiroidismi, ipertiroidismo, anoressia mentale) Malattie mielo e linfoproliferative Condizioni associate a malassorbimento intestinale Malattie reumatiche (artrite reumatoide e psoriasica, LES) Malattie renali (ipercalciuria idiopatica, insufficienza renale cronica) Malattie metaboliche del collageno (osteogenesi imperfetta) Trapianto d organo Tabella 5 - Condizioni cliniche che possono provocare osteoporosi Rischio relativo vs. Popolazione generale RR BMD RR BMD+CRFs Figura 6 - Rischio relativo (RR) di frattura osteoporotica calcolato con la sola BMD o integrando la BMD con i fattori di rischio clinici indipendenti dalla massa ossea (CRFs: pregressa frattura da fragilità, familiarità per frattura, fumo e BMI < 2 kg/m 2 ) (Giusti et al. 27) rischio di frattura (Delmas et al. 2). L effetto della maggior parte dei fattori, se considerati singolarmente, è moderato, mentre se sommati insieme, è sostanziale. Le donne che presentano più fattori di rischio e bassa densità minerale ossea hanno un rischio di frattura particolarmente elevato (Figura 6). Risulta quindi evidente che, nonostante il dato densitometrico rimanga il migliore dato predittivo, nella valutazione del rischio di frattura del singolo soggetto si debbano includere anche altri specifici fattori di rischio che, in modo indipendente dalla BMD, condizionano la probabilità dell evento fratturativo. Il primo tentativo in tal senso è rappresentato dal FRAX, un algoritmo coperto da brevetto e approvato dal - l Organizzazione Mondiale della Sanità che stima il rischio assoluto di frattura a 1 anni sulla base dell analisi di diverse variabili in grado di condizionare in maniera indipendente il rischio di frattura. Le novità introdotte dal FRAX trovano ulteriore sviluppo nel progetto DeFRA un algoritmo prodotto da un gruppo di studio italiano, a libero accesso, che fornisce una stima del rischio di frattura simile a quanto ottenuto con il FRAX ed implementato per quanto riguarda la gradualità del rischio di alcuni fattori e in cui dove, oltre a prendere in considerazione la BMD del femore, si tiene conto anche della BMD lombare e dell ultrasonografia della falange. La novità introdotta dal DeFRA risiede nella valutazione del peso dei singoli fattori di rischio clinici, calcolato sulla base degli studi epidemiologici disponibili e delle metanalisi di vari studi clinici. L obiettivo è quello di poter identificare sempre meglio i soggetti che devono sottoporsi a un trattamento farmacologico per l osteoporosi in quanto realmente esposti a un rischio non accettabile. In questa maniera sarà possibile giungere a un uso più corretto e razionale delle risorse economiche destinate all osteoporosi, anche e soprattutto grazie alla sensibile riduzione dell incidenza di fratture. Trattamento dell osteoporosi I criteri di appropriatezza del trattamento dell osteoporosi, che deve essere finalizzato alla riduzione del rischio di frattura (SIOMMMS 212) includono, oltre alla determinazione del rischio del paziente, l impiego di farmaci 1.68 Donne età media 63,3 anni 1,2 1, Numero di CRFs 1,4 che abbiano un meccanismo d azione in grado di correggere il difetto fisiopatologico, una documentata efficacia sulla riduzione di un rischio clinico (es. sulle fratture) effetti positivi sulla qualità di vita e una buona compliance nel lungo periodo. 2,9 1,7 5,4 Meccanismo d azione dei farmaci ad efficacia antifratturativa I trattamenti in grado di ridurre il rischio di frattura osteoporotica possono essere classificati in base al loro meccanismo d azione in 2 gruppi: quelli che agiscono principalmente attraverso l inibizione del riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti, con conseguente riduzione nel turnover del tessuto osseo, e quelli che invece aumentano l attività degli osteoblasti in modo da stimolare la formazione di nuovo tessuto osseo. Al primo gruppo appartengono i bisfofonati, denosumab e ranelato di stronzio, al secondo il teriparatide che ha un azione anabolizzante sul tessuto osseo. In particolare, i bisfosfonati si legano alla componente minerale ossea e vengono internalizzati dagli osteoclasti inducendone l apoptosi e, conseguentemente, la perdita della capacità di riassorbimento osseo, mentre denosumab blocca la maturazione dei precursori degli osteoclasti e ne promuove la loro apoptosi, legandosi alla citochina RANKL e prevenendo il legame al suo recet- 8 osteoporosi.it - NUMERO 4-214

9 tore RANK. Il meccanismo d azione di teriparatide, un frammento ricombinante dell ormone paratiroideo, è invece basato prevalentemente sulla capacità di stimolare il processo di formazione ossea aumentando l attività degli osteoblasti e, in misura minore, inibendo il reclutamento degli osteoclasti. CONTROLLO TERIPARATIDE Teriparatide: effetti sulla struttura ossea e benefici clinici Il trattamento con teriparatide stimola la neoformazione di tessuto osseo sulla superficie trabecolare e corticale con conseguente aumento della BMD, miglioramento della microarchitettura e della forza a livello vertebrale (Kleerekoper et al. 214). Il farmaco aumenta il volume osseo trabecolare e il numero delle trabecole, riducendone il grado di separazione (Sato, 24) (Figura 7). Gli effetti benefici di teriparatide a livello osseo si traducono in una riduzione del rischio di frattura, come evidenziato nella metanalisi di Murad et al. (212) - in cui sono stati inclusi 116 studi per un totale di pazienti, (età media 64 anni, 86% donne, followup di 24 mesi) - condotta per valutare l efficacia antifratturativa di 1 diversi trattamenti per l osteoporosi. I risultati hanno mostrato che teriparatide riduce il rischio fratturativo a livello femorale, vertebrale e non vertebrale in modo più consistente rispetto agli altri trattamenti (odds ratio,,42,,3, and,5 rispettivamente per frattura di femore, vertebrale, e non vertebrale) e che la terapia anabolizzante risulta quella con la probabilità più elevata di essere la più efficace (probabilità pari al 42, 49 e 79% rispettivamente per frattura femorale, vertebrale e non vertebrale) (Figura 8). Figura 7 - Immagini μct del collo del femore in modelli animali (scimmie) trattati e non trattati con teriparatide 5 μg/kg/die per 18 mesi (Sato et al. 24) Fratture femorali Fratture vertebrali Fratture non vertebrali Odds Limite Limite Valore ratio inf. sup. p Teriparatide,42,1 1,82,24 Alendronato,45,27,68, Risedronato,48,31,66, Ibandronato,49,2 1,82,11 Denosumab,5,27,86,3 Zoledronato,5,34,73, Vitamina D+Calcio,81,68,96,2 Raloxifene,87,63 1,22,41 Vitamina D 1,13,95 1,34,18 Calcio 1,14,82 1,59,44 Teriparatide,3,16,55, Denosumab,33,19,65, Zoledronato,35,2,64, Risedronato,46,31,68, Alendronato,5,33,79, Raloxifene,57,39,83, Bazedoxifene,61,32 1,18,14 Ibandronato,62,37,98,4 Calcio,71,45 1,12,14 Vitamina D,96,59 1,58,87 Vitamina D+Calcio,99,74 1,41,95 Odds ratio e IC 95% Teriparatide,5,32,78, Risedronato,68,55,81, Zoledronato,69,55,84, Denosumab,74,56,94,3 Alendronato,78,66,92, Bazedoxifene,85,65 1,11,23 Ibandronato,88,43 1,64,73 Raloxifene,9,76 1,3,22 Vitamina D+Calcio,94,84 1,2,28 Calcio 1,,82 1,22 1, Vitamina D 1,1,82 1,2,93,1,2,5 1 2 In favore al trattamento In favore al controllo Figura 8 - Matanalisi di studi condotti con diverse terapie antifratturative vs placebo (n. pz = , 86% donne) (Murad et al. 212) osteoporosi.it - NUMERO

10 L efficacia antifratturativa di teriparatide è stata dimostrata recentemente anche dallo studio DANCE (Direct Asses - sment of Nonvertebral Fractures in Community Experience), condotto negli Stati Uniti su una popolazione ad elevato rischio fratturativo e disegnato per valutare efficacia, tollerabilità e sicurezza del farmaco nel lungo termine (Silverman et al. 213). I pazienti trattati per 24 mesi e in follow-up per i successivi 24 mesi hanno riportato una diminuzione significativa di incidenza di fratture non vertebrali, in tutti i periodi di tempo analizzati, rispetto ai primi 6 mesi di osservazione (p<,5), senza variazioni nel profilo di sicurezza. Un trend simile a quello rilevato durante il trattamento con teriparatide (2 µg/die) è stato osservato anche durante il follow-up, suggerendo un azione che prosegue dopo la sospensione della terapia (Figura 9). Teriparatide: efficacia nell osteoporosi da glucocorticoidi Il teriparatide oltre ad essere indicato per il trattamento dell osteoporosi severa nelle donne in post-menopausa e negli uomini ad aumentato rischio di frattura, è efficace per il trattamento dell osteoporosi indotta da una prolungata terapia con glucocorticoidi, come dimostrato dallo studio di confronto con alendronato condotto su 428 pazienti con osteoporosi indotta da glucorticoidi (età anni) in terapia con prednisone o il suo equivalente a una dose 5 mg/die da almeno 3 mesi prima dello screening (Saag et al. 27). I pazienti sono stati trattati con teriparatide 2 μg/die o alendronato 1 mg/die per 36 mesi e supplementazioni di calcio (1. Tasso di incidenza (IC 95%) Figura 9 - Incidenza di fratture non vertebrali durante il trattamento con teriparatide (24 mesi) e dopo sua sospensione (24 mesi) (Silverman et al. 213) Variazione BMD (%) 2 1,6 1,2,8, *p<,5 vs. basale; Incidenza = n pazienti con nuove fratture vertebrali/n pazienti a rischiox1; n= numero pazienti a rischio > to 6 (n = 3.72) Fase trattamento * >6 to 12 (n = 2.97) * >12 to 18 (n = 2.57) Colonna vertebrale ALN1 ** TPTD2 ** >18 to 24 (n = 2.225) End-point Tempo (mesi) ** * * > to 6 (n = 2.8) Durata dello studio (mesi) *p<,5; p<,1; **p<,1 5 ** mg/die) e vitamina D (8 UI/die). Teriparatide si è dimostrato più efficace di alendronato nell aumentare la densità minerale ossea a livello vertebrale e femorale (Figura 1) e nel ridurre il rischio di fratture vertebrali radiografiche e cliniche. L incidenza di fratture vertebrali radiografiche è stata infatti del 7,7% con alendronato e dell 1,7% con teriparatide, mentre le fratture vertebrali cliniche sono state osservate nel 2,4% dei pazienti trattati con alendronato e nello % di quelli che hanno ricevuto teriparatide. L efficacia di teriparatide risulta superiore anche a risedronato, come evidenziato dallo studio di fase 3, randomizzato, multicentrico, in aperto, condotto su pazienti (uomini) con osteoporosi indotta da glucorticoidi (età media 56,3 anni) trattati per 18 mesi con teriparatide 2 μg/die o risedronato 35 mg/sett. I pazienti in terapia con teriparatide hanno riportato un aumento significativamente superiore della BMD a livello lombare e del collo femorale, con una riduzione significativamente superiore del rischio di fratture non vertebrali rispetto a quelli trattati con risedronato (Figura 11) (Glüer et al. 213). Fase sospensione * >6 to 12 (n = 1.757) >12 to 18 (n = 1.536) * * >18 to 24 (n = 1.227) End-point Figura 1 - Trattamento dell osteoporosi da glucocorticoidi: confronto tra efficacia di teriparatide e alendronato (Saag et al. 27) Variazione BMD (%) ALN1 Femore totale TPTD Tempo (mesi) * Teriparatide: efficacia antifratturativa e qualità di vita Lo studio EFOS, (the European Forsteo Observational Study) muti-centrico, osservazionale, condotto in donne in postmenopausa con osteoporosi severa trattate per 18 mesi con teriparatide è stato disegnato per valutare l impatto della terapia sulla qualità di vita e le ripercussioni sui livelli di salute di una frattura. Il lavoro ha dimostrato che il farmaco oltre all azione antifratturativa, dimostrata dalla diminuzione di incidenza di fratture vertebrali e non vertebrali durante il tratta- 1 osteoporosi.it - NUMERO 4-214

11 Variazione media colonna (ES) (mg/cm 3 ) Pazienti (%) ,3 17,1 12,9 11,9 1,3 34,4 33,1 33, ,7 15,2 9,7 Basale (n=1.482) Teriparatide Risedronato *p=,4 per il confronto tra trattamenti (modello MMRM) 5,7% 26,7 18,3 3 (n=1.319) Figura 12 - Impatto di teriparatide sulle limitazioni delle capacità motorie indotte dall osteoporosi (Fahrleitner-Pammer et al. 211) 29,2 23,5 3,3% 6 (n=1.238) 28,5 26,6 12 (n=1.92) Trattamento (mesi) mento, ha efficacia sulle complicazioni ad esse associate che comprendono oltre al dolore, alcune disabilità funzionali che rendono spesso necessario l allettamento (Figura 12) (Fahrleitner- Pammer et al. 211). Il miglioramento ottenuto dai pazienti durante il trattamento con teriparatide è stato mantenuto nel tempo (follow-up di 18 mesi), con benefici sulle capacità motorie rimasti elevati anche dopo il passaggio ad altre terapie antifratturative. La possibilità di riprendere le attività della vita quotidiane ha ripercussioni positive sulla qualità di vita. Infatti, i pazienti in terapia con teriparatide hanno riportato un sostanziale miglioramento soggettivo della percezione dello stato di salute, mantenutosi a livelli simili anche dopo la sospensione del trattamento anabolizzante. È possibile che gli effetti benefici di teriparatide a livello osseo riducano il rischio di microfratture ossee, non diagnosticate ma gravate da dolore e disabilità. Il miglioramento delle capacità fisiche ha ripercussioni positive sull umore e più in generale sulla qualità di vita (Ljunggren et al. 213). Nessuno Minimo Moderato Grave 26,3 29,9 18 (n=1.31) 16,3% 6 mesi 18 mesi (endpoint primario) Tempo (mesi) Figura 11 - Trattamento dell osteoporosi da glucocorticoidi: confronto tra efficacia di teriparatide e risendronato (Glüer et al. 213) 12, ,8 28,4 24 (n=852) * 12,1 29,1 31,5 27,2 3,8% 14,8 31,8 29,9 23,5 36 Fine dello studio (n=749) (n=1.26) Gestione integrata del pazienti con osteoporosi severa Percorso diagnostico-terapeutico assistenziale (PDTA) Le evidenze dimostrano che un alta percentuale di fratture secondarie può essere prevenuta attraverso una gestione corretta del paziente e della malattia e che una prima frattura in un soggetto ad alto rischio è sufficiente per richiedere una valutazione completa, includendo il controllo della BMD e del rischio di frattura e l inizio del trattamento, se non controindicato, per la sottostante fragilità ossea. È stato inoltre dimostrato che un approccio integrato può migliorare il trattamento dell osteoporosi post-frattura e che dopo l intervento iniziale dell ortopedico, la fragilità ossea sottostante e l aumentato rischio di frattura possono essere gestiti in una fase successiva da altri operatori sanitari. Fisioterapisti, infermieri specializzati, geriatri e medici di medicina generale possono migliorare gli outcome, favorendo non solo l inizio della terapia, ma anche l aderenza (Dimitriou et al. 212). Nella tutela assistenziale della persona con fratture osteoporotiche la strategia ideale di approccio è il lavoro in equipe, con l attivazione di modalità di integrazione tra l ospedale, le strutture specialistiche territoriali, i servizi distrettuali e la medicina primaria. Il sistema sarà tanto più efficace in termini di miglioramento della qualità della vita, quanto più gli ambiti saranno coordinati e comunicanti tra loro, con una reale sinergia fra medici, infermieri e tutte le altre figure professionali. Un approccio di questo tipo può risultare costo-efficace, prevenendo i costi futuri per le successive fratture (Qua - derni del Ministero della Salute 21, Dimitriou R. et al. 212). L osteoporosi severa richiede un approccio multispecialistico integrato e coordinato (Figura 13). Se il ritardo tra l insorgenza dei primi segni e sintomi della malattia e la diagnosi pregiudica l outcome è anche vero che nel nostro Paese si riscontra sovente un eccessiva burocratizzazione delle procedure terapeutiche e una scarsa sensibilizzazione rispetto al problema. Per tali motivi per la cura dell osteoporosi severa sono ne- osteoporosi.it - NUMERO

12 cessari Centri di Riferimento dedicati (bone clinic) ove operano medici dedicati (bone specialist) la cui attività sia basata sulle Linee Guida e sulle evidenze e dove possono rivolgersi ed essere presi in carico i pazienti con sospetta OP e quelli con diagnosi di OP e di OP severa già seguiti o valutati da MMG, Specialisti e Medici di strutture di I, II e III livello. Dopo l inquadramento clinico e terapeutico, da parte di diverse figure specialistiche il follow-up del paziente potrà essere condotto in collaborazione con il Medico di riferimento. La sostenibilità, nell ottica di chi effettua le scelte farmacoeconomiche, prevede la coniugazione, ai più bassi livelli accettabili, tra costi, richiesta di salute e risorse finanziarie disponibili, secondo una visione dinamica che non configuri aspettative e diritti immodificabili. Accertamenti Intenso Ricovero DOLORE Lieve o medio Automedicazione SPECIALISTA MMG MMG OP SEVERA Figura 13 - Itinerario assistenziale appropriato del paziente con OP severa sintomatica (Dimutriou et al. 212) Accesso alla visita entro 5 giorni DIAGNOSI E CURE APPROPRIATE SPECIALISTA DELL OP (SEVERA) Visite periodiche 3 prima visita 15 follow-up DIMINUZIONE DEL RISCHIO Diagnosi Valutazione clinica Valutazione strumentale Altre procedure diagnostiche Valutazione del rischio (DEFRA test on-line) Trattamento Rapido inizio/cambiamento trattamento farmacologico Terapia riabilitativa Referral facilitato ad altro specialista, se necessario Implementazione delle strategie Contatto continuativo con il MMG Figura 14 - Percorso di cura dell osteoporosi severa: inquadramento clinico e terapeutico da parte di figure specialistiche e follow-up condotto dal MMG (Dimutriou et al. 212) BIBLIOGRAFIA Adami S et al. Reumatismo 29;61(4):1-25 Degli Esposti Let al. Farmeconomia e percorsi terapeutici 211; 12(3): Degli Esposti L. FOCUS ON RISK ASSESSMENT, Roma, 22 maggio 214 Delmas PD et al. Osteoporos Int 2;11(6):S2-17 Dimitriou R et al. Int J Clin Rheumatol 212;7(1): EPOS Group. J Bone Min Res 22;17: Fahrleitner-Pammer A et al. Osteoporos Int (211) 22: Giusti A et al. 29th Annual Meeting ASBMR, Honolulu 27 Glüer CC et al. J Bone Min Res 213;28(6): Ismail AA et al. Osteoporosis Int 21;12(2):85-9 Istat, Statitiche demografiche Italia, 27 e 28 Kanis JA et al. J Bone Miner Res.22;17: Kleerekoper M et al. J Bone Joint Surg Am 214;96:e9 (1-9) Lindsay R et al. JAMA. 21;17;285(3):32-3. Ljunggren O et al. BMC Musculoskeletal Disorders 213,14(251):1-12 Maggi S et al. Osteoporosis Int 26;7: Murad MH et al. J Clin Endocrinol Metab 212;97: NIH- Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. JAMA 21;285: OsMed 214 L uso dei Farmaci in Italia - Rapporto Nazionale Anno 214. Piscitelli P et al. Reumatismo, 21;62(2): Piscitelli P et al. World J Orthop 214;5(3): Prometeo - Atlante della sanità italiana 21 Quaderni del Ministero della Salute 21;4:2 Saag KG et al N Engl J Med 27;357(2): Sato M et al. J Bone Min Res 24;19(4): Silverman S et al. Osteoporos Int 213;24: SIOMMMS. Linee Guida per la Diagnosi, Prevenzione e Terapia dell Osteoporosi. 212 Sokol MC et al. Medical Care 25;43(6): Tarantino U et al. Arthritis Res Ther 21;12:R226 WHO - The World Health Report osteoporosi.it - NUMERO 4-214