RAPPORTI ATTIVITA L ATTIVITA DIDATTICA 347 ORGANIGRAMMA 349

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3 PREFAZIONE RAPPORTI ATTIVITA ISTITUTO MARIO NEGRI, MILANO DIPARTIMENTI Dipartimento di Oncologia.. 7 Dipartimento Ambiente e Salute Dipartimento di Neuroscienze.. 65 Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare Dipartimento di Biochimica e Farmacologia Molecolare Dipartimento di Immunologia e Biologia Cellulare LABORATORI e CENTRI Laboratorio di Biologia Vascolare Laboratorio Politiche Regolatorie del Farmaco Laboratorio per la Salute Materno Infantile Laboratorio Epidemiologia Generale Laboratorio di Informatica Medica Centro Cochrane Italiano. 239 Centro Catullo e Daniela Borgomainerio. 245 Biblioteca LABORATORI NEGRI BERGAMO DIPARTIMENTI Dipartimento di Medicina Molecolare Dipartimento di Bioingegneria CENTRO ALDO e CELE DACCO DIPARTIMENTI Dipartimento di Medicina Renale. 287 LABORATORI e CENTRI Laboratorio di Epidemiologia Clinica. 317 Coordinamento, Informazione e Diagnosi della Malattie Rare Centro di Economia Sanitaria A. e A. Valenti, CESAV. 337 Centro Ricerche Trapianti C. Cucchi De Alessandri e G. Crespi L ATTIVITA DIDATTICA 347 ORGANIGRAMMA 349 L elenco completo del personale è consultabile sul sito Internet dell Istituto 1

4 a cura di Isabella Bordogna in collaborazione con il Laboratorio di Informatica Medica finito di stampare nel marzo

5 PREFAZIONE Questo volume rappresenta un tentativo di riassumere le attività di ricerca e di formazione svolte dall Istituto Mario Negri di Milano e Bergamo. L attività viene presentata su base dipartimentale e in qualche caso anche da singoli laboratori. Mentre si rimanda al testo per i dettagli dei risultati scientifici ottenuti è pertinente fare alcune osservazioni di carattere generale. Rispetto agli anni passati si accentuano programmi di ricerca che implicano una collaborazione tra vari laboratori all interno dei singoli dipartimenti e in qualche caso fra dipartimenti. I temi di ricerca si sono ridotti di numero e si osserva una tendenza a focalizzare la sperimentazione per ottenere masse critiche di uomini e risorse su uno stesso tema. Predomina, in armonia con le tendenze odierne, un orientamento dettato dalle metodologie della biologia molecolare soprattutto per quanto riguarda lo studio del meccanismo d azione dei farmaci. L impiego degli studi con colture in vitro è fondamentale per approfondire l indagine, tuttavia è ancora presente un numero significativo di ricerche in vivo, l unico modo - ancora oggi - per poter validare le ricerche in vitro e per poter realizzare modelli sempre più vicini alle malattie umane. In questo senso è aumentato considerevolmente l impiego di animali transgenici. I temi fondamentali di ricerca sono quelli tradizionali dell Istituto: oncologia, neuroscienze, cardiovascolare, malattie renali, trapianti d organo con forti componenti di immunologia, biologia cellulare, biochimica molecolare. Di significato anche gli studi che riguardano ambiente e salute. Si è accentuato lo studio delle malattie rare e dei farmaci orfani sia a livello sperimentale che clinico ed epidemiologico. In tutta la ricerca del Mario Negri l ipotesi è quella di sviluppare intorno a ognuno dei grandi temi citati una complessità di approcci che vada dalla ricerca di base, agli studi clinici controllati, all analisi epidemiologica e, quando possibile, alla epidemiologia dei servizi. Il numero delle pubblicazioni scientifiche su riviste internazionali è arrivato a L attività di ricerca necessita, come componente fondamentale, della formazione di giovani ricercatori che trovano nel lavoro di laboratorio, non solo la possibilità di esprimere le loro idee, ma anche l opportunità di ottenere un diploma attraverso la scuola di qualificazione professionale riconosciuta dalla Regione Lombardia o il titolo di Ph.D. in collaborazione con la Open University di Londra. Di particolare interesse sono altri tipi di formazione indirizzati alla statistica biomedica, ai medici di medicina generale, ai pediatri di famiglia e agli infermieri per la ricerca clinica. Infine fa parte integrante delle attività del Mario Negri un interesse per l informazione a tutti i livelli, formalizzato nel Centro di Informazione per le Malattie Rare e nel Centro di Informazione sui Farmaci. In tempi così difficili per la ricerca italiana la gratitudine dell Istituto va a tutti gli enti pubblici e privati, nonché a Fondazioni e a privati cittadini che hanno reso possibile, con i loro contributi, piccoli e grandi, la realizzazione delle attività riportate in questo volume. Grazie a tutti. Silvio Garattini 3

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7 Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri Milano RAPPORTI ATTIVITA 2005 dipartimenti e laboratori 5

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9 DIPARTIMENTO DI ONCOLOGIA PERSONALE Capo Dipartimento Maurizio D INCALCI, Dr.Med.Chir. Ufficio Studi Oncologici e Documentazione Documentalista Scientifico Consulente Stefania FILIPPESCHI, Per.Chim. Maria Grazia DONELLI, Dr.Sci.Biol. Laboratorio di Farmacologia Antitumorale Capo Laboratorio Unità di Biofisica Capo Unità Unità di Citometria Capo Unità Maurizio D INCALCI, Dr.Med.Chir. Paolo UBEZIO, Dr.Fis. Eugenio ERBA, Per.Chim. Unità di Farmacologia Clinica Antitumorale Capo Unità Massimo ZUCCHETTI, Dr.CTF Laboratorio di Farmacologia Molecolare Capo Laboratorio Unità di Riparazione del DNA Capo Unità Massimo BROGGINI, Ph.D. Giovanna DAMIA, Dr. Med. Chir. Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali Capo Laboratorio Unità di Angiogenesi Tumorale Capo Unità Raffaella GIAVAZZI, Dr.Sci.Biol., Ph.D. Giulia TARABOLETTI, Dr.Sci.Biol. Unità di Terapia Antitumorale Molecolare Capo Unità Maria Rosa BANI, Dr.Sci.Biol., Ph.D. 7

10 Laboratorio di Ricerca Clinica Oncologica Capo Laboratorio Valter TORRI, Dr.Med.Chir. Unità di Biometria e Data Management Capo Unità Irene FLORIANI, Dr.Sci.Biol., Dr.Stat., Ph.D. Unità di Clinical Trials Capo Unità Roldano FOSSATI, Dr.Med.Chir. Laboratorio per la Ricerca Traslazionale e di Outcome in Oncologia Capo Laboratorio Giovanni APOLONE, Dr.Med.Chir. Unità di Informatica per la Ricerca Clinica Capo Unità Luca CLIVIO, Dr.Ing. Laboratorio di Ricerca sul Coinvolgimento dei Cittadini in Sanità Capo Laboratorio Paola MOSCONI, Dr.Sci.Biol. 8

11 CURRICULA Maurizio D'Incalci si è laureato in Medicina e Chirurgia con lode all'università di Milano. Si è specializzato in Farmacologia presso l'istituto Mario Negri, e in Oncologia all'università di Genova. Ha lavorato nel laboratorio di Farmacologia Molecolare del National Cancer Institute di Bethesda, Md, nel 1983 e Dal 1986 è capo del Laboratorio di Farmacologia Antitumorale dell'istituto Mario Negri e dal 1996 del Dipartimento di Oncologia dello stesso Istituto. E' stato presidente del gruppo "Pharmacology and Molecular Mechanisms Group" dell Organizzazione Europea di Ricerca per il Trattamento del Cancro (EORTC). Dal 1994 al 1997 è stato presidente del comitato che supervisiona lo sviluppo di nuovi farmaci dell'eortc e dal 1997 al 2000 è stato presidente della Divisione di Ricerca della stessa organizzazione. Dal 2000 al 2003 è stato membro del Board dell EORTC. E nel comitato editoriale di numerose riviste scientifiche internazionali e, dal settembre 2000, è Editor for Experimental Oncology dell European Journal of Cancer. E' autore di più di 350 articoli che riguardano la farmacologia antitumorale e di numerosi capitoli di libri. Principali pubblicazioni Gambacorti-Passerini C., Zucchetti M., Russo D., Frapolli R., Verga M., Bungaro S., Tornaghi L., Rossi F., Pioltelli P., Pogliani E., Corneo G., Alberti D., D Incalci M. Alpha 1 acid glycoprotein (AGP) binds to STI571 and substantially alters its pharmacokinetics in chronic myeloid leukemia patients. Clin. Cancer Res., 9: (2003). Erba E., Serafini M., Gaipa G., Tognon G., Marchini S., Muradore I., Celli N., Rotilio D., Broggini M., Jimeno J., Faircloth G.T., Biondi A., D Incalci M. Effect of Aplidine in acute lymphoblastic leukemia cells. Br. J. Cancer 89: (2003). Donald S., Veschoyle R.D., Greaves P., Gant T.W., Colombo T., Zaffaroni M., Frapolli R., Zucchetti M., D Incalci M., Meco D., Riccardi R., Lopez-Lazaro L., Jimeno J., Gescher A.J. Complete protection by high-dose dexamethasone against the hepatotoxicity of the novel antitumor drug Yondelis (ET-743) in the rat. Cancer Research 63: (2003). Lupi M., Matera G., Branduardi D., D Incalci M., Ubezio P., Cytostatic and cytotoxic effects of topotecan decoded by a novel mathematical simulation approach, Cancer Research, 64: (2004). Allavena P., Signorelli M., Chieppa M., Erba E., Bianchi G., Marchesi F., Garbi A., Lissoni A., de Braud F., Jimeno J. and D Incalci M. Anti-inflammatory properties of the novel antitumor agent Yondelis (Trabectedin): inhibition of macrophage differentiation and cytokine production. Cancer REs., 65(7): (2005). Zongaro S., de Stanchina E., Colombo T., D Incalci M., Giulotto E., Mondello C. Stepwise neoplastic transformation of a telomerase immortalized fibroblast cell line. Cancer Research, 65:(24): (2005). Giovanni Apolone, laureato in Medicina e Chirurgia (1982, Pavia) e specializzato in Medicina Interna (1987, Pavia) e Ricerca Farmacologica (1992, Milano) è responsabile del Laboratorio di Ricerca Traslazionale e di Outcome. Principali aree di interesse: a) aspetti metodologici, etici e regolamentativi della ricerca clinica, con particolare attenzione all oncologia; b) metodi per la valutazione e il monitoraggio della qualità degli interventi sanitari; c) sviluppo e validazione di misure di case-mix e outcome; d) programmi di formazione, informazione ed educazione nell area medico-sanitaria. E' Vice-Presidente del Comitato Etico dell Istituto Europeo di Oncologia (Milano), Esperto presso l' agenzia Europea per i farmaci (EMEA- Londra). Ha pubblicato più di 200 articoli scientifici e divulgativi. Principali pubblicazioni Apolone G, Joppi R, Bertelè V & Garattini S. Ten years of marketing approvals of anti-cancer drugs in Europe. Regulatory policy and guidance documents need to find a balance between different pressures BJC 93: , 2005 Gallus S, Colombo P, Apolone G, Zuccaro P, La Vecchia C. A tax to prevent the epidemic of lung cancer. Lancet 366: 288, 2005 Mosconi P, Poli P, Giolo A, Apolone G. How Italian health consumers feel about clinical research. A questionnaire survey. Eur J Public Health, 15: , 20 Apolone G. Controversial effect of Epoetin in cancer: grounds for a translational research exercise? Eur J Cancer 40: , 2004 Apolone G, Garattini S. Editors: Drugs Policy and Market in Europe. A useful example for the USA? J. Ambul Care Manage, 27 (2) April-June, 2004 Fossati R, Confalonieri C, Mosconi P, Pistotti V, Apolone G. Quality of life in randomized trial of chemo-hormonal treatment of advanced breast cancer patients. Is there an added value? Breast Cancer Res Tr. 87: ,

12 Massimo Broggini ha frequentato la facoltà di scienze biologiche dell Università di Milano, si è specializzato in Biochimica presso l'istituto Mario Negri, e ha ottenuto il titolo di PhD presso la Open University, UK. Ha lavorato per un breve periodo nel laboratorio di Molecular Pharmacology del National Cancer Institute di Bethesda, Md, nel Dal 1991 è capo dell unità di Farmacologia Molecolare dell'istituto Mario Negri e dal 1999 del Laboratorio di Farmacologia Molecolare dello stesso Istituto. I suoi interessi scientifici riguardano lo studio del meccanismo di azione di nuovi farmaci antitumorali, la ricerca di proteine e geni alterati in neoplasie umane e lo studio di oncosoppressori. E' membro del gruppo "Pharmacology and Molecular Mechanisms Group" dell Organizzazione Europea di Ricerca per il Trattamento del Cancro (EORTC) e dell American Association for Cancer Research. E membro del gruppo editoriale della rivista European Journal of Cancer. E' autore di più di 100 articoli pubblicati su riviste internazionali. Principali pubblicazioni Polato F, Codegoni A, Fruscio R, Perego P, Mangioni C, Saha S, Bardelli A, Broggini M. PRL-3 phosphatase is implicated in ovarian cancer growth. Clin Cancer Res : Maffucci T, Piccolo E, Cumashi A, Iezzi M, Riley AM, Saiardi A, Godage HY,Rossi C, Broggini M, Iacobelli S, Potter BV, Innocenti P, Falasca M. Inhibition of the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway by inositol pentakisphosphate results in antiangiogenic and antitumor effects. Cancer Res. 2005;65: Marabese M, Marchini S, Sabatino MA, Polato F, Vikhanskaya F, Marrazzo E, Riccardi E, Scanziani E, Broggini M. Effects of inducible overexpression of DNp73alpha on cancer cell growth and response to treatment in vitro and in vivo. Cell Death Differ. 2005;12: Damia G, Broggini M. Cell cycle checkpoint proteins and cellular response to treatment by anticancer agents. Cell Cycle. 2004;3: Sabatino MA, Colombo T, Geroni C, Marchini S, Broggini M. Enhancement of in vivo antitumor activity of classical anticancer agents by combination with the new, glutathione-interacting DNA minor groove-binder, brostallicin. Clin Cancer Res. 2003;9: Marabese M, Vikhanskaya F, Rainelli C, Sakai T, Broggini M. DNA damage induces transcriptional activation of p73 by removing C- EBPalpha repression on E2F1. Nucleic Acids Res. 2003;31: Raffaella Giavazzi si è laureata in Scienze Biologiche nel 1979 presso l Università di Milano dove in seguito si è specializzata in Farmacologia. Ricercatrice presso il Cancer Metastasis and Treatment Laboratory, NCI-FCRDC, di Frederick, Maryland ( ); Professore Assistente presso il Department of Cell Biology dell M.D. Anderson Hospital and Tumor Institute, Università del Texas (1983 al 1985). Il suo interesse scientifico si sviluppa nell area della biologia e della farmacologia dei tumori rivolto allo studio del processo metastatico e dell angiogenesi e alla valutazione pre-clinica di nuovi farmaci antitumorali, antimetastatici e antiangiogenici, con particolare interesse allo sviluppo di terapie di combinazione. Capo del Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi dal 1986 presso l Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri sede di Bergamo, è anche Professore a contratto presso la Facoltà di Medicina e Chirurgia dell Università di Pisa, Consulente scientifico per il National Cancer Institute (NCI) - Developmental Therapeutics Program di Bethesda (USA), Membro del comitato decisionale del SENDO (South Europe New Drug Development Office, Milano), Membro dell American Association for Cancer Research (AACR), dell European Association for Cancer Research (EACR), dell International Metastases Research Society e dell EORTC. E Presidente ( ) della Società Italiana di Cancerologia (SIC). E membro del comitato editoriale di European Journal of Cancer, Clinical Experimental Metastasis, Journal Exp. Therapeutic & Oncology e The International Journal of Biological Markers. Principali pubblicazioni Bani M.R., Nicoletti M.I., Alkharouf N.W., Ghilardi C., Petersen D., Erba E., Sausville E.A., Liu E.T., Giavazzi R.: Gene expression correlating with response to paclitaxel in ovarian carcinoma xenografts. Molecular Cancer Therapeutics 3(2): , Belotti D., Paganoni P., Manenti L., Garofalo A., Marchini S., Taraboletti G., Giavazzi R.: Matrix Metalloproteinases (MMP9 and MMP2) Induce the Release of Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) by Ovarian Carcinoma Cells: Implications for Acites Formation. Cancer Res. 63: , Micheletti G., Poli M., Borsotti P., Martinelli M., Imberti B., Taraboletti G., Giavazzi R.: Vascular-targeting Activity of ZD6126, a Novel Tubulin-binding Agent. Cancer Res. 63: , Giavazzi R., Giuliani R., Coltrini D., Bani M.R., Ferri C., Sennino B., Molinari Tosatti M.P., Stoppacciaro A., Presta M.: Modulation of tumor angiogenesis by conditional expression of fibroblast growth factor-2 affects early but not established tumours. Cancer Res. 61: , Nicoletti M.I., Colombo T., Rossi C., Monardo C., Stura S., Zucchetti M., Riva A., Morazzoni P., Donati M.B., Bombardelli E., D Incalci M., Giavazzi R.: IDN5190, a taxane with oral biovailability and potent antitumour activity. Cancer Res. 60: , Taraboletti G., Garofalo A., Belotti D., Drudis T., Borsotti P., Scanziani E., Brown P.D., Giavazzi R.: Inhibition of angiogenesis and murine hemangioma growth by Batimastat, a synthetic inhibitor of matrix metalloproteinases. J. Natl. Cancer I 87: ,

13 Paola Mosconi, laureata in Scienze Biologiche (Milano 1982) e specializzata in Ricerca Farmacologica (Milano 1984). Principali aree di interesse: a) progetti che riguardano la valutazione della qualità della vita e della salute b) progetti di partnership tra associazioni di cittadini e pazienti e società scientifiche c) progetti per la valutazione del tipo di informazione fornita su malattia e trattamenti, messa a punto di portali internet sui temi della informazione ( d) progetti di coinvolgimento di gruppi di pazienti per la pubblicazione di opuscoli sui temi dell informazione e assistenza sanitaria Paola Mosconi ha partecipato come docente, o coordinatore, alla realizzazione di Corsi di Formazione professionale e aggiornamento per personale sanitario e rappresentati di associazioni di volontariato. Principali pubblicazioni Leone M A, Beghi E, Righini C, Apolone G, Mosconi P. Epilepsy and quality of life in adults: a review of instruments. Epilepsy Research 66: 23-44, Mosconi P, Buchanan M, Kyriakides S, Fernandez-Marcos A, Horvatin J, O'Connell D, Zernik N, on behalf of EUROPA DONNA. EUROPA DONNA: has strength in its heterogeneity. European J Cancer 40: , Fossati R, Confalonieri C, Mosconi P, Pistotti V and Apolone G. Quality of life in randomized trials in chemo-hormonal treatment of advanced breast cancer. Is there added value? Breast Cancer Research and Treatment 87: , Mosconi P, Giolo A, Poli P, Apolone G. Do health consumers and citizens differ on attitude toward clinical research? Results from two surveys in Italy. J Prev Medicine and Hygiene 44: 88-94, 2003 Mosconi P, Apolone G. Fixed and dynamic health related quality of life measurements. J Headache Pain S31-S34, Domenighetti G, D Avanzo B, Egger M, Berrino F, Perneger T, Saracci R, Mosconi P. and M. Zwahlen.Women s perception of the benefits of mammography screening: population-based survey in four countries. Int J Epidem 32: , Valter Torri si è laureato in Medicina nel 1985 presso l Università di Milano e si è specializzato in Oncologia Medica nel 1989 all università di Milano. Attività formative 1985: Laurea in Medicina e Chirurgia, con Lode, Università di Milano; 1988 Specializzazione in Ricerche Farmacologiche, Istituto Mario Negri Milano; 1989 Specializzazione in Oncologia Medica, Università di Milano; Ricercatore presso la Biometric Research Branch of Cancer Treatment Evaluation Program, NCI, Bethesda, MD (USA) Aree di interesse: Aspetti statistici della metodologia della ricerca clinica, in particolare sulle sperimentazioni cliniche controllate in oncologia; Metodologia delle revisioni sistematiche; aspetti metodologici sulla valutazione dei test diagnostici Ruolo attuale: Capo del Laboratorio di Ricerca Clinica Oncologica, Dipartimento di Oncologia, Istituto Mario Negri, Milano. Cronologia professionale: : Ricercatore presso il reparto di Medicina Interna dell Ospedale Policlinco, Università di Milano; : Assistente di ricerca presso l unità di clinical trials del laboratorio di Epidemiologia Clinica, Istituto Mario Negri Milano; : Ricercatore presso la Biometric Research Branch of Cancer Treatment Evaluation Program, NCI, Bethesda, MD (USA); 1994: Capo dell unità di biometria del laboratorio di Epidemiologia clinica in Oncologia, Istituto Mario Negri, Milano; 1995: Vice Direttore del Centro Cochrane Italiano; 2001: Capo del Laboratorio di Ricerca Clinica Oncologica, Dipartimento di Oncologia, Istituto Mario Negri, Milano. Principali pubblicazioni Buda A, Fossati R, Colombo N, Fei F, Floriani I, Gueli Alletti D, Katsaros D, Landoni F, Lissoni A, Malzoni C, Sartori E, Scollo P, Torri V, Zola P, Mangioni C. Randomized trial of neoadjuvant chemotherapy comparing paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin with ifosfamide and cisplatin followed by radical surgery in patients with locally advanced squamous cell cervical carcinoma: the SNAP01 (Studio Neo-Adjuvante Portio) Italian Collaborative Study. J Clin Oncol Jun 20;23(18): Labianca R, Fossati R, Zaniboni A, Torri V, Marsoni S, Nitti D, Boffi L, Scatizzi M, Tardio B, Mastrodonato N, Banducci S, Consani G, Pancera G, ACOI/GIVIO/GISCAD Investigators. Randomized trial of intraportal and/or systemic adjuvant chemotherapy in patients with colon carcinoma J Natl Cancer Inst 2004; 96: ICON4 collaboration, Torri V: Paclitaxel plus platinum-based chemotherapy versus conventional platinum-based chemotherapy in women with relapsed ovarian cancer: The ICON4/AGO-OVAR-2. 2 Trial - Lancet 2003; 361: ICON1 collaboration, Torri V: International Collaborative Ovarian Neoplasm Trial 1: A randomised trial of adjuvant chemotherapy in women with early-stage ovarian cancer - J Natl Cancer Inst 2003; 95: Scagliotti G V, Fossati R, Torri V, Crinò L, Giaccone G, Silvano G, Martelli M, Clerici M, Cognetti F, Tonato M: Randomized study of adjuvant chemotherapy for completely resected stage I, II, or IIIA non-small-cell lung cancer - J Natl Cancer Inst 2003; 95: Torri V: Clinical trials and data management In: Oxford textbook of oncology, 2nd. ed. Vol. 1. Oxford Univ. Press, Oxford; 2002:

14 Maria Rosa Bani si è laureata in Scienze Biologiche nel 1988 presso l Università degli Studi di Milano e ha ottenuto l abilitazione all esercizio della professione di Biologo nel 1990 (Ministero dell Università e della Ricerca Scientifica e Tecnologica). Ha conseguito la specializzazione in Ricerca Farmacologia nel 1991 (regione Lombardia) e la qualifica professionale di Specialista in Ricerca Biomedica nel 1993 (regione Abruzzo). Nel 2005 ha ottenuto il titolo di PhD della Open University di Londra (UK). Dal 1991 al 1995 è ricercatrice presso il Sunnybrook Health Science Center, Università di Toronto (Canada) e tra il 2000 e il 2001 è ospite -come ricercatore scientifico- dell Advance Technology Centre presso il National Cancer Institute, National Institute of Health (USA). All Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri dal 1996, è Capo dell Unità di Terapia Antitumorale e Molecolare dall aprile E membro dell American Association for Cancer Reserach (AACR), della Società Italiana di Cancerologia (SIC) e dell European Association for Cancer Research (EACR). Il suoi interessi scientifici si sviluppano nell area della biologia dei tumori e degli studi a livello molecolare di metodiche terapeutiche e loro efficacia in ambito preclinico. Principali pubblicazioni Bani M.R., Nicoletti M.I., Alkharouf N.W., Ghilardi C., Petersen D., Erba E., Sausville E.A., Liu E.T. and Giavazzi R. Gene expression correlating with response to paclitaxel in ovarian carcinoma xenografts. Molecular Cancer Therapeutics 3: , Vikhanskaya F.*, Bani M.R.*., Borsotti P., Ghilardi C., Ceruti R., Ghisleni G., Marabese M., Giavazzi R., Broggini M. & Taraboletti G. p73 overexpression increases VEGF and reduces thrombospondin-1 production:implication for tumor angiogenesis. Oncogene 20 : , Taraboletti G., Sonzogni L., Vergani V., Hosseini G., Ceruti R., Ghilardi C., Bastone A., Toschi E., Borsotti P., Scanziani E., Giavazzi R., Pepper M.S., Stetler-Stevenson W.G. & Bani M.R. Post-transcriptional stimulation of endothelial cell matrix metalloproteinases 2 and 1 by endothelioma cells. Experimental Cell Research 258 : , Alessandri G., Chirivi R.G.S., Fiorentini S., Dossi R., Bonardelli S., Giulini S.M., Zanetta G., Landoni F., Graziotti P.P., Turano A., Caruso A., Zardi L. Giavazzi R. & Bani M.R., Phenotypic and functional characteristics of tumor-derived microvascular endothelial cells. Clinical & Experimental Metastasis 17 : , Bani M.R., Rak J., Adachi D., Wiltshire R., Trent J.M., Kerbel R.S. & Ben-David Y. Multiple features of advanced melanoma recapitulated in tumorigenic variants of early stage (radial growth phase) human melanoma cell lines: evidence for a dominant phenotype. Cancer Research 5 : , Bani M.R., Garofalo A., Scanziani E. & Giavazzi R. Interleukin-1 affects metastasis formation in different tumor systems. Journal of the National Cancer Institute, 83 : , Luca Clivio si è laureato in Ingegneria Elettronica con indirizzo Informatico presso il Politecnico di Milano. Collabora con l Istituto Mario Negri dal 1996, ed è attualmente responsabile dell Unità di Informatica per la Ricerca Clinica. Le principali aree di interesse sono: a) Progettazione e realizzazione di software per la ricerca clinica (per studi di fase II e III); b) Ricerca e sviluppo di metodologie per l accessibilità all elaboratore per disabili motori gravi (con particolare enfasi al problema della comunicazione). Relativamente al punto a, Luca Clivio è attualmente coinvolto nei seguenti progetti di ricerca: il sistema web-based di data entry remoto per gli studi multicentrici SNAP-02, EIT, GILDA, ILIADE, IELSG, ICON-5 e Bupropione*MMG; e la gestione di una tissuteca di tumori ovarici integrata con dati di tipo genetico. Relativamente al punto b, l attività è concentrata sul progetto MAIA (Multiple Access Input Assistant). Principali pubblicazioni Clivio L, Mangano S, Tosato A, Rosas R, Taiana M. Il progetto MAIA, Ricerca & Pratica 2005; n. 121: Clivio L, Mangano S. Progetto MAIA: l'impatto sugli utenti. Ricerca & Pratica 2005; n. 124: Clivio L. Progetto MAIA: Affective Computing. Esprimere emozioni per comunicare con un computer. Ricerca & Pratica 2005; n. 126:

15 Giovanna Damia si è laureata in medicina e chirurgia con lode all Università di Milano. Si è specializzata in Farmacologia presso l Istituto Mario Negri, e in oncologia all Università di Milano. Ha lavorato nel Laboratorio di Immunologia Sperimentale del National Cancer Institute, Frederick, USA. Ha lavorato come borsista nel Laboratorio di Chemioterapia Antitumorale dell Istituto Mario Negri e dall aprile 2003 è capo dell Unità di Riparazione del DNA del Dipartimento di Oncologia dell Istituto Mario Negri. Dal 1992 al1995 è stata consulente della Segreteria Generale del Progetto Finalizzato CNR "Applicazioni Cliniche della Ricerca Oncologica". Dal settembre 2005 è Deputy Editor for Experimental Oncology di European Journal of Cancer. Principali aree di interesse: meccanismo d azione dei farmaci antitumorali, checkpoints del ciclo cellulare e composti naturali. Principali pubblicazioni Simone M, Erba E, Damia G, Vikhanskaya F, Di Francesco A M, Riccardi R, Baldeyrou B, Bailly C, Cuevas C, Sousa-Faro J M F, D'Incalci M. Variolin B and its derivate deoxy-variolin B: New marine natural compounds with cyclin-dependent kinase inhibitor activity. Eur J Cancer 2005; 41: Carrassa L, Broggini M, Erba E, Damia G. Chk1, but not Chk2, is involved in the cellular response to DNA damaging agents. Differential activity in cells expressing or not p53. Cell Cycle 2004; 3: Damia G, Broggini M. Improving the selectivity of cancer treatment by interfering with cell response pathways. Eur J Cancer 2004; 40: Damia G, Broggini M. Cell cycle checkpoint proteins and cellular response to treatment by anticancer agents. Cell Cycle 2004; 3: Carrassa L, Broggini M, Vikhanskaya F, Damia G. Characterization of the 5' flanking region of the human chk1 gene. Identification of E2F1 functional sites. Cell Cycle 2003; 2: Damia G, Sanchez Y, Erba E, Broggini M. DNA damage induces p53-dependent down-regulation of hchk1. J Biol Chem 2001; 276: Eugenio Erba ha ottenuto il diploma di Perito Tecnico Industriale nel Dal 1971 fa parte dello staff del Laboratorio di Chemioterapia Antitumorale dell'istituto Mario Negri e dal 1984 è capo dell'unità di Citometria a Flusso del Dipartimento di Oncologia dell'istituto Mario Negri di Milano. Nel 1983 ha frequentato per un breve periodo il Dipartimento di Istochimica e Citochimica dell'università di Leiden, Olanda. Dal 1997 è docente nel Corso di Perfezionamento in Citometria a Flusso dell'università degli studi di Milano e dal 1989 è coordinatore e docente in numerosi Corsi Teorico-Pratici organizzati da Società, Enti e Università italiane. E' socio fondatore e Presidente del GIC (Società Italiana di Citometria) negli anni 1999/2001 e ad oggi componente del Consiglio Direttivo della stessa Società. La sua esperienza professionale specifica è lo studio del meccanismo d'azione di composti con attività antitumorale edin particolare della valutazione delle perturbazioni del ciclo cellulare mediante tecniche momoparametriche e biparametriche di citometria a flusso. Componente di gruppi di lavoro per la standardizzazione delle misure citometriche con particolare riferimento alla misura del DNA ed alla valutazione dell'attività proliferativa nel GIC. Principali pubblicazioni Tognon G., Bernasconi S., Celli N., Faircloth G.T. Cuevas C., Jimeno J., Erba E., D Incalci M. Induction of resistance to Aplidin in a human ovarian cancer cell line related to MDR expression. Cancer Biology and Therapy, 4(12): (2005). Minuzzo M., Ceribelli M., Pitarque-Martì M., Borrelli S., Erba E., di Silvio A., D Incalci M., Mantovani R. Selective effects of the anti-cancer drug Yondelis (ET-743) on cell-cycle promoters. Mol. Pharmacol., 68: (2005). Simone M., Erba E., Damia G., Vikhanskaya F., Di Francesco A.M., Riccardi R., Bailly C., Cuevas C., Fernandez Sousa-Faro J.M., D Incalci M. Variolin B and its derivate deoxy-variolin B: new marine natural compounds with a cyclin-dependent-kinase inhibitor activity. Eur. J. Cancer, 41: (2005). Allavena P., Signorelli M., Chieppa M., Erba E., Bianchi G., Marchesi F., Garbi A., Lissoni A., de Braud F., Jimeno J. and D Incalci M. Anti-inflammatory properties of the novel antitumor agent Yondelis (Trabectedin): inhibition of macrophage differentiation and cytokine production. Cancer REs., 65(7): (2005). Tognon G., Frapolli G., Zaffaroni M., Erba E., Zucchetti M., Faircloth G.T., M. D Incalci, Fetal bovine serum, but not human serum inhibits the in vitro cytotoxicity of ET-743 (Yondelis TM; trabectedin). An example of potential problems for extrapolation of active drug concentrations from in vitro studies. Cancer Chemother Pharmacol., 53(1): (2004). Erba E., Cavallaro E., Damia G., Mantovani R., Di Silvio A, Di Francesco A.M., Riccardi R., Cuevas C., Faircloth G.T., D Incalci M. The unique biological features of the marine product YondelisTM (ET-743, Trabectedin) are shared by its analog ET-637, which lacks the C ring. Oncology Research, 14: (2004). 13

16 Irene Floriani si è laureata in Scienze Biologiche nel 1988 e in Biostatistica e Statistica Sperimentale nel 2003 all Università di Milano. Ha ottenuto il titolo di phd in Life Sciences alla Open University di Londra (UK) nel Dal 2002 è capo dell Unità di Biometria e Data Management del Laboratorio per la Ricerca Clinica Oncologica. E membro dei comitati etici dei seguenti enti: Ospedale Sant Anna di Como, Ospedale San Paolo di Milano, Istituto Scientifico Eugenio Meda di Bosisio Parini e Istituto Neurologico Carlo Besta di Milano. Principali aree di interesse: aspetti statistici della metodologia della ricerca clinica, con particolare riferimento agli studi clinici in oncologia; revisioni sistematiche della letteratura medica e aspetti metodologici dei test diagnostici. Principali pubblicazioni Buda A, Fossati R, Colombo N, Fei F, Floriani I, Gueli Alletti D, Katsaros D, Landoni F, Lissoni A, Malzoni C, Sartori E, Scollo P, Torri V, Zola P, Mangioni C. Randomized trial of neoadjuvant chemotherapy comparing paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin with ifosfamide and cisplatin followed by radical surgery in patients with locally advanced squamous cell cervical carcinoma: the SNAP01 (Studio Neo-Adjuvante Portio) Italian Collaborative Study. J Clin Oncol Jun 20;23(18): ICON4 collaboration, Floriani I: Paclitaxel plus platinum-based chemotherapy versus conventional platinum-based chemotherapy in women with relapsed ovarian cancer: The ICON4/AGO-OVAR-2. 2 Trial - Lancet 2003; 361: Panici P.B., Maggioni A., Hacker N., Landoni F., Ackermann S., Campagnutta E., Tamussino K., Winter R., Pellegrino A., Greggi S., Angioli R., Manci N., Scambia G., Dell Anna T., Fossati R., Floriani I., Rossi R., Grassi R., Favalli G., Raspagliesi F., Giannarelli D., Martella L., Mangioni C. Systematic aortic and pelvic lymphadenectomy versus resection of bulky nodes only in optimally debulked advanced ovarian cancer: a randomized clinical trial. Journal of the National Cancer Institute 2005; 97: ICON1 collaboration, Floriani I: International Collaborative Ovarian Neoplasm Trial 1: A randomised trial of adjuvant chemotherapy in women with early-stage ovarian cancer - J Natl Cancer Inst 2003; 95: Cantù M.G., Buda A., Parma G., Rossi R., Floriani I., Bonazzi C., Dell Anna T., Torri V., Colombo N. Randomised controlled trial of single agent paclitaxel against hree drugs combination of CAP (Cyclophosphamide, Doxorubicin and Cisplatin) in recurrent ovarian cancer patients responding to first-line platinum-based regimens. Journal of Clinical Oncology, 2002; 20: Floriani I., Ciceri M., Torri V., Tinazzi A., Jahn H., Noseda A. Clinical profile of Ioversol: a meta-analysis of 57 randomized, double-blind clinical studies. Investigative Radiology, 1996; 31: Roldano Fossati si laurea con lode in Medicina e Chirurgia, Università di Milano nel 1980, nel 1983 si specializza con lode in Endocrinologia, Università di Verona e nel 1992 si specializza in Statistica Sanitaria, Università di Milano. Consulente presso l Istituto Mario Negri dal 1983 è, attualmente, responsabile dell Unità di Oncologia e Ginecologia nel Laboratorio di Ricerca Translazionale e Outcome in Oncologia. Aree di interesse: aspetti statistici e metodologici della ricerca clinica e in particolare degli studi clinici controllati in oncologia; revisione sistematica della letteratura medica. Principali pubblicazioni R. Fossati, (on behalf of GIVIO:Interdisciplinary Group for Cancer Care Evaluation, Italy) Impact of follow-up testing on survival and health related quality of life in breast cancer patients. A multicenter randomized controlled trial - JAMA, 271(20): ; 1994 R. Fossati, C. Confalonieri, V. Torri, E. Ghislandi, A. Penna, V. Pistotti, A. Tinazzi, and A. Liberati. Cytotoxic and hormonal treatment for metastatic breast cancer. A systematic review of published randomized trials involving women. J Clin Oncol 16: ; 1998 R. Fossati, C. Confalonieri, G. Apolone, S. Cavuto, S. Garattini. Does a drug do better when is new? Annals of Oncology: 13: ;2002 F.E. Johnson, K.S. Virgo, R. Fossati. Follow-up for patients with colorectal cancer after curative-intent primary treatment. J Clin Oncol 22: ;2004 Roberto Labianca, Roldano Fossati, Alberto Zaniboni, Valter Torri, Silvia Marsoni, Donato Nitti, Lamberto Boffi, Marco Scatizzi, Berardino Tardio, Nicola Mastrodonato, Stefano Banducci, Giampiero Consani, Gianfranco Pancera on behalf of ACOI/GIVIO/GISCAD investigators. Randomized Trial of Intraportal and/or Systemic Adjuvant Chemotherapy in Patients with Colon Carcinoma. J Natl Cancer Inst 96:750-8;2004 P. Benedetti Panici, A. Maggioni, N. Hacker, F. Landoni, S. Ackermann, E. Campagnutta, K. Tamussino, R. Winter, A. Pellegrino, S. Greggi, R. Angioli, N. Manci, G. Scambia, T. Dell'Anna, R. Fossati, I. Floriani, R.S. Rossi, R. Grassi, G. Favalli, F. Raspagliesi, D. Giannarelli, L. Martella, C. Mangioni. Systematic Aortic and Pelvic Lymphadenectomy versus Resection of Bulky Nodes Only in Optimally Debulked Advanced Ovarian Cancer: A Randomized Clinical Trial J Natl Cancer Inst 97:1-6;

17 Giulia Taraboletti si è laureata in Scienze Biologiche all Università di Pavia nel 1983 e nel 1986 ha ottenuto la specializzazione in Farmacologia presso l Istituto Mario Negri di Milano. Ricercatrice dal 1986 al 1988 presso il Laboratory of Pathology, NCI, NIH, Bethesda, Maryland; dal 1988 al 1995 è ricercatrice all Istituto Mario Negri sede di Bergamo. Dal 1995 è Capo dell Unità Angiogenesi Tumorale presso i Laboratori di Bergamo. I suoi interessi scientifici includono l angiogenesi tumorale, gli inibitori endogeni dell angiogenesi (trombospondina-1) e studi preclinici di composti antiangiogenici e antivascolari, tra cui agenti che legano la tubulina. E membro della Metastasis Research Society (MRS, Membro del Direttivo), dell American Association for Cancer Research (AACR), dell European Association for Cancer Research (EACR) e della Società Italiana di Cancerologia (SIC). Principali pubblicazioni Taraboletti G., Garofalo A., Belotti D., Drudis T., Borsotti P., Scanziani E., Brown P.D., and Giavazzi R. Inhibition of angiogenesis and murine hemangioma growth by batimastat, a synthetic inhibitor of matrix metalloproteinases. J. Natl. Cancer Inst. 87: , Taraboletti G., Morbidelli L., Donnini S., Parenti A., Granger H.J., Giavazzi R., and Ziche M.The heparin binding 25 kda fragment of thrombospondin-1 promotes angiogenesis and modulates gelatinase and TIMP-2 production in endothelial cells. FASEB J., 14: , Taraboletti G. Micheletti G, Rieppi M, Poli M, Turatto M, Rossi C, Borsotti P, Roccabianca P, Scanziani E, Nicoletti MI, Bombardelli E, Morazzoni P, Riva A, and Giavazzi R. Antiangiogenic and antitumor activity of IDN 5390, a new taxane derivative. Clin Cancer Res. 8: , 2002 Taraboletti G, D Ascenzo S, Borsotti P, Giavazzi R, Pavan R, and Dolo V Shedding of MMP-2, MMP-9 and MT1-MMP as membrane vesicle-associated components by endothelial cells. Am J Pathol,160: , 2002 Margosio B., Marchetti D., Vergani V., Giavazzi R., Rusnati M., Presta M., and Taraboletti G. Thrombospondin-1 as a scavenger for matrix-associated fibroblast growth factor-2. Blood 102: , Taraboletti G, Micheletti G, Dossi R, Borsotti P, Martinelli M, Fiordaliso F, Ryan AJ and Giavazzi R. Potential antagonism of tubulin-binding anticancer agents in combination therapies. Clin Cancer Res, 11: , Paolo Ubezio si è laureato con lode in Fisica nel 1982 presso l'università degli Studi di Milano e si è specializzato nel 1986 in Ricerca Farmacologica presso l'istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. Attività formative: Docente delle scuole regionali di Specialista di Ricerca Farmacologica e Tecnici di Ricerca Principali linee di ricerca: i) Sviluppo e studio di modelli di ciclo cellulare; ii) Metodologia e analisi dei dati in citometria a flusso; iii) Valutazione di effetti citostatici e citotossici di farmaci antitumorali, singoli o in combinazione, indirizzata all'ottimizzazione dei trattamenti chemioterapici. Dal 1991 ricopre l'incarico di Capo dell Unità di Biofisica presso Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. Principali pubblicazioni Lupi, M., Matera, G., Branduardi, D., D'Incalci M. and Ubezio, P. (2004) Cytostatic and cytotoxic effects of topotecan decoded by a novel mathematical simulation approach. Cancer Res. 64: Matera, G., Lupi, M.,and Ubezio, P. (2004) Heterogeneous cell response to topotecan in a CFSE-based proliferation test. Cytometry 62A: Ubezio, P. (2004) Unravelling the complexity of cell cycle effects of anticancer drugs in cell populations.discrete and Continuous Dynamical Systems-Series B 4: Tomasoni, D., Lupi, M., Bekkal Brikci, F. and Ubezio, P. (2003) Timing the changes of cyclin E cell content in G1 in exponentially growing cells. Exp Cell Res.; 288: Montalenti, F., Sena, G., Cappella, P., and Ubezio, P. (1998) Simulating cancer-cell kinetics after drug treatment: Application to cisplatin on ovarian carcinoma. Phys. Rev. E, 57:

18 Massimo Zucchetti si è laureato nel 1982 in Chimica e Tecnologie Farmaceutiche. Dopo la specializzazione in Ricerche Farmacologiche presso l Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri di Milano, ha lavorato dal 1988 al 1990 nel Laboratorio di Farmacologia Clinica e Farmacocinetica del Dipartimento of Oncologia presso l Ospedale San Giovanni di Bellinzona, Svizzera. Dal 1996 è capo dell Unità di Farmacologia Clinica Antitumorale dell Istituto Ricerche Farmacologiche Mario Negri di Milano. E membro del Pharmacology and Molecular Mechanisms Group dell EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) dal 1988 ad oggi. I campi di maggior interesse dove svolge l attività di ricerca sono: a) Farmacologia Clinica, studi di Fase I e II di nuovi farmaci b) Analisi di farmaci, studi di farmacocinetica e di farmacodinamica c) Studi clinici in GCP e GLP d) Farmacocinetica e studi metabolici di nuovi farmaci in modelli animali e) Studi di interazione farmacocinetica tra farmaci Il Dr Zucchetti è autore o coautore di oltre 70 pubblicazioni scientifiche su argomenti di chemioterapia antitumorale clinica e preclinica. Principali pubblicazioni Di Francesco A M, Riccardi A S, Barone G, Rutella S, Meco D, Frapolli R, Zucchetti M, D'Incalci M, Pisano C, Carminati P, Riccardi R The novel lipophilic camptothecin analogue gimatecan is very active in vitro in human neuroblastoma: A comparative study with SN38 and topotecan Biochem Pharmacol 2005; 70: Gambacorti Passerini C, Zucchetti M, Russo D, Frapolli R, Verga M, Bungaro S, Tornaghi L, Rossi F, Pioltelli P, Pogliani E, Alberti D, Corneo G, D'Incalci M Alpha 1 acid glycoprotein binds to imatinib (STI571) and substantially alters its pharmacokinetics in chronic myeloid leukemia patients Clin Cancer Res 2003; 9: Pratesi G, Laccabue D, Lanzi C, Cassinelli G, Supino R, Zucchetti M, Frapolli R, D'Incalci M, Bombardelli E, Morazzoni P, Riva A, Zunino F IDN 5390: An oral taxane candidate for protracted treatment schedules Br J Cancer 2003; 88: Donald S, Verschoyle R D, Greaves P, Gant T W, Colombo T, Zaffaroni M, Frapolli R, Zucchetti M, D'Incalci M, Meco D, Riccardi R, Lopez-Lazaro L, Jimeno J, Gescher A J Complete protection by high-dose dexamethasone against the hepatotoxicity of the novel antitumor drug yondelis (ET-743) in the rat. Cancer Res 2003; 63: Zaffaroni M, Frapolli R, Colombo T, Fruscio R, Bombardelli E, Morazzoni P, Riva A, D'Incalci M, Zucchetti M High-performance liquid chromatographic assay for the determination of the novel C-Seco-taxane derivative (IDN 5390) in mouse plasma J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2002; 780: Nicoletti M.I., Colombo T., Rossi C., Monardo C., Stura S., Zucchetti M., Riva A., Morazzoni P., Donati M.B., Bombardelli E., D Incalci M., Giavazzi R.: IDN5190, a taxane with oral biovailability and potent antitumour activity. Cancer Res. 60: ,

19 INTRODUZIONE ALLE ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO Il Dipartimento di Oncologia è formato da tre laboratori sperimentali preclinici (Laboratorio di Farmacologia Antitumorale, Laboratorio di Farmacologia Molecolare e Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi) e da tre laboratori indirizzati a studi di tipo clinico (Laboratorio di Ricerca Clinica Oncologica, Laboratorio di Ricerca Translazionale e di Outcome in Oncologia e Laboratorio di Ricerca sul Coinvolgimento dei Cittadini in Sanità). In alcuni casi i progetti di ricerca sono stati attuati unicamente da singoli laboratori o unità di ricerca, in altri casi sono attuati attraverso la collaborazione tra diversi laboratori dello stesso dipartimento, di altri dipartimenti o di gruppi esterni all Istituto (vedi collaborazioni nazionali e internazionali). Le aree di ricerca dei laboratori preclinici riguardano la scoperta, lo studio e lo sviluppo di nuovi farmaci antitumorali e antimetastatici e nuove combinazioni, lo studio della biologia dei tumori indirizzati non soltanto ad acquisire nuove conoscenze scientifiche, ma soprattutto come base per approcci terapeutici più selettivi e per identificare e validare modelli sperimentali adatti per scoprire e studiare farmaci o modalità terapeutiche innovative. Lo sviluppo clinico dei nuovi farmaci, conta sia sulla forte collaborazione alle attività del SENDO (South Europe New Drugs Organization) sia sugli studi condotti dal Laboratorio di Farmacologia Antitumorale, dal Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi e dal Laboratorio per la Ricerca Translazionale e di Outcome in Oncologia, ed è finalizzato alla valutazione degli effetti delle nuove terapie attraverso studi di fase I/II e di fase III comparativa e in studi di efficacia che sono condotti prevalentemente dal Laboratorio per la Ricerca Clinica Oncologica. A livello della Ricerca degli Outcome (Outcome Research), poiché questa implica l attivazione di studi per conoscere i risultati finali di particolari pratiche sanitarie e di interventi nella pratica clinica, parecchi studi osservazionali e di esito sono stati condotti in collaborazione con Istituzioni sanitarie regionali e nazionali nonché con Società Scientifiche. A livello preclinico e clinico sono stati condotti studi su differenti neoplasie umane, tuttavia la maggior parte delle attività è stata riservata agli studi sui tumori ovarici. Aplidina possiede attività antiangiogenica. SCOPERTE/RISULTATI PRINCIPALI ET-743 a concentrazioni farmacologicamente ragionevoli (nanomolari) altera i meccanismi di regolazione della trascrizione di geni inducibili. Inoltre cellule deficienti nel Nucleotide Excision Repair sono meno suscettibili a ET-743 mentre sono ipersuscettibili ai raggi UV e ad altri farmaci antitumorali che danneggiano il DNA. La Variolina e alcuni suoi derivati hanno mostrato una rapida induzione di apoptosi in diverse linee cellulari tumorali poco suscettibili ad altri farmaci antitumorali agendo come inibitori di chinasi cicline-dipendenti. Mediante analisi di espressione genica, è possibile identificare le pazienti con tumore ovarico in stadio precoce che presentano rischio maggiore di recidiva della malattia. Cellule ingegnerizzate per esprimere DNp73 crescono in vivo con una velocità simile a quella delle cellule parentali e rispondono allo stesso modo alla chemioterapia. L inibizione di CHK1 aumenta la sensibilità delle cellule tumorali a diversi agenti antitumorali. 17

20 Questo è particolarmente evidente in cellule che non esprimono p53. Cellule di carcinoma della prostata, possono essere sensibilizzate all azione del farmaco antitumorale brostallicina, mediante l utilizzo di combinazioni con agenti ipometilanti. Fibroblasti embrionali isolati da topi KO per DRAGO mostrano una ridotta risposta al trattamento con diversi agenti antitumorali. L inositolo pentafosfato interferisce con la fosforilazione dell akt indotta dalla PI3-kinase e possiede attività antitumorale quando viene iniettata in topi con tumori umani. La fosfatasi PRL-3 è espressa a livelli relativamente elevati in tumori ovarici umani avanzati. La diminuzione dell espressione in cellule di tumore ovarico in coltura da parte di sirna risulta in una forte inibizione della crescita. E stata identificata la regione della trombospondina-1 (un inibitore fisiologico dell'angiogenesi) che contiene il sito di legame per il fattore angiogenico FGF-2. Sono stati identificati i geni differentemente espressi sulle cellule endoteliali isolate dai tumori rispetto alle cellule endoteliali di tessuti sani. E stato messo a punto un metodo per l analisi proteomica, in vivo, di antigeni associati alla vascolatura del tumore. Vescicole derivate dalla membrana plasmatica di cellule tumorali contengono fattori in grado di stimolare l angiogenesi, tra cui MMP e VEGF. Terapie di combinazione tra agenti antivascolari e farmaci chemioterapici: potenziale interferenza tra ZD6126 e paclitaxel, due agenti che legano la tubulina. L'angiogenesi tumorale, regolata dall'espressione di VEGF e FGF-2, influenza la risposta dei tumori alla chemioterapia. Inibitori dei recettori tirosin cinasici VEGFR, PDGFR, e FGFR, in combinazione con paclitaxel hanno attività sinergica sull endotelio vascolare. L inibitore delle istone deacetilasi SAHA aumenta l effetto citotossico del paclitaxel in cellule di carcinoma ovarico resistenti al paclitaxel. Studio ICON4: lo studio dimostra un miglioramento della sopravvivenza nel carcinoma dell'ovaio in stadio avanzato con l'utilizzo di terapia di seconda linea a base di platino derivati e taxolo. La risposta al trattamento chemioterapico è un buon indicatore surrogato della sopravvivenza in pazienti con carcinoma della cervice localmente avanzato. La chemioterapia adiuvante con lo schema di Vindesina, Mitomicina C e Cisplatino (MVP) nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non ha prodotto un miglioramento della sopravvivenza rispetto alla sola chirurgia. Il sito del progetto PartecipaSalute ( ha un carattere molto innovativo nel panorama dei siti di italiani di salute poiché introduce, e sviluppa con strumenti ad hoc, il trasferimento di informazioni in modo attivo. 18

21 Lo studio LYMPHADENECTOMY ha risolto due decadi di incertezze sul ruolo della linfoadenectomia sistematica nel carcinoma ovarico in stadio avanzato (editoriale) dimostrando che questo approccio chirurgico non ha un impatto significativo sulla sopravvivenza delle pazienti. Le complicazioni associate alla linfoadenectomia potranno così essere risparmiate a molte pazienti con questa neoplasia. COLLABORAZIONI NAZIONALI Assessorato Sanità, Regione Emilia Romagna CNR IGBE, Pavia CNR, Istituto di Chimica del Riconoscimento Molecolare, Milano Cochrane Collaboration EUROPA DONNA Federazione Italiana Società Scientifiche Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus, Milano Fondazione Salvatore Maugeri, Pavia Fondo Edo Tempia, Laboratorio di Farmacogenomica, Biella I.A.S.I., Roma Istituti Ortopedici Rizzoli, Bologna Istituto dei Tumori di Milano Istituto Europeo di Oncologia (IEO), Milano Istituto di Fisica, Politecnico di Milano Istituto di Genetica Molecolare CNR, Sezione di Istochimica e Citometria, Pavia Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro (IST), Genova Istituto Regina Elena, Roma Laboratorio Cell factory, Policlinico di Milano Ospedale San Gerardo, Monza, Milano Ospedale San Matteo, Pavia Unità di Tossicologia e Scienze Biomediche, ENEA Centro Ricerche, Roma Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma Università di Bari Università di Brescia Università di L Aquila Università di Milano Università di Modena e Reggio Emilia Università di Monza Università di Catania Università di Pisa Università di Siena Università La Sapienza, Roma Zadig 19