Post-operatorio Trauma Viscerale (infarto, colica) Muscolare Parto Manovra diagnostica o terapeutica

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1 Terapia del dolore

2 DOLORE ACUTO Post-operatorio Trauma Viscerale (infarto, colica) Muscolare Parto Manovra diagnostica o terapeutica Si utilizzano FANS ed oppiacei, a secondo della gravita del dolore Il tempo di somministrazione e breve e gli effetti collaterali generalmente trascurabili

3 DOLORE CRONICO BENIGNO Articolare Neuropatico (Post-herpetico, trigemino) Centrale Cefalea A differenza del dolore da cancro, il trattamento e di lunga durata e gli effetti collaterali sono importanti I farmaci utilizzati sono soprattutto i FANS (COX-1 e COX-2 inibitori), il paracetamolo e in patologie particolari i bloccanti del TNF, gli antidepressivi e gli anticonvulsivanti Si sta facendo strada l impiego di farmaci oppiacei anche nel dolore cronico benigno, soprattutto: quando gli effetti collaterali dei farmaci utilizzati sono inaccettabili (es. nell anziano, nel nefropatico) quando il dolore non risponde ad altri trattamenti

4 DOLORE CRONICO DA CANCRO Si utilizza la scala OMS. In relazione all aumentare del dolore: A) FANS B) Oppiacei deboli (agonisti parziali: codeina, buprenorfina, tramadolo) C) Oppiacei forti (agonisti puri: Ossicodone, Morfina, Metadone) FANS puo essere sempre mantenuto in associazione Secondo le necessita farmaci adiuvanti (anestetici locali, antidepressivi, neurolettici, anticonvulsivanti) per il controllo degli effetti collaterali, del dolore incidente e per la qualita di vita Si deve ricordare che è un trattamento limitato nel tempo

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6 Enk Costituiscon o 80% degli assoni nei nervi cutanei Rilasciano SostP e Glut

7 Via ascendente del dolore

8 Regolazione discendente del dolore Nuclei del rafe Locus coeruleus

9 Distribuzione dei peptidi oppioidi e dei loro recettori

10 ß-Endorfina. Basal ganglia. Ipofisi. S. gastro intestinale. Cortex. N. arcuato ipotalamo. placenta. midollare surrene. Amigdala. N. tratto solitario midollo allungato. cellule del sist immunitario Encefaline ampia distribuzione Neuroni brevi circuiti locali Cervello e midollo spinale Dinorfine ampia distribuzione

11 (Nociceptina) Nociceptina ippocampo - corteccia - PAG - LC - N. rafe - midollo spinale Endomorfina 1 Tyr-Pro-Trp-Phe-NH 2 Endomorfina 2 Tyr-Pro-Phe-Phe-NH 2 Cortex Ipotalamo LC PAG Midollo spinale

12 GLI OPPIOIDI E I LORO RECETTORI I farmaci oppioidi sono sostanze che, una volta introdotte nell organismo, tendono a legarsi con specifici recettori, denominati per tale ragione recettori per gli oppioidi. Questi recettori sono normalmente occupati anche da altri composti noti come oppioidi endogeni, in quanto prodotti e secreti a livello del SNC. I principali oppioidi endogeni sono: Beta-endorfina µ > δ Leu-enkefalina δ > µ Meta-enkefalina Dinorfina κ I loro recettori Endomorfina µ

13 GLI OPPIOIDI E I LORO RECETTORI I recettori µ sono in sede spinale e sovraspinale con attività prevalentemente analgesica. Sono responsabili di molti effetti collaterali attribuiti agli oppioidi (depressione respiratoria, euforia, effetto antitosse, stipsi, miosi, ipotensione, ritenzione idrica) I recettori κ sono in sede spinale e sovraspinale e sono responsabili di effetti analgesici e collateralmente di sedazione e stipsi, miosi, disforia, allucinazioni I recettori δ sono in sede spinale con attività analgesica

14 Siti di azione per l effetto analgesico degli oppioidi

15 Meccanismi periferici degli oppioidi nel controllo del dolore. Opioid receptor transport and signaling in primary afferent neurons. Peripheral nociceptor terminal Opioid receptors and neuropeptides (such as substance P) are synthesized in the dorsal root ganglion and transported along intra-axonal microtubules into central and peripheral processes of the primary afferent neuron. At the terminals, opioid receptors are incorporated into the neuronal membrane and become functional receptors. Upon activation by exogenous or endogenous opioids, opioid receptors couple to inhibitory G-proteins. This leads to direct or indirect (through decrease of cyclic adenosine monophosphate) suppression (-) of Ca2+ or Na+ currents, and subsequent attenuation of substance P release. The permeability of the perineurium is increased within inflamed tissue. OR, opioid receptor; sp, substance P; EO, exogenous opioids; OP, endogenous opioid peptides; Gi/o, inhibitory G proteins; camp, cyclic adenosine monophosphate. Christoph Stein et al. Nature Medicine 9, (2003)

16 Meccanismi periferici degli oppioidi nel controllo del dolore Migration of opioid-producing cells and opioid secretion within inflamed tissue. P-selectin, ICAM-1 and PECAM-1 are upregulated on vascular endothelium. L- selectin is coexpressed by immune cells producing opioid peptides. L- and P- selectin mediate rolling of opioidcontaining cells along the vessel wall. ICAM-1 mediates their firm adhesion and diapedesis. Adhesion molecules interact with their respective ligands. In response to stress or releasing agents (such as CRH or IL-1), the cells secrete opioid peptides. CRH and IL-1 elicit opioid peptide release by activating CRH receptors and IL-1 receptors, respectively. Opioid peptides or exogenous opioids bind to opioid receptors on primary afferent neurons, leading to analgesia. The immune cells (monocytes, lymphocytes, granulocytes) depleted of opioids, then migrate to regional lymph nodes. OP, opioid peptides; CRHR, CRH receptor; IL-1R, IL-1 receptor; EO, exogenous opioids. Christoph Stein et al. Nature Medicine 9, (2003)

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18 Norepinefrine serotonine Glutamate Substance P Nociceptive afferent _ + ENK _ + DORSAL HORN Projection neuron To the brain

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20 Siti d azione degli oppioidi sulla trasmissione centrale del dolore Corteccia Talamo oppioidi oppioidi + + PAG Mesencefalo PAG Sostanza grigia periacqueduttale NRPG Nucleo del rafe paragigantocellulare spino-reticolare + NRPG + + NRM LC Bulbo NRF Nucleo del rafe magno LC Locus coeruleus 5-HT 5-HT NA Tratto spino-talamico ENK - - Corno dorsale - Afferenti nocicettive oppioidi Aree ricche di peptidi oppioidi

21 Meccanismo di attivazione della sostanza grigia peacqueduttale (PAG) e dei nuclei del rafe (NRM NRPG) (PAG) NRM

22 Meccanismi di trasduzione dei recettori per gli oppiodi nei neuroni centrali Na + channel K + channel + Ca 2+ channel OR, opioid receptor; sp, substance P; EO, exogenous opioids; OP, endogenous opioid peptides; Gi/o, inhibitory G proteins; camp, cyclic adenosine monophosphate.

23 Analgesici oppioidi Agonisti puri: Morfina Codeina Meperidina Metadone Fentanyl Agonisti parziali: Ossicodone Pentazocina Buprenorfina Tramadolo Antagonisti: Naloxone Naltrexone

24 EFFETTI DI UN AGONISTA PURO EFFETTI CENTRALI Analgesia (effetto sopraspinale, spinale, inibizione pre e postsinaptica della trasmissione delle fibre afferenti primarie nel midollo spinale) Depressione respiratoria (minor sensibilità del centro del respiro alla PCO2 aggravata da rigidità del tronco) Nausea e vomito (effetto degli oppiacei sulle zone trigger del midollo allungato) Euforia (liberazione di dopamina µ) Disforia (inibizione rilascio di dopamina κ) Sedazione Miosi stimolazione del nucleo di Edinger-Westphal Effetto antitosse Effetti neuroendocrini (aumento ADH, PRL, GH riduzione LH) Ipotensione e bradicardia (alte dosi)

25 LA DOPAMINA E IL NEUROTRASMETTITORE CHE PRODUCE L EFFETTO PIACEVOLE DELLE SOSTANZE D ABUSO La dopamina media le conseguenze piacevoli di uno stimolo, promuovendo l apprendimento associativo, così da fornire al soggetto indicazioni sulle potenzialità di gratificazione dello stimolo stesso.

26 µ κ reward

27 EFFETTO DI UN AGONISTA PURO EFFETTI PERIFERICI Costipazione (recettori presenti nel tratto GE, non sviluppo della tolleranza) Contrazione dello sfintere di Oddi e spasmo dello sfintere vescicale Rilassamento muscolatura Uterina Liberazione di istamina dai mastociti Analgesia dei tessuti infiammati

28 EFFETTO DI UN AGONISTA PURO La tolleranza Elevato grado di Tolleranza Analgesia Euforia Obnubilamento Sedazione Depressione resp Eff antidiuretico Nausea vomito Effetto antitosse Minimo grado di Tolleranza Miosi Stipsi

29 SINDROME DA ASTINENZA Effetti acuti degli oppioidi e sintomi nella sindrome d astinenza Effetti acuti Analgesia Depressione respiratoria Euforia Rilassamento e sonno Sedazione Ipotensione Costipazione Miosi Ipotermia Diminuzione delle secrezioni Vasodilatazione periferica Sintomi da astinenza Dolore e irritabilità Iperventilazione Disforia e depressione Agitazione e insonnia Ostilità e aggressività Ipertensione Diarrea Midriasi Ipertermia Lacrimazione e secrezione nasale Vasocostrizione e senso di freddo

30 EFFETTO DI UN AGONISTA PURO INTERAZIONE CON ALTRI FARMACI Sedativi ipnotici. Potenziamento della depressione del sistema nervoso centrale e in particolare della depressione respiratoria Tranquillanti antipsicotici. Aumentata sedazione. Effetti variabili sulla Depressione Respiratoria. Potenziamento degli effetti cardiovascolari (azioni antimuscariniche ed alfa-bloccanti). MAO-inibitori. Controindicazione assoluta all uso di tutti gli analgesici stupefacenti per l elevata incidenza di coma iperpiretico. Aumentata incidenza di ipertensione

31 Farmaci oppioidi Oppioidi deboli Codeina Tramadolo Oppioidi forti Morfina Meperidina Fentanil Metadone Buprenorfina Ossicodone

32 GLI OPPIOIDI DEBOLI NEL TRATTAMENTO DEL DOLORE

33 TRAMADOLO (Contramal -Fortradol ) Deve il suo effetto analgesico ad un duplice meccanismo debole agonismo sui recettori µ blocco del re-uptake di noradrenalina e serotonina. Efficace nel dolore di media entità e nel dolore neuropatico. Dosi 100 mg per os o im. Ha bidisponibilità del 68% Forma un metabolita O-demetilato ancora attivo, eliminato per via renale T/2 6 ore tramadolo T/2 7-8 ore metabolita O-demetilato Induce una minore depressione respiratoria e una minore costipazione intestinale. Può indurre nausea, sedazione, cefalea, e convulsioni soprattutto nei soggetti predisposti Tapentadolo agonismo sui recettori µ blocco del re-uptake di noradrenalina più efficace del tramadolo in Italia fine 2011 (Palexia )

34 CODEINA E attiva anche per os (biodisponibilità 60%). 10% viene convertito in morfina. E poco analgesica per una bassa affinità sui recettori µ Dosi abituali di mg per os ogni 4-6 ore; 10 mg sono sufficienti a determinare un attività antitosse L effetto anti tosse coinvolge recettori diversi da quelli per gli oppioidi, e specifici per la codeina

35 GLI OPPIOIDI FORTI NEL TRATTAMENTO DEL DOLORE

36 Morfina Ha bassa biodisponibilità : % per metabolismo 1 passaggio Viene rapidamente assorbita dopo somministrazione per os (30 mg ogni 3-4 ore) Il metabolismo è prevalentemente epatico, dove si coniuga con l acido glicuronico dando luogo a due metaboliti, la morfina-3-glicuronide(m-3-g) e la morfina-6-glicuronide(m-6-g). La M-6-G va considerato un oppioide a tutti gli effetti (analgesia ed effetti collaterali) con una potenza 4 volte superiore a quella della morfina. Morfina e glucuronidi, vengono eliminati dal rene t/2 morfina, circa 2 h t/2 morfina-6-glucuronide > 2h

37 Morfina E un oppiaceo forte con tutti gli effetti tipici degli agonisti puri Non effetto-tetto

38 OSSICODONE OxyContin E agonista µ κ Se preso per os è due volte più potente della morfina Ha una biodisponibilità del 60-85% e t/2 di 2-3 ore viene metabolizzato a livello epatico (Cyt P450) in 6 metaboliti attivi Rispetto alla morfina, ossicodone causa meno effetti collaterali quali depressione respiratoria, sedazione, prurito, nausea ed euforia OxyContin sono cp a lento rilascio durata azione 12 ore In associazione al naloxone (Targin ossicodone-naloxone) p.o. Naloxone non viene assorbito e blocca i recettori oppioidi a livello intestinale prevenendo la stipsi indotta da ossicodone

39 MEPERIDINA CLORIDRATO (Petidina) mg = 10 mg morfina i.m. E agonista µ agisce in 10 min. Buon assorbimento - 50% effetto 1 passaggio, T/2 3 ore in commercio come preparazione iniettabile forma nor- meperidina che può dare tremori e convulsioni (sindrome eccitatoria) rilascia istamina minore stipsi della morfina minore ritenzione urinaria in ostetricia, non rilascia la muscolatura uterina Impieghi : analgesia, è preferita alla morfina per la minore stipsi e ritenzione urinaria Congeneri : Loperamide, Difenossilato assorbimento nullo per os (antidiarroici)

40 FENTANIL E agonista µ. E 80 volte più potente della morfina. Elevata rapidità d azione (30 sec dopo ev) e breve durata (30-60 min dopo ev) Il metabolismo è interamente epatico e non dà luogo a metaboliti attivi Vie di somministrazione: im, ev, epidurale, spinale, transdermica L elevata lipofilia garantisce la cessione del farmaco attraverso la cute da parte di un sistema esterno (CEROTTO TRANSDERMICO-Durogesic) No somministrazione per os: clearance epatica al primo passaggio è pari del 70% Sulfentanil, Alfentanil, Remifentanil, danno un effetto più rapido e non si accumulano Impieghi: Nella anestesia bilanciata e nella partoanalgesia in associazione agli anestetici locali. Inducono rigidità muscolare.

41 METADONE E un agonista µ. La forma L- è 50 volte più potente della forma D- Ha attività antagonista NMDA per cui è indicato anche nel dolore neuropatico Assorbito bene per os. Picco plasmatico, dopo 4 ore. Metabolismo epatico per demetilazione (non metaboliti attivi) Eliminazione sia per via renale che per via biliare In caso di ridotta funzionalità renale non avviene un accumulo, né aumentata tossicità come invece accade con la morfina 90% legato a proteine plasmatiche. si accumula a livello tissutale e alla sospensione viene rilasciato lentamente. T/ ore

42 Indicazioni all uso del metadone Dolore cronico severo (anche non neoplastico) Dolore neuropatico o misto Condizioni di funzionalità renale compromessa Rotazione degli oppioidi trattamento di eroinomani (sindrome di astinenza più lieve, tolleranza più lenta)

43 Agonisti parziali BUPRENORFINA AP µ 0.4 mg = 10 mg morfina Lega fortemente i recettori e si dissocia da essi molto lentamente Assorbimento buono sublinguale (picco pl in 5 min); T/2 3 ore; Eliminata principalmente per via biliare (utile in pz con insufficienza renale) E disponibile il cerotto di buprenorfina a cessione lenta transcutanea (TRANSTEC)

44 INTOSSICAZIONE ACUTA DA OPPIACEI Irrequietezza, tremore, disforia Nausea, vomito Ipotensione posturale Stipsi Ritenzione urinaria Orticaria Depressione respiratoria

45 Antagonisti NALOXONE Ant µ, δ, κ. 1 mg ev blocca 25 mg eroina L assorbimento è buono ma viene metabolizzato dal fegato prima di raggiungere il circolo. Deve essere somministrato per via parenterale. Antagonizza la depressione respiratoria in 1-2 min. L azione dura 1-4 ore FSH, LH, PRL, ACTH, cortisolo NALTREXONE Ha t/2 14 ore e durata d azione di 24 ore. 100 mg per os bloccano per 48 ore gli effetti euforizzanti di 25 mg eroina. Impieghi: Trattamento della depressione respiratoria. Diagnosi di dipendenza fisica, Riduzione dell uso compulsivo di oppioidi, alcolismo.

46 DOLORE CRONICO NEUROPATICO Dolore persistente per mesi o anni causato da una lesione primitivamente localizzata al sistema nervoso centrale o periferico Il dolore può essere presente anche in assenza di danno tessutale rilevabile Ritardo nella comparsa del dolore dopo la causa/lesione precipitante Si automantiene, indipendentemente dalla causa scatenante Non risponde ai farmaci che funzionano nel dolore nocettivo (FANS, paracetamolo e oppioidi)

47 Il dolore neuropatico Dolore Ipereccitabilità neuronale Segnale ascendente Modulazione discendente inibitoria Corno dorsale Radice gangliare dorsale (DRG) Tratto spinotalamico Nervo periferico danneggiato Nocicettori periferici

48 Il dolore neuropatico Dolore Segnale ascendente Modulazione discendente inibitoria DISINIBIZIONE Corno dorsale Radice gangliare dorsale (DRG) ATTIVITA ELETTRICA ECTOPICA Tratto spinotalamico SENSITIZZAZIONE CENTRALE SENSITIZZAZIONE PERIFERICA

49 Il dolore neuropatico Dolore Triciclici SNRI Anticonvulsivanti Segnale ascendente Modulazione discendente inibitoria Corno dorsale Anestetici locali Tratto spinotalamico SENSITIZZAZIONE CENTRALE ATTIVITA ELETTRICA ECTOPICA SENSITIZZAZIONE PERIFERICA

50 DOLORE CRONICO NEUROPATICO Il trattamento in genere e di lunga durata e gli effetti collaterali possono importanti A seconda della gravità del dolore, anche in questo caso si può impostare una terapia step by step e/o farmaci in associazione: FANS (COX-1 e COX-2 inibitori) poco o non sensibile Antidepressivi: TCA SNRI Anticonvulsivanti: gabapentina, pregabalina Sono analoghi sostituiti del GABA. carbamazepina (non in Italia) Anestetici locali (lidocaina) (non in Italia)

51 CANNABIS Un ultimo capitolo va poi dedicato ai medicinali a base di cannabinoidi, il cui uso non è ancora consentito in Italia, nonostante le numerose pubblicazioni scientifiche che ne sostengono l efficacia. In realtà, il tetraidrocannabinolo (THC) ha dimostrato un tale effetto analgesico contro i dolori neuropatici, da essere già messo in commercio in diversi Paesi europei ed americani. Analoghi sintetici sono dronabinolo (Marinol ) nabilone, (Cesamet ), cannabidiolo (in associazione a THC- Sativex )

52 Step I e II: Antidepressivi triciclici (TCA) o NSRI L effetto analgesico è distinto dall azione antidepressiva ed è dovuto all aumento dell effetto di inibizione della trasmissione del dolore, ad opera dell aumento dei livelli sinaptici di NA e 5-HT. Il dosaggio in genere è più basso rispetto a quello utilizzato nella terapia della depressione. Amitriptilina Venlafaxina Duloxetina (commercializzata con l indicazione per il trattamento del dolore neuropatico) Anticonvulsivanti Carbamazepina Modulazione dell ingresso di sodio nei neuroni Gabapentin, pregabalin (più potente del gabapentin) Sono analoghi sostituiti del GABA, bloccano subunità midollari dei canali del Ca. Effetti terapeutici: Antiepilettici Analgesici

53 Step III: Altri farmaci Lidocaina, chinidina e altri stabilizzanti delle membrane eccitabili vengono impiegati. Step IV: Analgesia spinale Agopuntura, tecniche anestetiche (es.infusione epidurale di oppiodi + anestetico locale) e tecniche psicologiche devono pure essere considerate. Quando l approccio farmacologico risulta inefficace l indicazione è l utilizzo di tecniche neurolesive e/o di blocchi nervosi

54 Agonisti parziali PENTAZOCINA A k/ AP µ, mg (im, sc,os) = 10 mg morfina im Assorbimento buono, effetto 1 passaggio riduce l 80% del farmaco. T/2 4-5 ore a dosi superiori a 60 mg compaiono disforia e allucinazioni PA, frequenza e lavoro cardiaco. Aggrava la sindrome di astinenza da morfina per l antagonismo m. Prima di iniziare con Pentazocina interrompere la somministrazione di altri oppioidi per 1-2 giorni.

55 Dose equianalgesica Oraleparenterale Emivita (ore, circa) Morfina 10 3:1 3 Idromorfone 2 3 Codeina 60 3 Ossicodone 7 3 Metadone TTS Fentanyl TTS Buprenorfina 0.7 -