INFIAMMAZIONE ACUTA. Dott.ssa Erminia La Camera

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1 INFIAMMAZIONE ACUTA Dott.ssa Erminia La Camera

2 INFIAMMAZIONE La reazione locale ad un danno è chiamata infiammazione. Segni caratteristici dell infiammazione sono: rossore (rubor) rigonfiamento (tumor) calore (calor) dolore (dolor) perdita della funzione (functio lesa) L infiammazione può essere: ACUTA esordio rapido durata breve (ore o giorni) CRONICA durata maggiore (settimane o mesi)

3 La risposta infiammatoria consiste di due componenti principali, una reazione vascolare e una reazione cellulare. Sono coinvolti in queste reazioni proteine del plasma, cellule circolanti (neutrofili, monociti, eosinofili, linfociti, basofili e piastrine), cellule del tessuto connettivo (mastociti, fibroblasti e macrofagi), componenti della matrice extracellulare del connettivo (collagene, elastina, fibronectina, proteoglicani).

4 INFIAMMAZIONE ACUTA L'infiammazione acuta è una risposta immediata e precoce a uno stimolo lesivo. È una reazione vascolare e cellulare al danno tissutale, che porta, nella sede della lesione, sia mediatori della difesa dell ospite che la formazione di un essudato con la finalità di contrastare l agente lesivo. CAUSE Infezioni (batteriche o virali) e tossine microbiche Traumi (superficiali e profondi) Agenti fisici e chimici (ustioni, irradiazione, ecc.) Necrosi tissutale Corpi estranei (schegge, fili di sutura, ecc.) Reazioni immunitarie (reazioni di ipersensibilità)

5 ESSUDATO Liquido infiammatorio extravascolare, costituito da proteine, detriti cellulari e da un peso specifico superiore a 1,020. La presenza implica un alterazione della permeabilità dei piccoli vasi sanguigni nella zona di lesione. TRASUDATO Liquido a basso contenuto proteico e peso specifico inferiore a 1,012. Deriva da uno squilibrio osmotico o idrostatico a livello della parete vascolare, senza aumento della permeabilità vascolare. EDEMA Eccesso di liquido nelle cavità sierose o interstiziali, può essere sia un trasudato che un essudato. PUS Essudato infiammatorio ricco di leucociti, detriti di cellule morte e microbi.

6 FASI DELL INFIAMMAZIONE ACUTA Fase di RICONOSCIMENTO Le cellule del tessuto (cellule epiteliali, endoteliali, fibroblasti, macrofagi tissutali ecc.) riconoscono molecole di diversa natura derivate dall agente patogeno biologico o dal tessuto necrotico Reazione VASCOLARE Fase di Vasodilatazione o Iperemia Attiva Aumento della Permeabilità Vasale Essudazione Liquida Rallentamento del flusso (Iperemia passiva e Stasi) Reazione CELLULARE Reclutamento di cellule infiammatorie Attivazione cellulare e rimozione della causa di danno

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8 Reazione VASCOLARE Fase di Vasodilatazione o Iperemia Attiva Rilassamento della muscolatura liscia a livello degli sfinteri periarteriolari del microcircolo - vasodilatazione arteriolare - apertura di nuovi canali preferenziali Aumento della quantità di sangue nella zona (IPEREMIA) con conseguente calore e arrossamento.

9 Reazione VASCOLARE Aumento della permeabilità vasale L aumento della permeabilità vascolare porta all accumulo extracellulare di un fluido ricco di proteine, detto essudato. La perdita di proteine dal plasma riduce la pressione osmotica intravascolare e aumenta quella del liquido interstiziale. Questo determina la fuoriuscita di liquidi e il loro accumulo nei tessuti interstiziali e la formazione dell edema.

10 RECETTORI H In che modo l epitelio diventa permeabile nell infiammazione? 1. Risposta immediata transitoria Meccanismo più frequente Rapida e di breve durata

11 1. Risposta immediata transitoria 2. Risposta immediata sostenuta Rapido, talora di lunga durata

12 3. 4.

13 Reazione VASCOLARE Essudazione liquida ESSUDATO Materiale liquido cellulare che si raccoglie localmente in sede di infiammazione. Ha una composizione idro-salina simile a quella dei fluidi extracellulare ma maggior contenuto in: A) Proteine (2,5-4,5%) B) Acidi organici C) Cellule infiammatorie In base alla composizione dell essudato si possono distinguere diversi tipi di infiammazione acuta: - sierosa - fibrinosa - suppurativa o purulenta (PUS) - emorragica Funzioni dell essudato: - diluizione barriera meccanica - formazione di fibrina - ph acido (5.3) facilitazione fagocitosi

14 ESSUDATI Essudato sieroso, è un fluido chiaro a scarso contenuto proteico che deriva dal plasma o dalle secrezioni di cellule mesotemiali che rivestono la cavità peritoneale, pleurica e pericardica (versamento); fuoriesce dai vasi nelle prime fasi dell infiammazione Essudato fibrinoso, in presenza di lesioni gravi molecole grandi come il fibrinogeno possono attraversare la barriera vascolare formando fibrina che si deposita nello spazio extracellulare. Tale essudato è tipico dell infiammazione dei rivestimenti delle cavità corporee, come le meningi, il pericardio e la pleura. Può essere rimosso per fibrinolisi, se non si rimuove oblitera le cavità e produce aderenze tra organi che prima erano scorrevoli, limitandone la funzione Essudato purulento, contiene grandi quantità di pus, cioè un insieme di fagociti, neutrofili, microrganismi e detriti cellulari. Può essere indotto da batteri particolari detti piogeni che si disseminano all interno dei tessuti circostanti portando alla formazione di ascessi. Gli ascessi presentano una regione centrale che appare come una massa necrotica di leucociti e cellule del tessuto, circondata da una zona ricca di neutrofili vitali. Col tempo, l ascesso può essere isolato dai tessuti circostanti e sostituito da tessuto connettivo.

15 ESSUDATI Essudato cellulare, fuoriuscita di globuli rossi e piastrine nella scia dei leucociti Essudato membranoso, contiene materiale fibrinoso e cellule necrotiche, tipico delle infezioni microbiche Essudato emorragico, contiene grandi quantità di globuli rossi e proteine e si verifica quando vengono danneggiati i vasi sanguigni Essudato mucoso, contiene grandi quantità di muco e cellule epiteliali, evidenziabile nella rinite allergica e nel raffreddore

16 Reazione VASCOLARE Rallentamento del flusso (Iperemia passiva e Stasi) IPEREMIA PASSIVA INSPISSATIO SANGUINIS (aumento della viscosità) COMPRESSIONE da parte dell edema sulle venule STASI: rallentamento del flusso sanguigno RIDUZIONE DEGLI SCAMBI RESPIRATORI e IPOSSIA ACCENTUATA GLICOGENOLISI (ACCUMULO di acido lattico) POSSIBILITA' DI FORMAZIONE DI MICROCOAGULI

17 Reazione CELLULARE Reclutamento di cellule infiammatorie In questa fase i leucociti (inizialmente soprattutto neutrofili) devono essere portati nella sede di lesione e attivati in modo che possano svolgere le normali funzioni di difesa dell ospite. Essi, infatti, inglobano gli agenti lesivi, uccidono i microrganismi ed eliminano il tessuto necrotico e le sostanze estranee. La sequenza di eventi che si osserva nel percorso dei leucociti dal lume vascolare al tessuto interstiziale, detta travaso, può essere divisa nelle seguenti tappe: Nel lume del vaso: marginazione, rotolamento ed adesione all endotelio. L endotelio vascolare normalmente non lega le cellule circolanti nè impedisce il loro passaggio, ma durante l infiammazione deve essere attivato, mediante specifiche molecole di adesione, per acquistare la capacità di legare i leucociti. Passaggio attraverso l endotelio (Diapedesi). Migrazione nei tessuti interstiziali sotto l influsso di stimoli chemiotattici.

18 MARGINAZIONE: In conseguenza del rallentato flusso ematico e della ridotta tensione di parete del vaso i leucociti si accumulano lungo la superficie dell endotelio ROTOLAMENTO: Intere file di cellule rotolano lentamente lungo l endotelio e vi aderiscono in modo transitorio, fino a fermarsi nei punti in cui aderiscono saldamente ADESIONE: Le integrine poste sui leucociti si legano ai ligandi presenti sull endotelio impedendone il rotolamento DIAPEDESI: Dopo questa adesione stabile, i leucociti inseriscono degli pseudopodi nelle giunzioni tra le cellule endoteliali, si insinuano tra queste, attraversano la membrana basale e passano nello spazio extravascolare

19 L adesione è regolata da mediatori chimici e citochine che modulano l espressione di superficie e l avidità delle molecole di adesione. Esistono diversi meccanismi che inducono le molecole di adesione sulle cellule endoteliali. Mediatori come istamina, trombina e fattore attivante le piastrine (PAF) stimolano la ridistribuzione della P-Selectina dai suoi normali depositi intracellulari sulla membrana di specifici granuli (Corpi di Weibel-Palade) alla superficie cellulare.

20 I macrofagi residenti nei tessuti, i mastociti e le cellule endoteliali rispondono a gli agenti lesivi attraverso la secrezione delle citochine TNF, IL-1 e delle chemochine. Il TNF e IL-1 agiscono sulle cellule endoteliali delle venule post-capillari adiacenti all infezione inducendo l espressione di varie molecole di adesione. Entro 1-2 ore, le cellule endoteliali iniziano ad esprimere E-Selectina e i leucociti esprimono all apice dei loro microvilli i ligandi per queste selectine. Queste sono interazioni a bassa affinità facilmente interrotte dal flusso sanguigno, per cui, i leucociti legati si staccano e si legano nuovamente, iniziando in questo modo a rotolare sulla superficie endoteliale. E-Selectina

21 Il TNF e l IL-1 inducono anche l espressione endoteliale dei ligandi per le integrine, in particolare VCAM-1 e ICAM-1. Nel frattempo le chemochine, che sono state prodotte nella sede di lesione, entrano nel vaso sanguigno, si dispongono in alte concentrazioni sulla superficie endoteliale dei leucociti che stanno rotolando e li attivano. L attivazione comporta la conversione delle integrine presenti sui leucociti da uno stato a bassa affinità ad uno stato ad alta affinità. La conseguenza sarà la formazione di un legame saldo tra leucociti ed endotelio nella sede di infezione, per cui i leucociti smetteranno di rotolare, il loro citoscheletro verrà riorganizzato ed essi si disporranno sulla superficie endoteliale. Bassa Affinità Alta Affinità

22 DIAPEDESI: Le chemochine agiscono sui leucociti aderenti stimolandone la migrazione attraverso gli spazi intercellulari dell endotelio verso la sede di infezione. Questo meccanismo è facilitato dalla presenza nelle giunzioni intercellullari di molecole omofile (cioè molecole di adesione identiche che si legano tra loro) quali PECAM-1 (Platelet Endothelial Cell Adhesion Molecule) o CD 31 che si legano ai recettori CD31 presenti sui leucociti.

23 La diapedesi leucocitaria, così come l aumento della permeabilità vascolare, avviene principalmente nelle venule (tranne nei polmoni dove si verifica anche a livello capillare). Dopo aver attraversato l endotelio, i leucociti sono momentaneamente rallentati dalla membrana basale integra delle venule, ma poi grazie alla secrezione di collagenasi riescono a perforarla. Il risultato è che i leucociti si accumulano dove sono necessari. Una volta penetrati i leucociti possono aderire alla matrice extracellulare grazie alle integrine e al legame tra il CD44 e le glicoproteine della matrice extracellulare. Il tipo di leucociti migranti varia in base alla progressione temporale della risposta infiammatoria e al tipo di stimolo. Nella maggior parte dei casi nell infiltrato infiammatorio predominano i neutrofili per le prime 6-24ore e i monociti dopo ore. Questo perché i neutrofili: sono più numerosi rispondono più rapidamente si fissano più saldamente alle molecole di adesione hanno vita breve vanno incontro ad apoptosi

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25 CD31 CD31 (PECAM) Migrazione dei leucociti attraverso l endotelio

26 MIGRAZIONE: I leucociti si muovono verso la sede di lesione attratti da sostanze chemioattrattive esogene ed endogene. Tra le sostanze esogene abbiamo i prodotti di natura batterica, tra le endogene abbiamo vari mediatori chimici, quali i prodotti del complemento (C5a), i leucotrieni (leucotrieno B4) e le citochine (IL-8). chemioattrattore U Tirosine chinasi Fosfoinositolo-3-chinasi (PI3K) Fosfolipasi Cγ G [Ca 2+ ] aumenta Polimerizzazione actina Si attivano le GTPasi

27 Reazione CELLULARE Attivazione Leucocitaria Aumento concentrazione Ca 2+ nel citosol Attivazione protein-chinasi C Attivazione fosfolipasi A 2 Produzione metaboliti dell acido arachidonico a partire dai fosfolipidi Degranulazione e secrezione di enzimi lisosomiali e attivazione della cascata ossidativa Secrezione citochine che modulano la risposta infiammatoria Modulazione delle molecole di adesione cellulare I leucociti possiedono numerosi recettori di superficie che sono coinvolti nella loro attivazione: Recettori per le citochine: IFN-γ prodotto dalle cellule NK nella risposta immunitaria innata e dai linfociti T nella risposta immunitaria acquisita, molto importante perchè attiva i macrofagi TLR o Toll-Like receptor che riconoscono i proteoglicani o i lipopolisaccaridi batterici

28 FAGOCITOSI Fase di riconoscimento Il riconoscimento avviene grazie alla presenza sul leucocita di particolari recettori che riconoscono le particelle estranee. Tra questi: Recettore per il mannosio, una lectina macrofagica che si lega ai residui terminali di mannosio e fucosio di glicoproteine e glicolipidi presenti nei microbi Recettori scavenger (spazzini) Integrine macrofagiche Mac-1 L efficienza della fagocitosi aumenta quando il microbo viene rivestito da particolari proteine, le opsonine, che trasmettono segnali per attivare la fagocitosi. Le principali sono gli anticorpi IgG, il frammento C3b che deriva dal complemento e alcune lectine plasmatiche (MBL).

29 FAGOCITOSI Fase di ingestione Durante questa fase, estensioni del citoplasma (pseudopodi) iniziano a circondare la particella fino ad inglobarla per intero all interno di un fagosoma, costituito dalla membrana della cellula. Il fagosoma si fonde con un lisosoma formando un fagolisosoma ed i granuli lisosomiali iniziano a digerire la particella estranea.

30 FAGOCITOSI Uccisione e degradazione L ultimo passaggio consiste nell uccisione e degradazione all interno di neutrofili e macrofagi degli agenti infettivi con un meccanismo ossigeno dipendente.

31 I NEUTROFILI DISPONGONO DI DUE DIVERSI MECCANISMI PER DISTRUGGERE I BATTERI UNA VOLTA CHE LI HANNO FAGOCITATI IPOCLORITO ACQUA OSSIGENATA 1) ENZIMI LISOSOMIALI 2) MECCANISMO OSSIGENO-DIPENDENTE