SIGN Slovenian-Italian Genetic Network. Maurizio Clementi. Udine, 24th May 2013

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1 SIGN Slovenian-Italian Genetic Network Maurizio Clementi Udine, 24th May 2013

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12 TERATOGENO Agente ambientale che produce una modificazione permanente funzionale o morfologica postnatale in caso di esposizione in epoca prenatale. Può essere una sostanza chimica, un virus, un agente fisico o uno stato carenziale.

13 Paracelso ( ) Tutte le sostanze sono veleni. La dose differenzia un veleno da una terapia S.G. Gilbert (1997) La sensibilità individuale differenzia un veleno da una terapia. Il principio fondamentale della tossicologia è la risposta individuale alla dose

14 Principi di Teratologia 1. La suscettibilità ai teratogeni dipende dal genotipo del concepito e della madre e dal tipo di interazione con i fattori ambientali 2. La suscettibilità nei confronti dei teratogeni dipende dallo stadio di sviluppo embrio-fetale al momento dell esposizione

15 CARATTERISTICHE DEI TERATOGENI Agente: Farmaco, Sostanza chimica, Agente fisico, Agente infettivo Periodo di suscettibilità: 1, 2, 3 trimestre

16 Structural defects Cancerogenesis Trans-placental

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18 CARATTERISTICHE DEI TERATOGENI Agente: Farmaco, Sostanza chimica, Agente fisico, Agente infettivo Periodo di suscettibilità: 1, 2, 3 trimestre Fattori che determinano la suscettibilità: Dose, Interazione con altri agenti, Suscettibilità individuale Effetti generali Alterazioni della morfogenesi, Alterazioni funzionali, Infertilità o perdita fetale, Scarsa crescita prenatale, Carcinogenesi e/o mutagenesi Effetti specifici:sindrome, Anomalie aspecifiche Rischio:Relativo, Assoluto

19 AGENTI CUI UNA DONNA PUO' ESSERE ESPOSTA IN GRAVIDANZA Medicine: prese volontariamente Altro : preso "inavvertitamente" per parte o tutta la vita

20 DIFFICOLTA NELL IDENTIFICARE TERATOGENI UMANI: -TERATOGENESI E BASSA -MALFORMAZIONE COMUNE -RR BASSO

21 DIFFICOLTA' Mancanza di informazioni sulla scheda tecnica Nuovi farmaci / associazioni Farmaci non in commercio Non riproducibilità degli studi su animali Letteratura "datata" Differenze genetiche

22 Le Ditte non sono interessate a fornire farmaci da assumere in gravidanza (o ad ammettere che il farmaco non è teratogeno) perche' il numero di donne e' limitato, ed il beneficio economico non giustifica il rischio il rischio di anomalie e' elevato

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24 DIFFICOLTA' Mancanza di informazioni sulla scheda tecnica Nuovi farmaci / associazioni Farmaci non in commercio Non riproducibilità degli studi su animali Letteratura "datata" Differenze genetiche

25 DIFFICOLTA' Mancanza di informazioni sulla scheda tecnica Nuovi farmaci / associazioni Farmaci non in commercio Non riproducibilità degli studi su animali Letteratura "datata" Differenze genetiche

26 GLI STUDI SPERIMENTALI SU ANIMALI E LE RICERCHE EPIDEMIOLOGICHE SULL'UOMO RIGUARDANO: FERTILITA' esposizione precedente il concepimento TERATOGENICITA' esposizione durante l'organogenesi FETOTOSSICITA' esposizione del feto

27 Assunzioni negli studi di teratologia: -se vi sono reazioni avverse sugli animali vi è un rischio potenziale per l'uomo. -gli effetti su animali non sono necessariamente gli stessi dell'uomo. -si devono studiare le specie appropriate. -in generale esiste una dose soglia e un rapporto dose-risposta.

28 Cause della diversità uomo-animale nell'effetto teratogeno Placenta (attività, metabolismo) Modalita' di esposizione Tempi di organogenesi

29 VITAMINA A 1 IU=0.3 microg. RETINOLO Dosi teratogene (IU/Kg) topo ratto coniglio uomo 400 Supplemento raccomandato in gravidanza: Ente FAO/WHO 2000 IU/di USA 2700 IU GERMANIA 3700 IU EU 2300 IU La vit. A in un pasto di fegato= IU

30 DIFFICOLTA' Mancanza di informazioni sulla scheda tecnica Nuovi farmaci / associazioni Farmaci non in commercio Non riproducibilità degli studi su animali Letteratura "datata" Differenze genetiche

31 VOCI BIBLIOGRAFICHE TERATOGENO GRAVIDANZA + ESPOSIZIONE

32 DIFFICOLTA' Mancanza di informazioni sulla scheda tecnica Nuovi farmaci / associazioni Farmaci non in commercio Non riproducibilità degli studi su animali Letteratura "datata o carente Differenze genetiche

33 Metodi per identificare la teratogenicità dei farmaci Studi sperimentali su animali devono essere adeguati Osservazioni cliniche Case reports Studi randomizzati non etici Studi epidemiologici Aneddotici, servono come alert prospettici (Servizio di informazione teratologica -SIT) retrospettivi (Registro delle malformazioni)

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35 DIFFICOLTÀ DI BASE DEGLI STUDI EPIDEMIOLOGICI - Selezione dei controlli - Recall bias - Fattori confondenti - Esposizioni multiple - Non specifico effetto degli agenti ambientali

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37 CONSULENZA TERATOLOGICA Dati epidemiologici (banche dati, bibliografia) Analisi di funzione/attività/target delle sostanze Identificazione dei soggetti a rischio

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41 CONSULENZA TERATOLOGICA Dati epidemiologici (banche dati, bibliografia) Analisi di funzione/attività/target delle sostanze Identificazione dei soggetti a rischio

42 CONSULENZA TERATOLOGICA Dati epidemiologici (banche dati, bibliografia) Analisi di funzione/attività/target delle sostanze Identificazione dei soggetti a rischio

43 If it were not for the great variability among individuals medicine might as well be a science and not an art. Sir William Osler, 1892

44 La grande variabilità tra individui è dovuta a differenze genetiche, per cui la medicina è una scienza oltre che un arte. Elena Di Gianantonio, 2004

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46 BASI GENETICHE DI SUSCETTIBILITA AI TERATOGENI

47 SIGN Slovenian Italian Genetic Network Annual Meeting Udine, 8th June 2012 Projekt [SIGN / Slovensko Italijanska genetska mreza] je sofinanciran v okviru Programa čezmejnega sodelovanja Slovenija-Italija iz sredstev Evropskega sklada za regionalni razvoj in nacionalnih sredstev Progetto [SIGN / Network Genetico Sloveno-Italiano] finanziato nell'ambito del Programma per la Cooperazione Transfrontaliera Italia-Slovenia , dal Fondo europeo di sviluppo regionale e dai fondi nazional. Ministero dell'economia e delle Finanze