*PDF da scaricare. Statistica Medica. Sommario. Disegno della ricerca. Raccolta dei dati. Analisi dei dati

Transcript

1 *PDF da scaricare Uiversità degli Studi di Pavia Dipartimeto di Scieze Saitarie Applicate Via Bassi - 7 PAVIA Statistica Medica INDIRIZZO ONLINE >Didattica >Materiale didattico >Medicia e Chirurgia Statistica # (Grassi) Statistica # (Grassi) Mario Grassi Uiversità di Pavia mario.grassi@uipv.it Sommario. Disego di studio. Distribuzioi di frequeza 3. Misure di posizioe/variabilità 4. Misure di occorreza/effetto 5. Test di sigificatività 6. Itervalli di cofideza Disego della ricerca Raccolta dei dati Aalisi dei dati Iterpretazioe dei risultati Evetuale pubblicazioe

2 Disegi di ricerca Trial cliico radomizzato OSSERVAZIONALI DESCRITTIVI CASE-REPORT CASE-SERIES ECOLOGICO TRASVERSALE Hao lo scopo di studiare l efficacia di u trattameto (u farmaco, u procedura chirurgica, ecc.) su u campioe di soggetti affetti da ua determiata patologia. Disego radomizzato: CASO-CONTROLLO ANALITICI COORTE CLINICAL TRIALS Trattameto S Trattameto N Efficacia No efficacia Efficacia No efficacia SPERIMENTALI FIELD TRIALS COMMUNITY TRIALS Esempio Tabella x di u trial cliico sull efficacia (successo; isuccesso: frequeza di ricaduta) di ua uova procedura radioterapica rispetto alla procedura stadard i pazieti affetti di tumore di Wilms s (tumore reale): Trial cliico appaiato Hao lo scopo di studiare l efficacia di u trattameto (u farmaco, ua procedura chirurgica, ecc.) su u campioe di soggetti affetti da ua determiata patologia. Disego appaiato: Trattameto Esito Nuovo Stadard Prima (S) Dopo (N) Efficacia No efficacia Efficacia No efficacia 5 5 5

3 Esempio Tabella x di u trial cliico sull efficacia (successo; isuccesso) di due aalgesici: u gruppo di pazieti co sitomi da "dolore persistete vegoo trattati iizialmete co il farmaco A; fiito l'effetto farmacologico, dopo u certo periodo di tempo, soo trattati co B: Studio di coorte Hao lo scopo di determiare la frequeza di ua malattia i ua popolazioe di persoe sae suddivise i base all esposizioe ad u fattore di rischio: Dopo Prima e 7f 9m N Malati Sai Sai Esposti Malati No Esposti Sai Malati 5g 7 6h 3 m 4 R E Direzioe dell idagie Direzioe causa-effetto P M Esempio 3 Tabella x di uo studio per coorte retrospettivo co u follow-up di 5 ai (Boice & Maso, J. Natl. Cacer Ist. 977) sulla relazioe tra carcioma del seo e esposizioe a raggi x i doe esposte e o esposte a fluoroscopie multiple ai raggi-x: Studio caso-cotrollo Hao lo scopo di determiare la frequeza di u fattore di rischio di ua certa malattia i ua popolazioe suddivisa i base alla preseza della malattia: Casi Esposizioe Si No N Esposti Casi No esposti Esposti Cotrolli No esposti No casi R E Direzioe dell idagie Direzioe causa-effetto P M 3

4 Esempio 4 Tabella x studio caso-cotrollo (Rothma et al. Am. J. Epidemiol. 979) sulla storia di uso di clorodiazopoxide prima della gravidaza i madri co figli ati co difetti cogeiti al cuore e i madri co figli ormali: Madre Caso Cotrollo Uso clordiazopoxide Si 4a 4c 8 No 386b 5d m 54m 644 Questioi Come valutare le iformazioi raccolte ovvero come cofrotare i due gruppi idagati? R: Statistica descrittiva Le differeze riscotrate soo reali o possoo essere ache dovute a fluttuazioe casuale? R: Test di sigificatività E possibile (e come) geeralizzare le cosiderazioi tratte dai risultati otteuti? R: Stima ad itervallo Distribuzioi di frequeza Uità statistica: Matrice dei dati la miima uità da cui si raccolgoo i dati relativi alle sigole uità e possoo essere raggruppati ma o suddivisi i uità più specifiche. Variabile: la caratteristica (attributo o misura) osservata sulle uità statistiche. Matrice dei dati: ua tabella dove le righe rappresetao le uità statistiche e le coloe le variabili osservate i ciascua uità statistica. 4

5 Tipo di variabili CONTINUE QUANTITATIVE DISCRETE NOMINALI QUALITATIVE BINARIE ORDINALI Distribuzioi di frequeza Se la variabile è qualitativa, ordiale o discreta: Distribuzioe di frequeza qualità dell assisteza di u servizio giecologico giudicato da u campioe di 44 doe uteti: Modalità variabile Frequeza assoluta Frequeza relativa Qualità assisteza Frequeze assolute Frequeze relative x f p A - Scadete 8,68/44 x f p B - Sufficiete 5,75/44 x j f j p j C - Discreta 5,355/44 x C f C p C D - Buoa E Ottima 43 8,343/44,8/44 f j umero di osservazioi modalità j p j umero di osservazioi modalità j / 44 5

6 diagramma a barre orizzotale: La distribuzioe di frequeza del sitomo pessimismo (puti -3) della tavola.3 è la seguete Qualità assisteza A B C D E Frequeza diagramma a barre verticale: Frequeza 6 Diagramma a barre verticali A B C D E Qualità assisteza Modalità 3 prima trattameto Freq assoluta Freq relativa /5,3 3% 4/5,7 7% 4/5,7 7% 5/5,33 33%, % dopo trattameto Freq assoluta Freq relativa 7/5,47 47% 4/5,7 7% /5,3 3% /5,3 3%, % Distribuzioi di frequeza Se la variabile è quatitativa (cotiua): Classi [x ; x ) [x ; x 3 ) [x c ;x c ) Totali x j x x x c f j f f f c p p p c F j F F p j F c P j P P P c f j umero osservazioi (Frequeza assoluta) p j f j / (Frequeza relativa) F j Σ f j (Frequeza cumulata assoluta) P j Σ p j (Frequeza cumulata relativa) La distribuzioe di frequeze di livelli di acido urico serico (i mg/ml) osservati su 67 maschi sai doatori di sague, risulta: Classi [3, ; 3,5) [3,5 ; 4,) [4, ; 4,5) [4,5 ; 5,) [5, ; 5,5) [5,5 ; 6,) [6, ; 6,5) [6,5 ; 7,) [7, ; 7,5) [7,5 ; 8,) [8, ; 8,5) [8,5 ; 9,) Valore cetrale 3,5 3,75 4,5 4,75 5,5 5,75 6,5 6,75 7,5 7,75 8,5 8,75 f F

7 Poligoo di frequeze relative: xvalore cetrale di classe frequeze relative Poligoo di frequeze cumulate (ogiva): xvalore superiore di classe frequeze cumulate frequeza assoluta ,75 3,5 3,75 4,5 4,75 5,5 5,75 6,5 6,75 7,5 7,75 8,5 8,75 acido urico (mg/ml) frequeza relativa cumulata,,9,8,7,6,5,4,3,,, 3,5 4 4,5 5 5,5 6 6,5 7 7,5 8 8,5 9 acido urico (mg/ml) Si cosideri la seguete distribuzioe per classi di età delle vittime di icideti stradali avveuti el 985 a Lodra el quartiere di Harrow Classi Età [ ; 5) [5 ; ) [ ; 6) [6 ; 7) [7 ; 8) [8 ; ) [ ; 5) [5 ; 6) [6 e oltre] Frequeza assoluta La lettura dei due istogrammi segueti: a) rettagoli co altezze proporzioali alle frequeze: suggerisce l'idea errata che le vittime più frequeti siao i età adulta j f j età 7

8 b) rettagoli co aree proporzioali alle frequeze: evidezia la realtà del feomeo ovvero che i soggetti i età tra 6 e 4 ai soo i più colpiti j f j hj età Numero/ampiezza classi Si calcola il NUMERO di classi come: c log h Oppure si calcola L AMPIEZZA delle classi: h 3,5 s / 3 Da cui si ottiee il NUMERO delle classi: c 3 Da cui si ottiee l AMPIEZZA delle classi: ( ) x( ) x( ) c ( ) x( ) x( ) h Misure posizioe/variabilità Statistica descrittiva MISURE DI POSIZIONE: idici capaci di sitetizzare i u sigolo valore umerico gli aspetti di costaza dei dati umerici (quatitativi) MISURE DI VARIABILITÀ: idici capaci di sitetizzare i u sigolo valore umerico gli elemeti di eterogeeità dei dati umerici (quatitativi) MISURE DI OCCORENZA: idici capaci di sitetizzare i u sigolo valore umerico la frequeza di eveti biari (qualitativi) MISURE DI EFFETTO: idici capaci di sitetizzare i u sigolo valore umerico la relazioe causa-effetto tra due eveti biari (qualitativi) 8

9 Misure di posizioe Misure di posizioe (mediaa) media: x x x x xi i x( ) se èdispari M x( /) x( / ) se èpari moda: La moda m corrispode al valore che si preseta co maggior frequeza. Se i dati soo raggruppati i classi di frequeza, la moda coiciderà co il valore cetrale della classe co la massima frequeza. N.B. La mediaa o è ifluezata dalla variabilità dei dati o da valori estremi o aomali Dalla matrice dei dati dei pazieti affetti da sidromi depressive, calcolati e ORDINATI i valori della variabile "differeza prima-dopo il trattameto" del colesterolo totale (i mg%), si ottiee la serie di dati: x Misure di posizioe (Quatili) Estededo il cocetto di mediaa è possibile suddividere i dati i q parti (quatili): i quartili Q, Q, Q 3 vegoo defiiti come quei valori che, i ua seriazioe ordiata, separao il primo quarto, la metà, i primi tre quarti delle osservazioi; ovviamete Q M I decili (D, D,,D 9 ) e i cetili (C, C,,C 99 ) si defiiscoo e si calcolao i maiera aaloga dividedo la seriazioe rispettivamete i e parti. La mediaa è il valore x di rago 8: Mx (8) 4 9

10 Diagramma quatile Se la variabile è umerica u diagramma cartesiao di particolare utilità è il diagramma quatile che è ua rappresetazioe delle sigole uità statistiche così costruita: si ordiao le osservazioi della variabile x i seso crescete: x(), x(),..., x(); ad ogi osservazioe i,..., si associa il rago relativo defiito da: (i /)/ ; si riportao sull'asse delle ascisse i valori di x(i) e sull'asse delle ordiate i valori del rago, (i /)/ che possoo ache essere espressi i valori percetuali ed iterpretati come frequeze relative cumulative; si uiscoo ifie co ua spezzata i puti così rappresetati Dalla matrice dei dati dei pazieti affetti da sidromi depressive, calcolati e ORDINATI i valori della variabile "differeza prima-dopo il trattameto" del colesterolo totale (i mg%), si ottiee: Xx(i) Y(i /)/5,3,,6,3,3,36,43,5,56,63,7,76,83,9,96 rago,,95,9,85,8,75,7,65,6,55,5,45,4,35,3,5,,5,,5, differeze colesterolo (i mg%) rago,,95,9,85,8,75,7,65,6,55,5,45,4,35,3,5,,5,,5, differeze colesterolo (i mg%)

11 Misure di variabilità Misure di variabilità L itervallo di variazioe (rage): (x () x () ) La differeza iterquartile: Q 3 Q Distaza dei puti da u puto di riferimeto detto polo o cetro Distaza tra tutte le possibili coppie di puti (mutua variabilità) L itervallo tra il ed il 9 cetile (C 9 C ) C Misure di variabilità (variaza) variaza: s i ( x x) i Su 7 soggetti si è rilevata la serie dei valori di temperatura corporea (misurata i gradi, ): 38 35,5 38,5 37 4, dopo u ordiameto crescete si ottiee la seriazioe: 35, , ,5 variaza: s ( xi x j ) i j i ( ) ( ) x 38 35, 5 38, , / 7 38, 4 M x ( 7 ) x ( 4) 38, 5 m o defiibile misure di posizioe

12 3 i Misure di variabilità 3,5 j ,5 3 3,5 4,5,5 3,5,5 Deviazioe stadard s variaza 7 5 3,5,5,5,5,5 Differeza media quadratica s ( 35, 5 38, 4) ( 37 38, 4)... ( 4, 5 38, 4) s 7 s ( 5,, 5..., 5 ), 976, 976 Coefficiete di variazioe v s x Variaza s v,75/38,36,4(4%) s,976,75,75,44 I valori di temperatura corporea si distribuiscoo attoro alla media (38,36 ) co ua deviazioe stadard di,75 e co ua variabilità relativa del 4%; tra di loro, ioltre, i valori hao ua differeza media quadratica (mutua variabilità) di,44. media: variaza: Misure poderate x f x f x f x J f f f J J J x f f s j j J j j ( x j x ) j J j f j j f j J

13 La distribuzioe di frequeza del peso (Kgp) i ua casistica di 3 soggetti affetti da diabete maifesto raggruppati i J9 classi co ampiezza h3, risulta: media: Classi peso [69,5 ; 7,5) [7,5 ; 75,5) [75,5 ; 78,5) [78,5 ; 8,5) [8,5 ; 84,5) [84,5 ; 87,5) [87,5 ; 9,5) [9,5 ; 93,5) [93,5 ; 96,5) Valore cetrale Frequeza assoluta Frequeza cumulata x x f x f xj f f f f ,99 3 variaza: s J ( x j x) j J j f j (7 84) (7 84) 3 f j J J 4,35, Misure occorreza/effetto frequeza cumulata,75,5,5, 7,5 75,5 78,5 8,5 84,5 87,5 9,5 93,5 96,5 Q M Q 3 peso (Kg) x 83,99 kg M 83,88 kg Q 8 kg Q 3 86 kg s 8,89 4,35 kg s 6,5 kg 3

14 Probabilità codizioale Se ua prova ha u isieme di risultati ugualmete possibili, la probabilità di u eveto E sarà data dal rapporto fra il umero di casi favorevoli e il umero di casi possibili: Pr ( E) ( E) ( Ω) Misure di occorreza (Rischio) Il rischio (icideza cumulativa) R probabilità di u idividuo di sviluppare la malattia durate l'itervallo di tempo [t ;t ) data la codizioe che l'idividuo sia sao all'iizio di tale itervallo: ( sao i ) R Pr malato i t t t Operativamete il rischio si calcola come: Pr( E E ) Dati due eveti compatibili E ed E dicesi PROBABILITÀ CONDIZIONALE di E DATO E, la probabilità dell eveto E dato che si è verificato l eveto E R umero casi che si soo verificati el follow-up t t umero di soggetti sai all iizio dello studio i t Misure di occorreza (Odds) L odds O rapporto tra la probabilità che u idividuo sao all'istate t sviluppi la malattia durate il periodo di osservazioe t t e la probabilità che lo stesso rimaga sao: Pr O : Pr ( malato i t t sao i t ) ( sao i t t sao i t ) : Come leggere l odds? 4,3,9 4,3 : : : 5,6 Operativamete si calcola come: O umero casi che si soo verificati el follow-up t t ; umero di sai alla fie dello studio Iterpretazioe : a) La probabilità di ammalarsi è 4 volte superiore a quella di rimaere sao b) La probabilità di ammalarsi probabilità di rimaere sao c) La probabilità di ammalarsi è 5 volte iferiore a quella di rimaere sao 4

15 Come leggere l odds? 4,3,9 4,3 : : : 5,6 Esempio 5 La tabella seguete mostra per ciascua classe d età (osservata alla prima rilevazioe) il umero di maschi che sviluppao ua malattia coroarica cardiaca (Coroar Heart Disease: CHD) durate u follow-up prospettivo di ai codotto a Framigham, Massachusetts (USA): Età (i ai) [3;4) [4;5) [5;6) Iterpretazioe : a) Su 5 persoe 4 soo malate e è saa b) Su persoe è malata e è saa c) Su 6 persoe è malata e 5 soo sae affetti da CHD o affetti da CHD Rischio [3;4) 4/789,5 (5,%) Età (i ai) [4;5) 88/74,9 (,9%) [5;6) 3/656,98 (9,8%) Misure di occorreza (Tasso) Il tasso (icideza istataea) r rapporto tra la probabilità che u idividuo sao all'istate t, sviluppi la malattia ell'itervallo di tempo [t;t t) e l'itervallo t: Pr r ( malato i t t t sao i t) t Operativamete si calcola come: Odds 4/749,53 (:9) 88/654,35 (:7) 3/56,47 (:4) r Σt i M umero casi verificatesi i t t t i tempo di osservazioe soggetto (i,,...n) M massa delle persoe-tempo il totale dei tempi di osservazioe 5

16 Schema di follow-up () Schema di follow-up () x x x Soggetti »»»»»»»»»» dt Soggetti Tempo (click) 3/8 3 r,37 mese mese 8 mese r,37 mese 3,7 persoe- mese Tempo (click) 3/ 53 3 r,566 mese mese 53 mese r,566 mese 5,66 persoe- mese Età (i ai) Relazioe rischio-odds-tasso [3;4) [4;5) [5;6),,9 umero eveti ,8,7,6 persoe-ao Odds,5,4 tasso 4,3,5 8,3,3, rischio/,4,99 Metodo attuariale calcolo massa, M: M ( w) T ( w) T T ( w) T / /,65 T t t periodo follow-up w umero persi di vista el follow-up,,,,,4,6,8, Rischio se R <.: R O R R r log( R) / T R / T r O / T 6

17 Relazioe rischio-odds-tasso Esposti farmaco Gruppo No esposti placebo se R <.: R O R R r log( R) / T R / T r O / T 4 R, O, r, Casi No casi Casi Masse Esposti farmaco M Esposti Gruppo Gruppo No esposti placebo M No esposti M r l(,5) /,436 r,5/,44,53/,44 Casi Cotrolli a c b d m m Misure di effetto assoluto Misure di effetto relativo differeza di rischi (Risk Differece, RD) R R rapporto fra rischi (Risk Ratio, RR) R R / / differeza di tassi (Icidece Differece, ID) r r M M rapporto fra tassi (Icidece Ratio, IR) r r / / M M differeza di medie (Mea Differece, MD) N.B. Si calcola se i dati ei gruppi soo quatitativi Σ i Σ i rapporto fra odds (Odds Ratio, OR) O O a d b c 7

18 Esempio 6 Valutazioe efficacia trattameto (ciclosporia) i pazieti che hao subito u trapiato del ree. Sperimetazioe cliica cotrollata policetrica; follow-up 6 mesi; cetro 49 pz 4 pz stadard e 5 pz farmaco. I tempi di risposta positivi (i giori) dei 49 pz soo riportati ella tabella: Stadard * (8) Ciclosp 5* 6* 3*() 4*() 5* 6* 69* 8*(5) Esempio 6 (cotiua) tasso di arresto del ree gruppo (stadard) 6 r,7 giori ,7 giori 365,685 6,3 casi ao persoe ao tasso di arresto del ree gruppo (ciclosp) r,6 giori ,6 giori 365,9359,9 casi ao persoe ao Esempio 6 (cotiua) Differeza di tassi (ID) di arresto del ree Esempio 7 Tabella x studio caso-cotrollo riguardo relazioe tumore all esofago e cosumo di alcool (ultimi 5 ai precedeti l itervista) ID 6,3,9 5,4 persoe - ao Cosumo di alcool Rapporto fra tassi (IR) di arresto del ree 8 gr/die < 8 gr/die IR 6,3 persoe - ao,9 persoe - ao 7 Casi 96a 4b m Cotrolli 9c 666d 775m INTERPRETAZIONE?

19 Tabella x co p e q Totali di coloa dipedoo dalle frazioi campioarie p (percetuale casi) e q (percetuale cotrolli) che soo state defiite dai totali di riga dello studio caso-cotrollo: Esposti No esposti Casi 96a 4b ab Cotrolli 9c 666d cd ac bd Esposizioe Odds dell esposizioe: Casi Si a (p A) No b (p B) odds a/b (A/B) fra i casi a/b e fra i cotrolli c/d a / b a d OR 5,64 c / d c b 4 9 Odds della malattia: Cotrolli c (q C) d (q D) c/d (C/D) fra gli esposti a/c fra i o esposti b/d odds a/c (pa/qc) b/d (pb/qd) a / c a d OR 5,64 b / d c b 4 9 Esempio 7 (cotiua) Rapporto fra Odds: a d OR 5,65 b c 4 9 Esempio 3 (cotiua) Nello studio di coorte retrospettivo (follow-up di 5 ai) sulla relazioe carcioma al seo e esposizioe a radiazioi multiple ai raggi x, soo state calcolate (utilizzado i tempi di ciascu soggetto) le masse elle coorti: odds (gruppo ) OR 5,65 odds (gruppo ) Esposizioe Si No L odds di tumore all esofago ei soggetti co alto cosumo di alcool è circa 6 volte superiore all odds di tumore all esofago ei soggetti co basso cosumo di alcool. Casi Masse 4 8M 5 97M M 9

20 Esempio 3 (cotiua) Rapporto fra Tassi (Icidece Ratio): Test di Sigificatività IR 4/ 8 5/97,75 Differeza fra Tassi (Icidece Differece): 4 5 ID,4,8 8 97,67 persoe - ao - Il tasso di carcioma al seo elle doe esposte a radiazioi-x multiple è circa volte superiore al tasso elle doe o esposte a radiazioi-x multiple. Nelle doe esposte rispetto alle doe o esposte avviee circa caso i più su persoe i ao Test di sigificatività Esempio 8 Scopo: forire ua misura dell evideza a sfavore di ua ipotesi statistica, H riguardo ad ua cogettura scietifica, per esempio: u farmaco A è migliore di u farmaco B l itroduzioe di ua certa tecologia biomedica aumeta la sopravviveza di u dato paziete L abitudie fumo aumeta la probabilità di sviluppare il tumore al polmoe pazieti co malattie reali croiche vegoo mateuti i vita mediate dialisi rischio di formazioe di trombi (grumi di sague) l aspiria iibisce la coagulazioe del sague L aspiria protegge il paziete dializzato dalla formazioe di trombi? cogettura

21 Trattameto Aspiria Placebo Pz co trombi Pz seza trombi Passi test di sigificatività.variabile osservata: Harter et al. (New Eg J Med, 979) RD 6 9 8,44 5 Y ASSENZA di TROMBOSI PRESENZA di TROMBOSI RR OR /( /( 6 9,439, ) 6 /3,79 5,57 ) 8/ 7 D: La discrepaza osservata è reale o può ache essere dovuta al caso? Si assume che ella popolazioe la variabile biaria, x segua u distribuzioe di probabilità di Beroulli: f ( ) π ( π ) π se π se Beroulli(π)B(π),9,8,7,6,5,4,3,,,9,8,7,6,5,4,3,, π,8 π,5. Popolazioi a cofroto: Popolazioe dializzati croici trattati mediate aspiria Popolazioe dializzati croici trattati mediate placebo Ovvero: i Popolazioe Y ~ Beroulli (π ),9,8,7,6,5,4,3,, π,63 i Popolazioe Y ~ Beroulli (π ) dove π e π soo parametri fissi e igoti iterpretati come probabilità di trombosi ella specifica popolazioe

22 3. Defiizioe H vs. H A H : essua reale differeza fra le due popolazioi: la differeza osservata è dovuta al caso, ovvero el ostro problema: H : π π oppure: OR H A : esiste ua differeza reale fra le due popolazioi: la differeza osservata o è dovuta al caso, ovvero el ostro problema: H : π π oppure: OR H : π > π oppure: OR > H 3 : π < π oppure: OR < 4. Defiizioe test statistico Per verificare l ipotesi ulla si può utilizzare il test-z, che ella sua formula geerale, è pari a: dove: ˆ θ θ z SE( ˆ) θ θˆ stima statistica di ua misura di diversità θ valore atteso della stima statistica sotto H SE(θ) errore stadard ( stadard error ) di θˆ Cosiderado come misura di diversità: Odds trombosi el gruppo aspiria l OR l Odds trombosi el gruppo placebo Date le precedeti assuzioi, si dimostra: z l OR l ( ) ( per cui dai dati osservati: ) Test chi-quadratotest-z TABELLA FREQUENZE OSSERVATE O: Trattameto Aspiria Placebo Pz. co trombi Pz. seza trombi TABELLA DELLE FREQUENZE ATTESE E: Trattameto Aspiria Placebo Pz. co trombi,36 3,64 4 Pz. seza trombi 8,64, Etotale riga totale coloa / totale geerale z l,7949 l, X ( O E) E (6,36) (3 8,64) (8 3,64) (7,36),36 8,64 3,64,36 7, X 7,,67

23 Valore-P (P-value) Campioi ripetuti Il valore P è la probabilità di otteere i) il valore del test statistico osservato o addirittura di valori più estremi, ii) i ua luga serie di campioi elle medesime codizioi del campioe i studio, iii) supposto che sia vera l ipotesi ulla, H: C : z È vera H C : z due code, se H : θ θ P Pr( Z > z H è vera ) C r: z r ua coda, se H : θ > θ ua coda, se H 3 : θ < θ P Pr( Z < z H è vera ) z θˆ θ SE (θˆ) frequeze P Pr( Z > z H è vera ) test-z Distribuzioe di campioameto La distribuzioe di campioameto del test-z sotto H è co ua approssimazioe di ordie O ( / ) la distribuzioe Normale Stadard: Z ~ N (,),5,5 Nel ostro caso di u test tw a due code: P Pr( Z >,58 H è vera) P *,494,988 3

24 Simulazioe Mote Carlo L approssimazioe basata sulla teoria asitotica della distribuzioe di campioameto del test-z dell esempio 7 può essere verificata facilmete co ua simulazioe Mote Carlo, utilizzado software (script) i R: iter <- testz<-null for(j i :iter) { be<-rbiom(9,,.55) #estrazioe di 9 soggetti del primo gruppo; probabilità H 4/44.55 di sviluppare trombi be<-rbiom(5,,.55 ) #estrazioe di 5 soggetti del secodo gruppo; probabilità H 4/44.55 di sviluppare trombi OR<-((sum(be))/(9-sum(be)))/((sum(be))/(5-sum(be))) SE<-sqrt(/sum(be)/sum(be)/(9-sum(be))/(5- sum(be))) z<-(log(or)-log())/se testz<-c(testz,z) } x<-rorm() # geero variabile N(,) hist(testz, freqfalse, xlimc(-4,4)) # istogramma valori test-z curve(dorm(x), lt4, addt) # visualizzo curva N(,) Iterpretazioe P-value U basso valore-p equivale alla seguete disgiuzioe logica: o si è verificato u eveto molto raro, o l'ipotesi ulla o è vera (Fischer R.A., 935), ovvero: U valore-p è supposto u idice della forza dell evideza cotro l ipotesi ulla P-value Evideza a sfavore H >, Nessua [,,5) Sospetta [,5,) Moderata [,,) Cosistete <, Decisiva (Burdette e Geha, 97: Plaig ad Aalsis Cliical Studies, p. 9) Coclusioe Il risultato osservato è statisticamete sigificativo ovvero è verosimile la preseza di altri fattori (l efficacia del farmaco?) che determiao la discrepaza rilevata È da sottolieare il fatto che o si dimostra che l aspiria è efficace, quello che si dimostra è l evideza che: le frequeze osservate hao ua bassa probabilità di verificarsi se l effetto dell'aspiria fosse come quello del placebo, ovvero che la discrepaza è dovuta all effetto del solo caso. 4

25 Sommario-. Variabile osservata, popolazioe di riferimeto, modello probabilistico; Esercizio 3. ) Uo studio caso-cotrollo, iteso a studiare l effetto di codizioi geetiche protrombotiche ell eziologia del ictus cerebrale, ha geerato i segueti risultati:. Ipotesi ulla H vs. ipotesi alterativa H A ; 3. Calcolo test statistico, distribuzioe di campioameto e calcolo valore P; FV Leide G G A MTHFR TT Casi 7.8% (4/79).7% (5/88) 3.5% (6/93) Cotrolli 5.5% (4/763).4% (8/763) 9.% (69/764) 4. Iterpretazioe del valore-p e coclusioi. Verificare se esiste ua evideza statistica di u effetto della predisposizioe geetica sull ictus cerebrale ESERCIZIO -a FV leide G G- Total casi cotrolli Total Variabile osservata, popolazioe di riferimeto, modello probabilistico: Popolazioe Y~ Beroulli (π ) Popolazioe Y~ Beroulli (π ). Ipotesi ulla, H vs. ipotesi alterativa, H A : H H A : : π /( π) θ π /( π ) π /( π) θ π /( π ) ( OR ) (due code) 3. Calcolo test statistico, distribuzioe di campioameto e calcolo valore-p: 4 7 lor l l, SE(lOR) l,4566 l z,736,35 7,35 P,45 4. Iterpretazioe del valore-p e coclusioi: No rifiuto H, dato che o c è essua evideza a sfavore dell ipotesi ulla: l OR osservato dell effetto del geotipo sull ictus cerebrale potrebbero essere dovuto al caso 5

26 Stima Statistica Popolazioe N pazieti che maifestao artrite reumatoide ed ammessi ad u particolare ospedale i u periodo di u ao Campioe: <N pazieti estratti i modo casuale dal registro dei casi co artrite reumatoide di quel ospedale Modelli probabilistici CampioeU gruppo di pazieti che presetao ua edocardite batterica subacuta sottoposti i modo radomizzato a due diversi trattameti Popolazioe: Tutti i pazieti che hao quella malattia co stesse caratteristiche e codizioi del gruppo i studio Modello Beroulli (π) Poisso (µ) Gauss (µ,σ ), Equazioe f ( ) π ( π )!,,, µ f ( ) exp( µ )! ( ) exp µ f σ σ [ ; ] 6

27 Stima statistica Stima putuale: θ θˆ ha come risultato u sigolo valore ( Maximum Likelihood Estimate : MLE)ua sua misura di icertezza ( stadard error : SE) del parametro della popolazioe da stimare; Stima ad itervallo: θ ˆ θ ; ˆ θ ] [ ha come risultato u itervallo di valori (MLE) che, co u dato grado di fiducia, coterrà il parametro della popolazioe da stimare Beroulli(π)B(π),9,8,7,6,5,4,3,, π,8 Casi No casi Esposti farmaco Gruppo No esposti placebo,9,8,7,6,5,4,3,, π,5 Popolazioe Y~ Beroulli (π ) Popolazioe Y ~ Beroulli (π ),9,8,7,6,5,4,3,, π,63 π /( π) π /( π ) π π π π RD / RR / /( OR /( ) ) 7

28 Gruppo Prima Esposti No esposti Dopo Casi a b m e f m No casi c d m g h m Popolazioe Y~ Beroulli (π ) Popolazioe Y~ Beroulli (π ) Popolazioe Y~ Beroulli (π ) Popolazioe Y~ Beroulli (π ) π /( π) a d OR π /( π ) b c m π π f g Poisso(µ)P(µ) Esposti farmaco Gruppo No esposti placebo,4,35 µ,4,35 µ4,4,35 µ5 Casi Massa M M M,3,3,3,5,5,5,,5,,5,,5 Popolazioe Y ~ Poisso (µ λ M ),,,, , , Popolazioe Y ~Poisso (µ λ M ) λ λ λ λ ID M M / M IR / M 8

29 Gauss(µ,σ )N(µ,σ ) N(,.8) N(-5,.8) N(5,.8),5, Gruppo Farmaco Placebo Media Variaza s s,5,, Popolazioe Y ~ Normale (µ ; σ ) N(,) N(,) N(,.5) Popolazioe Y ~ Normale (µ ; σ ),8,7,6,5,4,3,, µ µ σ s p ( ) s ( ) s Gruppo Dopo Prima µ µ Media Variaza p σ s Popolazioe Y ~ Normale (µ ; σ ) Popolazioe Y ~ Normale (µ ; σ ) i [( ) ( )] i i ( ) s s Stima massima verosimogliaza Defiita la popolazioe di riferimeto, il modello probabilistico associato alla variabile i esame e il parametro di iteresse si vuole stimare il valore del parametro. U metodo di stima è il metodo di massima verosimigliaza (Maximum Likelihood Estimate: MLE), che forisce: valore più verosimile sulla base dei dati osservati misura osservata el campioe errore stadard (SE), misura di icertezza (variabilità) della stima MLE Di seguito soo riportate i tabella le stime MLEvariaza (SE ) che si ottegoo dai disegi di studio co gruppi (tabelle x): 9

30 Modello Parametro Beroulli θ π π Poisso θ λ λ Gauss θ µ µ Beroulli θ l( π / π ) Beroulli θ l( Ω / Ω ) Poisso θ l( λ / λ) Tabella MLE Stima Variaza [θ ˆ] ] R R r r R l R a d l b c r l r R ( R ) R ( R ) r M r M σ [ s ˆ θ R R a b c d Esempio 3 (cotiua) Nello studio di coorte retrospettivo (follow-up di 5 ai) sulla relazioe carcioma al seo e esposizioe a radiazioi multiple ai raggi x, soo state calcolate (utilizzado i tempi di ciascu soggetto) le masse elle coorti: Casi Masse Esposizioe Si 4 8M No 5 97M M. Variabile osservata, popolazioe di riferimeto, modello probabilistico:. Ipotesi ulla, H vs. ipotesi alterativa, H A : H H A Esempio 3 (cotiua) Esposizioe Si No Casi Masse Popolazioe Y ~ Poisso (µ λ M ) Popolazioe Y ~Poisso (µ λ M ) : : θ λ λ θ λ λ (due code) 3. Calcolo test statistico, distribuzioe di campioameto e calcolo valore-p: ˆ θ M SE( ˆ) θ M r M 4 8 r M 5 97,36,675 z, P,75,36, Iterpretazioe del valore-p e coclusioi: Rifiuto H, dato che c è ua moderata evideza (P,8) a sfavore dell ipotesi ulla: l eccesso del tasso degli esposti vs. o esposti potrebbe o essere dovuto al caso - - 3

31 Esempio (cotiua) Tabella x di u trial cliico sull efficacia (successo; isuccesso) di due aalgesici: u gruppo di pazieti co sitomi da "dolore persistete vegoo trattati iizialmete co il farmaco A; fiito l'effetto farmacologico, dopo u certo periodo di tempo, soo trattati co B: Dopo e 5g 7 Prima 7f 6h 3 9m m 4 dopo. Variabile osservata, popolazioe di riferimeto, modello probabilistico: Popolazioe Y~ Beroulli ( π ) Popolazioe Y~ Beroulli ( π ). Ipotesi ulla, H vs. ipotesi alterativa, H A : H H A Esempio (cotiua) prima totale totale : : θ π π θ π π (due code) 3. Calcolo test statistico, distribuzioe di campioameto e calcolo valore-p: ˆ θ f SE( ˆ) θ g f g Esempio (cotiua) Tabella x di u trial cliico sull efficacia (successo; isuccesso: frequeza di ricaduta) di ua uova procedura radioterapica rispetto alla procedura stadard i pazieti affetti di tumore di Wilms s (tumore reale): z f g f g 7 5,58 P, Trattameto Esito Nuovo Stadard 4. Iterpretazioe del valore-p e coclusioi: No rifiuto H, dato che o c è essua evideza (P,56) a sfavore dell ipotesi ulla: la differeza osservata dell effetto fra trattameto A e B potrebbe essere dovuto al caso

32 Esempio (cotiua) esito uovo stadard totale totale Variabile osservata, popolazioe di riferimeto, modello probabilistico: Popolazioe Y~ Beroulli (π ) Popolazioe Y ~ Beroulli (π ). Ipotesi ulla, H vs. ipotesi alterativa, H A : H H A : : θ R θ R R R < (ua coda) 3. Calcolo test statistico, distribuzioe di campioameto e calcolo valore-p: ˆ θ SE( ˆ) θ R 5 6 5, ( R ) R ( R ), z,3 P,67, 94,94 4. Iterpretazioe del valore-p e coclusioi: Rifiuto H, dato che c è ua moderata evideza (P,67) a sfavore dell ipotesi ulla: l eccesso di esito egativo del uovo vs. stadard potrebbe o essere dovuto al caso Itervalli di cofideza Stima ad itervallo La stima ad itervallo di u parametro θ è l isieme dei valori θ che soddisfao la codizioe: tutti i valori θ che soo compresi ell itervallo o soo rifiutati da u test di sigificatività (test-z) a due code co ua soglia del 5% Formalmete l itervallo è defiito cosiderado l isieme θ che soddisfa la codizioe: θ { θ : P >,5} { θ : Z <,96 } 3

33 Il valore di z,96 si ricava dalla loro distribuzioe campioaria distribuzioe ormale stadard, Z~N(,) leggedo il valore,5, che ad u test a due code dà P,5 frequeze H j multiple test-z H : θ θ frequeze H : θ θ test-z,5,5 frequeze Hc :θ θ c test-z -,96,96 z j ˆ θ θ j P SE( ˆ) θ j Trattameto Aspiria Placebo Pz co trombi Pz seza trombi Per ogi ipotesi H j si calcola test-z e valore-p: 6 /3 l OR l l, / 7 SE (l OR ) z da cui si ottiee: j 6 8 l,7949 l θ j θ 3 P { θ : Pj >,5} { θ : Z <,96 } j 7 j log(θ ) θ OR test-z P-value -3,,5,99,54 -,7,67,478,4 -,4,9,6,35 -,,,575,565 -,8,65,4,9 -,5,3 -,37,743 -,,3 -,779,436 -,9,47 -,3,9 -,6,549 -,68,93 -,3,74 -,3,33,, -,584,,3,35-3,35,,6,8-3,486,,9,46-3,937,, 3,3-4,389,,5 4,48-4,84,,8 6,5-5,9,, 8,66-5,74,,4,3-6,94,,7 4,88-6,645, 3,,86-7,96, 33

34 Risolvedo la disequazioe: θ θ : Z dopo facile algebra, si ottegoo i limiti: [ ˆ θ ; ˆ θ ] ˆ θ,96 SE( ˆ) θ {,96 } < o se si cosidera: φl(θ), per cui θexp(φ): [ ˆ θ ˆ ] ˆ ; θ θ exp(,96 SE(l ˆ) θ ) I altri termii: da (MLE u certo errore) a (MLE u certo errore) oppure: da (MLE/ u certo errore) a (MLE u certo errore) Dimostrazioe della soluzioe disequazioe: θ { θ : P >,5} { θ : Z <,96 } ˆ θ θ θ : <,96 SE( ˆ) θ ˆ θ θ θ :,96 < <,96 SE( ˆ) θ { θ ˆ :,96 SE( ˆ) θ < θ θ <,96 SE( ˆ) θ } { θ : ˆ,96 ( ˆ) ˆ θ SE θ < θ < θ,96 SE( ˆ) θ } { θ : ˆ θ,96 SE( ˆ) θ } c.v.d. θ c.v.d. { θ [ ˆ : exp lθ ±,96 SE(l ˆ) θ ]} { θ : ˆ θ exp[,96 SE(l ˆ) θ ]} Modello Parametro Beroulli θ π π Poisso θ λ λ Gauss θ µ µ Beroulli θ l( π / π ) Beroulli θ l( Ω / Ω ) Poisso θ l( λ / λ) Tabella MLE Stima Variaza [θ ˆ] ] R R r r R l R a d l b c r l r R ( R ) R ( R ) r M r M σ [ s ˆ θ R R a b c d Trattameto Aspiria Placebo Pz co trombi Pz seza trombi /3 lor l l,7949 8/ 7 SE(lOR) OR,8/ exp,96 OR,8 exp ( ), (,96 ), Iterpretazioe?

35 95% CI (Fischer) L itervallo [θ ;θ ] assume il seguete sigificato (Fischer): [θ ; θ ] è l isieme di tutti i valori del parametro θ che o vegoo rifiutati da u test di sigificatività co u valore-p del,55%, ovvero si afferma che sulla base dei dati osservati, i valori etro tale itervallo si possoo cosiderare cosisteti (o verosimili) co u livello di fiducia pari al (-,5)% 95% (v. Fischer, 956; Armitage, 97) 95%(-,5)% CI: ˆ θ θˆ θˆ Valori verosimili P>,5 Valori iverosimili P<,5 Misure assolute: ˆ θ ˆ θ,96 SE( ˆ); θ ˆ θ ˆ θ,96 SE( ˆ) θ Misure relative: (,96 SE(l ˆ) θ ) ˆ θ ˆ θ / exp ; ( ) ˆ θ ˆ θ exp,96 SE(l ˆ) θ 95% CI e P-value L itervallo di cofideza al 95% (95% Cofidece Iterval: 95% CI) oltre a defiire ua stima per itervallo permette ovviamete di fare ache u test di sigificatività. Cosiderado u livello di sigificatività di P.5 come soglia per rifiutare (o rifiutare) l ipotesi ulla, H : θ θ si può adottare la seguete regola: Se valore parametro H : θ θ è compreso el 95% CI o rifiuto H Se valore parametro H : θ θ o è compreso el 95% CI rifiuto H campioe campioe campioe 3 campioe 4 campioe m 95% CI Nema L itervallo [θ ;θ ] assume il seguete sigificato (Nema-Pearso): θ θ [θ ; θ ] è uo dei possibili itervalli che icludoo (coproo) il vero valore del parametro co u livello di cofideza pari al 95%. 35

36 95% CI (Baes) L itervallo [θ ;θ ] assume il seguete sigificato (Baes): Coclusioe,8 il valore più verosimile dell odds di sviluppare trombi ella popolazioe dei pazieti croici trattati co aspiria è circa,8-6 volte iferiore rispetto all odds di trombosi ella popolazioe dei pazieti croici trattati co placebo h( θ D) f ( θ ) g( D θ ) [θ ; θ ] è l isieme di tutti i valori del parametro θ che soo credibili sulla base dei dati osservati co u livello di probabilità pari al 95%. [,5,66] co u livello di cofideza del 95%, si cosidera verosimile che l odds ratio (OR) di trombosi sia compreso tra,5 e,66, ovvero che l odds di trombosi ella popolazioe dei pazieti croici trattati co aspiria sia da,66 -,5 a,5 - volte iferiore rispetto all odds di trombosi ella popolazioe dei pazieti croici trattati co placebo 3) Nello studio di coorte retrospettivo sull associazioe tra l isuccesso del vaccio della varicella co uso di steroidi i due HMO (Health Maiteace Orgaizatio), Verstraete et al (i Pediatrics 3; : 98-3) riportao i segueti dati: N Mea ad rage of follow-up time Total follow-up time N of varicella cases N cases 3mo after ihaled steroids N o-cases 3mo after ihaled steroids N cases 3mo after oral steroids N o-cases 3mo after oral steroids Esercizio 4.3 HMO A ,3 mo; d to 4,6 4673,85 p HMO B ,7 mo; d to 3,8 6,3 p Verificare se esiste ua evideza statistica che sostega l ipotesi che l uso di steroidi sia u poteziale fattore di rischio di isuccesso del vaccio della varicella. 3 ESERCIZIO 3- tabelle x3 HMO A mo after follow-up time,3m ihaled oral o Total Cases No cases Total Mass (p) M M M (843 3 ),3/ (3 ),3/ 368,7 perso - ear 33, perso - ear - (77 33 ),3/ (3 ),3/ perso - ear - 36

37 ESERCIZIO 3: HMO A es vs. o follow-up time,3m HMO A es o Total Cases No cases Total Mass (p) Variabile osservata, popolazioe di riferimeto, modello probabilistico: Popolazioe Y~ Poisso (µ λ M ) Popolazioe Y~Poisso (µ λ M ). Scelta parametro di effetto (assoluto o relativo): λ rapporto fra tassi : θ λ ESERCIZIO 3: HMO A- ihaled steroids 3. Calcolo Itervallo di Cofideza del (-,5)%95%, ( 95% CI): 6 / 6399 l IR l l,35 5 /3675 SE(l IR), IR,35 / exp IR,35 exp (,96,58),86 (,96,58), 4 4. Coclusioe: co u livello di cofideza del (-,5)%95%, ella zoa HMO A, dopo vacciazioe si cosidera verosimile che il tasso (icideza) di varicella ei bambii che usao steroidi sia da,8 a,4 volte superiore rispetto tasso(icideza) di quelli che o e fao uso: ovvero Sommario-. Qual è la POPOLAZIONE di riferimeto e la variabile aleatoria (feomeo) i esame?. Qual è il MODELLO PROBABILISTICO della variabile i esame, ovvero qual è il PARAMETRO di iteresse? 3. Ifereza statistica (MLE, SE, test-z e 95%CI) sul parametro di iteresse 4. Coclusioi 37