Tubercolosi. Il 10/4/1882 Robert Koch annuncia la scoperta dell agente eziologico della tubercolosi

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1 Tubercolosi Il 10/4/1882 Robert Koch annuncia la scoperta dell agente eziologico della tubercolosi 1

2 Koch R. Die Atiologic der Tuberkulose. Berliner Klinische Wochenschrift 1882; 15: Tubercolosi Eziopatogenesi 2

3 Mycobacterium tuberculosis Microbiologia Bastoncello immobile, privo di ciglia e di capsula, gram + Caratteristica tintoriale:» Alcool-acido-resistenza evidenziabile con la classica colorazione di Ziehl-Nielsen specifica per i micobatteri Terreni di coltura:» Non cresce sui terreni di coltura comuni,ma arricchiti con tuorlo d uovo e albumina Terreno di Lowenstein-Jensen (uova, sali, glicerolo, patate e verde malachite) Terreno di Petregnani (uova, latte, patate, glicerolo e verde malachite) 3

4 Microbiologia Aerobio stretto Optimum di temperatura a 37 C Sensibile al calore, distrutto in autoclave in pochi minuti ma non dal freddo Notevole resistenza all essiccamento Discreta sensibilità ai comuni disinfettanti, soprattutto se inglobato in materiali organici Elevato contenuto in LIPIDI (grassi neutri, cere) cui si deve l alcool acido resistenza Importanza della componente proteica che comprende l antigene (tubercolina) responsabile dell ipersensibilità di tipo ritardato dimostrabile nei soggetti infetti 4

5 Parete dei micobatteri Acido micolico Lipoarabinomannano (LAM) Porina Arabinogalattano Peptidoglicano Doppio strato lipidico 5

6 E S P O S I Z I O N E NON INFEZIONE (70%) Adeguate DIFESE ASPECIFICHE Inadeguate INFEZIONE (30%) MALATTIA PRECOCE (5%) inadeguate DIFESE SPECIFICHE adeguate NON MALATTIA (95%) MALATTIA SUCC. (5%) indeguate DIFESE SPECIFICHE adeguate NON MALATTIA (95%) 6

7 Patogenesi Il 10% dei soggetti immunocompetenti che vengono a contatto con il bk svilupperanno la malattia L infezione da HIV è il principale fattore di rischio per lo sviluppo della TB» Rischio del 7-10% per anno Esistono alcune condizioni che aumentano il rischio di progressione della malattia Rischio aumentato di progressione della malattia tubercolare Infezione da HIV Tossicodipendenza Infezione recente Reperti radiografici suggestivi di pregressa TB Diabete mellito Silicosi Terapia corticosteroidea prolungata Altre terapie immunosoppressive 7

8 Rischio aumentato di progressione della malattia tubercolare Neoplasie della testa e del collo Malattie ematologiche o reticoloendoteliali Insufficienza renale cronica Bypass intestinale o gastrectomia Sindromi di malassorbimento cronico Denutrizione o basso peso corporeo Immunologia I macrofagi fagocitano i bacilli, li processano e li presentano alle cellule T in associazione con MHC II Rilascio di IL-1, reclutamento di cellule T Stimolazione di cellule Th-1, rilascio di citochine pro-infiammatorie che stimolano i macrofagi polmonari quiescenti I macrofagi rilasciano citochine nel polmone Nel polmone vengono reclutate anche cellule Th-2, NK e neutrofili 8

9 Tubercolosi Epidemiologia 9

10 Tassi di notifica di tubercolosi, 2000 Rate per No report or more 10

11 Stime dei tassi di incidenza di TB, 2000 Rate per or more 3.0 WHO Forecasts for Tuberculosis Incidence, Africa Million cases Industrialized countries Dolin PJ, et al. WHO Document 1993;WHO/TB/

12 100,000 70,000 Casi di TB notificati US, Cases (Log Scale) 50,000 30,000 20,000 * * 10, *Change in case definition Year Cases Casi di TB notificati US, Year 12

13 Fattori che hanno contribuito all aumento dei casi di TB dal 1985 al 1992 Deterioramento delle infrastrutture di sanità pubblica dedicate alla TB Epidemia HIV/AIDS Immigrazione da paesi ad alta endemia tubercolare Trasmissione della TB in comunità Casi di TB in persone nate negli US o all estero, N. di casi Nati in US Nati all'estero 13

14 Tassi di notifica per TB per abitanti, 2000, Europa Tassi di notifica/ Non dispon. Andorra Malta Monaco San Marino TB Annual notification rate per , WHO Europe, Year East Centre West Excluding countries with missing or incomplete data for one year - Italy and Andorra (West) and Georgia and Tajikistan (East). 14

15 Proporzione di casi di TB in immigrati WHO Europa, 1999 % casi in immigrati < non inclusi nelle notifiche Andorra Malta Monaco San Marino 2004: highest estimated TB rates per capita were in Africa per pop < or more No estimate Global Tuberculosis Control. WHO Report WHO/HTM/TB/ World Health Organization 15

16 2004: Most TB cases were in India and China Number of cases < or more No estimate Global Tuberculosis Control. WHO Report WHO/HTM/TB/ Africa 24% Asia 59% World Health Organization Global TB incidence is rising by 1% Estimated TB incidence/100k/yr Africa - high HIV Africa - low HIV World E Europe World exc Afr EEur 16

17 TB estimated incidence in EUR, 2004 Russian Fed. 12 th among the 22 TB high-burden countries TB cases (all) per 100,000 pop. < Source: WHO. WHO report 2006: global tuberculosis control; surveillance, planning, financing. Geneva: WHO (WHO/HTM/TB/ ) 17

18 Tubercolosi in Italia stranieri Casi italiani e non italiani per anno Non ITALIANI ITALIANI

19 Casi di tubercolosi polmonare in Italia Casi di TB extrapolmonare in Italia

20 Confronto tra italiani e immigrati per localizzazione di malattia % MIG ITA polmonare generalizzata extra-polmonare ( 187 casi di TBC- Clinica di Malattie Infettive di Brescia ) Meccanismi responsabili dello sviluppo di tubercolosi nel migrante Riattivazione di infezione latente Nuova infezione esogena 20

21 Riattivazione di infezione tubercolare latente Elevati tassi di prevalenza dell infezione tubercolare latente in immigrati Fattori scatenanti la riattivazione:» emarginazione sociale» stress emotivo» alcolismo» droga» infezione da HIV» variazioni dietetiche Acquisizione di nuova infezione-malattia tubercolare Il rischio di trasmissione è correlato a:» alta prevalenza di forme tubercolari polmonari» forme aperte in comunità» precarie condizioni di vita» cofattori (HIV, tossicodipendenza) 21

22 La base dell iceberg TBC attiva 8 milioni di nuovi casi per anno solo la punta dell iceberg I nuovi casi di tubercolosi derivano dal serbatoio rappresentato dalle persone con infezione latente Se vogliamo ridurre i casi di tubercolosi attiva, dobbiamo eliminare il serbatoio di infezione TBC latente - l epidemia nascosta - 2 miliardi di persone infette Infezione latente Fase attiva bassa replicazione di M.tuberculosis non ci sono lesioni d organo prevede l uso di 1 solo farmaco per 6-9 mesi costituisce il serbatoio della fase di infezione attiva 1/3 della popolazione mondiale ne è affetta replicazione attiva di M.tuberculosis che si manifesta con lesioni d organo caratteristiche necessita di una terapia anti-tbc efficace per almeno 6 mesi con almeno 4 farmaci 22

23 Il controllo della diffusione della TB verte su due principali fronti d intervento Cura dei pazienti con malattia attiva Diagnosi e trattamento nei pazienti con infezione tubercolare latente (LTBI) Punto debole di un programma di controllo è il ritardo diagnostico Tubercolosi Modalità di trasmissione 23

24 MODALITA DI TRASMISSIONE CONTAGIO INTERUMANO» via più comune: VIA AEROGENA SORGENTE D INFEZIONE:» Espettorato di soggetti affetti da forme aperte,» Quando un soggetto espettora o starnutisce elimina nell ambiente una miriade di goccioline (DROPLETS) che evaporando danno origine a particelle residue (DROPLETS NUCLEI) che rimangono nell aria per un lungo periodo in modo particolare nei luoghi confinati o senza ventilazione» Un colpo di tosse di un paziente bk positivo dà origine a 3000 droplet nuclei carichi di germi VIA GASTROINTESTINALE: BACILLO BOVINO VIA CUTANEA: RARA Il contagio dipende da: Paziente gravità della patologia carica bacillare terapia Ambiente volume e ricambio d aria ricircolazione d aria filtrazione raggi UV Contatto durata dell esposizione stato immunitario 24

25 Controllo delle infezioni in ambiente sanitario Infettività I pazienti dovrebbero essere considerati infettivi se:» Tossiscono» Vengono sottoposti a procedure che inducono la tosse o provocano la formazione di aerosol» Hanno espettorato positivo per bacilli acido-resistenti e non sono in terapia» Hanno iniziato da poco la terapia o» Hanno una scarsa risposta clinica alla terapia 25

26 Infettività I pazienti possono essere considerati non più infettivi se rispondono a tutti i seguenti criteri:» Sono in trattamento adeguato» Hanno avuto una risposta clinica significativa alla terapia» Hanno 3 risultati consecutivi negativi di ricerca del bk nell espettorato Tubercolosi Clinica 26

27 Tubercolosi primaria In soggetti non immuni Tubercolosi primaria:» Malattia autolimitata» Focolaio di Ghons, complesso primario TB primaria progressiva» TB miliare e meningite TB» Frequente in bambini malnutriti» 10% negli adulti immunocompromessi Tubercolosi secondaria In soggetti immuni Risposta cavitaria granulomatosa Riattivazione o reinfezione Apici o parte superiore dei lobi inferiori Caseificazione, cavitazione Polmonare o extra-polmonare Diffusione locale o sistemica/miliare 27

28 Principali localizzazioni Polmoni Pleura Sistema nervoso centrale Linfonodi Apparato genitourinario Ossa ed articolazioni Disseminata (TB miliare) 28

29 Sintomi sistemici di TB Febbre Brividi Sudorazione notturna Inappetenza Perdita di peso Astenia Sintomi di TB polmonare Tosse produttiva (durata >3 settimane) Dolore toracico Emoftoe o emottisi 29

30 INFEZIONE PRIMARIA Il COMPLESSO PRIMARIO è l epressione del primo insediamento di una carica infettante di micobatteri tubercolari nell organismo Qualunque sia la sede dove si verifica esso è costituito da:» FOCOLAIO VISCERALE» FOCOLAIO ADENOPATICO (adenopatia satellite)» LINFOANGIOITE INTERMEDIA Sede» 85-95% polmone» 5-10/ intestino» 3-5%: mucosa cavo orale, cute, congiuntiva, mucosa organi genitali Tubercolosi primaria: anatomia patologica Focolaio viscerale del polmone (focolaio di Kuss e Ghon) SEDE: lobi polmonari inferiori in genere a destra VOLUME: grano di pepe, pisello, nocciola In genere unico nodulo nettamente demarcato Superficie giallo-chiara o bianca Consistenza pastosa dovuta al nucleo caseoso Va incontro a trasformazione calcifica totale» fenomeni successivi flogistici su base fibrinosa e leucocitaria» nucleo centrale di calcificazione» successive calcificazioni attorno al nucleo 30

31 Tubercolosi primaria: anatomia patologica Focolaio ghiandolare» stesso andamento della componente viscerale» sono colpiti i linfonodi nell immediata tributarietà ed i successivi su 2-4 centri, fino ad interessamento dei linfonodi parailari e talora quelli tracheo-bronchiali» evoluzione necrotico-caseosa o calcifica» fenomeni istopatologici simili a quelli del focolaio viscerale Linfoangioite intermedia» si interpone tra la componente viscerale e quella adenopatica» esprime l interessamento delle vie linfatiche indotto dai batteri, nel passaggio dalla sede viscerale a quella ghiandolare Aspetto macroscopico del complesso primario 31

32 Focolaio viscerale di complesso primario del polmone Al centro del nucleo caseoso vi è un incipiente deposizione calcifica Tubercolosi primaria: sintomatologia In genere il complesso primario decorre in modo del tutto silente senza dare alcun avvertimento clinico sia di carattere generale che locale, producendo solo segni di ordine radiologico e biologico Varianti atipiche del complesso primario» complesso primario a decorso protratto» complesso primario a grande componente infiammatoria» complesso primario caseoso gigante 32

33 Esiti calcifici di complesso primario del polmone destro Complesso primario in atto nel polmone destro Tubercolosi primaria extrapolmonare Apparato digerente: si contrae tramite alimenti contaminati (latte) Può localizzarsi a livello del cavo orale e dell intestino ed è rappresentata da un focolaio viscerale a livello di gengiva, superficie interna delle guance, lingua, tonsille. Importante la componente adenopatica Complesso primario intestinale: lesione ulcerativa di 1-2 cm Rari i complessi primari a carico di cute, congiuntiva ed organi genitali esterni 33

34 Tubercolosi primaria: adenopatia ilare isolata Massiccia compromissione di alcuni gruppi linfoghiandolari, con fenomeni di estesa caseificazione e talora di colliquazione» Adenopatie tisiogene mediastiniche» Adenopatie tisiogene mesenteriche» Adenopatie tisiogene periferiche Colpisce più frequentemente i bambini 34

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36 Tubercolosi primaria: evoluzione tisiogena Declino dei meccanismi di difesa Colliquazione del caseum: formazione della caverna e conseguente diffusione broncogena o ematogena Presenza di adenopatia concomitante Tubercolosi primaria: miliare acuta del periodo primario Insorgenza acuta Esteso carattere disseminativo Focolai elementari di tipo miliarico Febbre elevata (38-39 C) Fenomenologia respiratoria Compromissione condizioni generali: astenia, anoressia, ipotensione, abbondanti sudorazioni, dispnea, tachicardia, cianosi, obiettività toracica scarsa 36

37 Quadri radiologici di tubercolosi miliare 37

38 Quadro radiologico di tubercolosi miliare 38

39 Quadro radiologico di tubercolosi miliare Tubercolosi post-primaria Tubercolosi miliare Tipica manifestazione del periodo post-primario Si tratta di una vera e propria sepsi tubercolare a partenza da un focolaio colliquato che si rompe in un vaso sanguigno o linfatico MILIARE DIFFUSA MILIARE CIRCOSCRITTA MILIARI ACUTE MILIARI SUBACUTE MILIARI CRONICHE O MILIARI FREDDE 39

40 Tubercolosi post-primaria Infiltrato precoce di Assman» Processo tubercolare circoscritto, in sede retroclaveare o sottoclaveare» Esordio: manifestazione nodulare con tendenza alla colliquazione» Spesso il primo segno è l emottisi, in quanto i disturbi compaiono solo dopo la formazione della caverna» Talora sono presenti sintomi simil-influenzali (astenia, febbre, sudorazione, anoressia) Polmonite caseosa» Si caratterizza per la presenza di lesioni caseose a carico dell intero polmone» Andamento francamente pneumonitico» Inizio brusco: febbre elevata e stato tossiemico» I segni obiettivi e radiologici possono far pensare ad una forma non tubercolare, ma la presenza del bk nell espettorato e delle caverne permette la diagnosi Tubercolosi post-primaria Broncopolmonite tubercolare a focolai disseminati» Broncoalveolite caseosa a focolai multipli che tendono a confluire ed escavarsi (tisi galoppante)» Esordio iperacuto, febbre elevatissima, compromissione dello stato generale, tosse, dispnea, frequente emottisi ed espettorato positivo per bk» RX torace: differenziazione da broncopolmoniti batteriche e metastasi Tubercolosi cavitaria cronica (tisi)» Evoluzione dei processi colliquativi del polmone» ELEMENTO PATOGNOMICO: la caverna» Positiva la ricerca del bacillo di Koch 40

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46 Coinfezione tubercolosi HIV Maggior rischio di sviluppo di malattia tubercolare Causa principale di decessi AIDS-correlati nel mondo» 1/3 di tutti i decessi AIDS-correlati TB accelera il decorso dell infezione da HIV» Aumento HIV-RNA» Maggiore incidenza di infezioni opportunistiche» Aumento della mortalità 46

47 Coinfezione tubercolosi HIV Meno frequente la positività dell esame diretto dell espettorato (45% vs 67%) Le colture dell espettorato risultano positive in percentuale simile a quanto si riscontra in soggetti non-hiv 26-42% dei soggetti con AIDS e TB hanno positività delle emocolture per TB 47

48 500 Correlation Between Extent of HIV-Induced Immuno- Suppression and Clinical Manifestation of Tuberculosis Pulmonary tuberculosis Median CD4 cell count / mm Lymphatic, serous tuberculosis Tuberculous meningitis Disseminated tuberculosis 0 Duration of HIV infection De Cock KM, et al. J Am Med Assoc 1992;268: Tubercolosi Diagnosi 48

49 Diagnosi Clinica Radiologica Batteriologica» esame diretto + in pochi casi» metodo radiometrico (BACTEC)» PCR Immunologica Sintomi Anamnesi Storia di esposizione, infezione o malattia TB Pregresso trattamento anti-tb Fattori di rischio demografico per TB Situazioni cliniche che aumentano il rischio di malattia tubercolare 49

50 Raccolta dei campioni Raccogliere almeno 3 campioni di espettorato da inviare per esame diretto e colturale Se il paziente non è in grado di espettorare il bk può essere ricercato su espettorato indotto, broncoscopia o aspirato gastrico Ricordarsi di seguire sempre le precauzioni per la prevenzione delle infezioni durante la raccolta dei campioni 50

51 Esame colturale Usato per confermare la diagnosi di TB Coltivare tutti i campioni, anche se negativi all esame diretto Colonies of M. tuberculosis growing on media 51

52 Screening immunologico Test cutaneo alla tubercolina (TST) Il più vecchio test diagnostico ancora in uso (100 anni) 52

53 Iniezione intradermica di 5 U.I. di tubercolina (PPD) proteina purificata derivata da bacilli tubercolari; dopo h comparsa di una reazione indurativa locale legata alla proliferazione di linfociti T verso antigeni specifici (reazione di Mantoux) positiva se supera i 10 mm in soggetti normali ed i 5 mm nei soggetti HIV positivi Come effettuare la reazione di Mantoux Iniettare per via intradermica 0.1 ml con 5 UI di PPD Deve prodursi un pomfo di 6-10 mm Non rincappucciare, piegare, rompere o togliere l ago dalla siringa Seguire attentamente le precauzioni universali per il controllo delle infezioni 53

54 Test cutaneo alla tubercolina (TST) PPD T cell Presenting cell produzione di gamma IF Reclutamento cellulare e attivazione Turgore e reazione infiammatoria nel sito di inoculo Lettura della reazione alla tubercolina Leggere la reazione ore dopo l inoculazione Misurare solo l indurimento Registrare la reazione in millimetri 54

55 TST:limiti Bassa specificità: crossreattività con micobatteri atipici e BCG (falsi positivi in 5-60% vaccinati) Sensibilità: 75-90% in forme attive, bassa in soggetti immunodepressi Possibile effetto booster in test ripetuti Necessita del ritorno del paziente dopo 72 h L alternativa: nuovi test immunologici in vitro M.tuberculosis evoca una risposta cellulomediata con produzione di IFN-γ, rilasciato dalle cellule T in risposta agli antigeni specifici In vitro, un alto livello di IFN-γ è indicativo di infezione TB 55

56 Test immunologici IN VITRO Rilevano l immunità cellulo-mediata attraverso la misura del rilascio di IFN-γ dalle cellule T in risposta alla stimolazione antigenica La novità: ESAT-6 e CFP-10 Proteine codificate da un gene localizzato nella regione RD1 del genoma di M. tuberculosis sono altamente specifiche perché tale regione è assente:» nel ceppo BCG (Bacillus Calmette- Guerin)» in tutti i ceppi di micobatteri non tubercolari 56

57 ELISPOT Rileva il numero di cellule T effettrici che producono e rilasciano IFN-γ quando vengono stimolate con antigeni specifici di M.tuberculosis E caratterizzata da elevata sensibilità e specificità T-SPOT TB (Oxford Immunotec, UK) Separazione PBMC ESAT-6 CFP-10 Ogni cell T sensibilizzata rilascia IFN-γ visibile come uno spot Il test è considerato positivo quando nel pozzetto degli antigeni vi sono 6 spots rispetto al controllo negativo. Per validare il test è necessario che siano presenti almeno 20 spots nel pozzetto del controllo positivo 57

58 T-SPOT TB VANTAGGI Sensibilità e specificità elevate, misura il numero di linfociti circolanti nel sangue ed è in grado di evidenziare anche il singolo linfocita T effettore Non necessita di una seconda visita del paziente Non induce boosting Non cross-reagisce con NTM e BCG SVANTAGGI Necessita di lavorazione nello stesso giorno Costo elevato Strumentazione complessa Fase 1 QuantiFERON -TB Gold Test CNT Neg ESAT-6 CFP-10 CNT Pos Sangue intero Trasferire il sangue nei pozzetti di una piastra e aggiungere gli antigeni Incubare 12-18h 18h a 37 o C Fase 2 Raccogliere il Plasma Test Elisa Standard Curve OD 450nm IFN-g IU/ml Misurare la OD e i livelli di IFN-g Risultato espresso come UI/mL On May 2, 2005, a new in vitro test, QuantiFERON -TB Gold, received approval from the U.S. Food and Drug Administration as an aid for diagnosing M. tuberculosis infection. Recommendations and Reports Dec.16, 2005 / 54(RR15);49-55 Guidelines for Using the QuantiFERON -TB Gold Test for Detecting Mycobacterium tuberculosis Infection, U.S. 58

59 In-tube QuantiFERON-TB Gold test 1. Prelevare il sangue in 3 X 1mL provette con eparina 2. Mix ed incubare per ore 3. Centrifugare e raccogliere il plasma Gel plug Neg Ag specifici Mitogeno 5. Tramite il QuantiFERON Gold software, il computer determina i risultati dei test 4. ELISA Automatizzabile Accuratezza diagnostica Sensibilità: 78-98% (calcolata su pazienti con TB attiva) Specificità: 71-99% (calcolata su pazienti con bassa probabilità di infezione tubercolare) 59

60 Caratteristiche E un test ex vivo, eseguito su campione di sangue, e quindi non necessita di una seconda visita del paziente Non induce boosting Non cross-reagisce con NTM e BCG Può essere automatizzato Presenza di 2 controlli della reazione:» valutazione della risposta alla stimolazione (mitogeno)» valutazione dell IFN-γ basale Indicazioni per l uso di TB-Gold Sospetto Microscopia Diagnosi TB Utilità test Alto + Agevole Limitata Alto _ Presuntiva Alta Basso + Problematica Alta Basso _ Improbabile Bassa 60

61 Raccomandazioni per il clinico L uso previsto del Quantiferon TB-Gold è come ausilio alla rilevazione dell infezione da TB Poco rilevante l uso in soggetti BAAR positivi Molto utile in soggetti con presunta TB extra polmonare Tubercolosi Terapia 61

62 Principi di trattamento Fornire la terapia più sicura ed efficace nel più breve tempo possibile Utilizzare più farmaci ai quali il microrganismo sia sensibile Non aggiungere mai un singolo farmaco ad un regime in fallimento Assicurare l aderenza alla terapia 62

63 Farmaci anti-tubercolari Farmaci maggiori Altri farmaci Isoniazide Rifampicina Pirazinamide Etambutolo Streptomicina Tiacetazone Altri aminoglicosidi Polipeptidi Tioamidi Cicloserina Acido para-amino salicilico Chinoloni Linezolid Macrolidi Terapia della tubercolosi Regime standard Fase iniziale Fase successiva Isoniazide Rifampicina Pirazinamide Etambutolo* mesi *oppure streptomicina 63

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65 Terapia della TB per pazienti HIV+ Regimi complessi Gli schemi terapeutici classici contenenti rifampicina sono utilizzabili solo in pazienti» che non hanno ancora iniziato terapia HAART» che non necessitano di usare IP o NNRTI 65

66 Terapia della TB per pazienti HIV+ Nei pazienti in trattamento con IP o NNRTI la fase iniziale della terapia può essere:» Isoniazide (INH)» Rifabutina (RFB)» Pirazinamide (PZA)» Etambutolo (EMB) Regime alternativo: INH, EMB, PZA e streptomicina (SM) Possibili effetti collaterali dei farmaci per la terapia della TB 66

67 Monitoraggio degli effetti avversi Misurazioni al baseline Monitorizzare i pazienti almeno mensilmente Individualizzare il monitoraggio Istruire i pazienti a riferire immediatamente ogni disturbo Monitoraggio degli effetti avversi AST ALT Bilirubina Fosfatasi alcalina Creatinina Piastrine Acuità visiva se in trattamento con etambutolo 67

68 Monitoraggio della risposta al trattamento Monitoraggio batteriologico mensile dei pazienti fino a negativizzazione delle colture Al 3 mese di terapia, in caso di persistenza di colture positive o dei sintomi clinici, rivalutare:» Farmaco-resistenza» Non aderenza Multidrug-Resistant TB (MDR TB) Spesso derivante da incompleta aderenza Difficoltà di trattamento Necessità di individualizzare la terapia Utile l impiego della directly observed therapy (DOT) per migliorare l aderenza 68

69 Fattori che aumentano il sospetto di farmacoresistenza Storia di trattamento anti-tb Contatto con persone con TB farmacoresistente Immigrati da paesi ad elevata prevalenza Persistenza di positività dell espettorato dopo almeno 2 mesi di trattamento Pazienti che hanno effettuato trattamenti inadeguati per >2 settimane 69

70 Directly Observed Therapy (DOT) L operatore sanitario assiste il paziente mentre assume il farmaco Considerarne l impiego in tutti i pazienti Obbligatoria nei regimi intermittenti Riduce le recidive e la comparsa di farmacoresistenza CHEMIOPROFILASSI Primaria» somministrazione di isoniazide in individui sani, mantoux negativi, a contatto con soggetti ammalati di TB, a rischio di infezione tubercolare Secondaria» somministrazione di isoniazide in individui senza segni di tubercolosi in atto, mantoux positivi, a contatto con soggetti ammalati di TB 70

71 Indicazioni della chemioprofilassi primaria e della chemioterapia preventiva antitubercolare VACCINO BCG live attenuated Mycobacterium bovis bacillus of Calmette and Guerin 71

72 Normalereazionealla vaccinazione con BCG Vaccinazione 3 sett post-vacc 1 anno post-vacc 6 sett post-vacc Indicazioni per la vaccinazione con BCG Nei paesi industrializzati:» Esposizione non controllabile ad un caso?» Rischio elevato di esposizione a MDR- TB? Nei PVS:» Nei bambini al più presto possibile Non sono necessari richiami 72

73 Controindicazioni Deficit immunitario per:» Infezione da HIV» Immunodeficienza congenita» Leucemia» Linfoma» Neoplasie metastatizzate» Terapia steroidea ad alte dosi» Chemioterapia» Terapia radiante Micobatteriosi non tubercolari 73

74 Micobatteriosi non tubercolari 1-3 tubercolari 4 responsabile della lebbra 5-29 micobatteri non tubercolari» di cui 5-17 potenzialmente patogeni e saprofiti» vengono anche distinti in base alla velocità di crescita: lenta, 24 intermedia, rapida Sindromi cliniche causate dai micobatteri non tubercolari Broncopneumopatie croniche (generalmente negli adulti) Linfoadenopatie (generalmente nei bambini) Infezioni della cute e dei tessuti molli» granulomi delle piscine» sporotricoide» ascessi» ulcera cronica (o del Buruli)» eritema nodoso Infezioni delle ossa e delle articolazioni Infezioni urogenitali Infezioni disseminate o invasive 74

75 Principali micobatteri non tubercolari Mycobacterium avium» specie non cromogene, a crescita lenta, oggi comprese in un unico complesso» causano broncopneumopatie, linfoadenopatie, infezioni genitourinarie, cutanee, mucose, osteoarticolari, sistemiche Mycobacterium kansasii» fotocromogeno, a crescita lenta, colonie con aspetto rugoso, dopo esposizione al sole compaiono caratteristici cristalli di β-carotene» causano broncopneumopatie croniche Mycobacterium marinum» fotocromogene, serbatoi naturali sono i pesci» causano lesioni cutanee specie se sottoposte a traumi e poi esposte ad acque contaminate Mycobacterium scrofulaceum» forma colonie scotocromogene, provoca linfoadenopatie cervicali nei bambini in genere Mycobacterium avium-intracellulare infection of lymph node in patient with AIDS. Ziehl-Neelsen stain. Histopathology of lymph node shows tremendous numbers of acid-fast bacilli within plump histiocytes 75

76 Mycobacterium avium-intracellulare Mycobacterium kansasii 76

77 Mycobacterium marinum Infezioni disseminate o invasive Una volte rare, oggi frequenti in soggetti affetti da infezione da HIV Diagnosticate in vita nell ordine del 18-27%; post mortem dal 30 al 50% Agenti responsabili: M. avium e M. kansasii Sintomatologia:» febbre elevata, sudorazioni notturne, astenia, dolori addominali, progressivo e rapido deterioramento clinico Diagnosi:» riscontro istologico di granulomi nell aspirato midollare o nella biopsia epatica, emocoltura e mielocoltura La coltura può essere effettuata su terreni tradizionali o con metodo radiometrico 77

78 Terapia M.kansasii» classici schemi di terapia antitubercolare M.marinum» doxiciclina o minociclina o trimetroprimsulfametossazolo o associazione rifampicinaetambutolo M.avium» in HIV-: claritromicina + etambutolo + rifampicina da proseguire per 6 mesi dopo la negativizzazione dell escreato» in HIV+: claritromicina + rifabutina o rifampicina o ciprofloxacina o azitromicina (risultati spesso deludenti) Profilassi primaria: claritromicina (2 volte al giorno) o azitromicina (una volta a settimana) 78