Genetica, malattie rare e contesto familiare

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Ricardo Grilli
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1 XXV Anniversario IRCCS E. Medea La salute del bambino tra genetica e neuroscienze Bosisio Parini, 11 dicembre 2010 Genetica, malattie rare e contesto familiare

2 La genetica negli ultimi 25 anni

3 Sequenziamento completo del genoma umano

4 Clonaggio posizionale Metodi di identificazione di geni responsabili di patologie Sequenziamento completo del genoma umano Genome browser Clonaggio funzionale

5 GWAS -Genome wide association studies Identificazione massiva di varianti geniche e associazione ad un fenotipo patologico, fattori di rischio e suscettibilita Online GWAS Catalog Helps Disease Research Next generation sequencing

patologico, fattori di rischio e suscettibilita Online

6 Sequenziamento -completo del DNA di un individuo -dell esoma -mirato ad alcune porzioni del genoma Applicazioni in farmacogenetica, farmacogenomica medicina personalizzata

8 Lancet 2010; 375:

10 Rare and Novel Pharmacogenomics variants

12 Formazione di personale specializzato per gestire il rapporto con il paziente Studi funzionali - modelli cellulari e animali Genomica funzionale

13 Patologie neuromuscolari e neurodegenerative Epilessie e Malformazioni dello sviluppo corticale Malattie rare Neurologiche e Neuropsichiatriche Definizione del difetto genetico Ritardo Mentale isolato e sindromico Meccanismi molecolari Autismo Disturbi del linguaggio e comportamentali

Neuropsichiatriche Definizione del difetto genetico Ritardo Mentale

14 Citogenetica classica Cariotipo classico (HRGB) Citogenetica Molecolare Array-CGH Cariotipo molecolare mediante microarray genomici

15 Ritardo mentale sindromico Correlazioni genotipo/fenotipo Identificazionecaratterizzazione di disordini genomici Maccanismi formazione riarrangiamenti cromosomici Sindrome da delezione in 22q13 Array-CGH

di disordini genomici Maccanismi formazione

16 The American Journal of Human Genetics 85, , 2009

17 Rit. Mentale Ritardo del linguaggio e psicomotorio, sordita neurosensoriale e anomalie comportamentali

18 Meccanismi di formazione di riarrangiamenti cromosomici

19 Malattie Neurologiche Rare -Identificazione del difetto genetico -Creazione di banche di campioni biologici per malattie rare -Studio dei meccanismi patogenetici Banca di materiale biologico di pazienti con emiplegia alternante

malattie rare -Studio dei meccanismi patogenetici Banca

20 Ceroidolipofuscinosi

21 Malattie Neurodegenerative e Neuromuscolari Malattie del motoneurone ad esordio precoce Basi genetiche Modelli cellulari, definizione dei meccanismi patogenetici coinvolti

22 Paraparesi spastiche ereditarie 450 pazienti sporadici e famigliari Collaborazione tra IRCCS E. Medea sedi di Bosisio e Conegliano Caratterizzazione del difetto genetico R Finalizzata 2004 R Finalizzata 2006

23 Studio dei meccanismi patogenetici in SPG4 Collaborazione tra IRCCS E. Medea Bosisio, Conegliano - Istituto C. Besta Sovraespressione di spastina blocca la crescita dei neuriti in neuroni primari di ippocampo Moderata sovraespressione di spastina migliora la crescita ed il branching dei neuriti.

24 J. Clin. Invest. 115: (2005).

25 Modelli di Drosophila di geni responsabili di malattie del motoneurone Collaborazione tra IRCCS E. Medea Bosisio- Laboratori della sede di Conegliano c/o l Univ di Padova Dott G. Orso, Dott A. Martinuzzi Progetto Giovani Ricercatori- Dott G. Orso R. Finalizzata 2007

26 R Finalizzata 2007 Le SLA giovanili

27 ALS2- JPLS e ALS4 d-hmn Basi molecolari ed eziopatogenesi Collaborazione IRCCS E. Medea Bosisio-Conegliano Univ di Milano Dip. Scienze Precliniche e Dip. Scienze Neurologiche R. Finalizzata R. Finalizzata 2007

28 L Alsina normale ha una funzione citoprotettiva e antiapoptotica L Alsina mutata ha una forte attivita proapoptotica

29 Missense mutant alsin does not colocolize with early endosomes Panzeri C et al 2006

30 Missense mutant alsin does not colocolize with recycling endosomes Panzeri C et al 2006

31 Sclerosi Laterale Amiotrofica Giovanile -ALS4 o Neuronopatia motoria distale ereditaria SENATAXINA Atassia con Aprassia Oculomotoria tipo 2 -AOA2

33 Loss of senataxin (R557X) associates with normal sensitivity to the damaging agents Hypersensitivity to H2O2, camptothecin, and mitomycin is the result of a gain of function of the mutated senataxin. Hypersensitivity to agents promoting toxicity via a redox-based mechanism should not be considered a hallmark of AOA2, as previously suggested

34 Senataxina promuove la crescita dei neuriti in neuroni ippocampali di topo e in neuroni derivati da P19 Vantaggiato C et al 2010

35 Senataxina esercita il suo ruolo agendo sul signalling di FGF8 Vantaggiato C et al 2010

36 Grazie a tutto il personale del laboratorio e a voi per l attenzione

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