Demenza. B- I deficit interferiscono significativamente sulle attività della vita quotidiana

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1 Le Demenze

2 Demenza A- Presenza di deficit cognitivi multipli caratterizzati da: 1) compromissione mnesica apprendimento e richiamo 2) uno o più dei seguenti: a) afasia b) aprassia c) agnosia d) deficit pensiero astratto e capacità di critica B- I deficit interferiscono significativamente sulle attività della vita quotidiana C- I deficit non si manifestano esclusivamente durante uno stato confusionale acuto ( delirium )

3 Cause di demenza organica Diagnosi neuropatologica in 400 pazienti Studio longitudinale di Lund (1992) - DAT: demenza tipo Alzheimer 26% 9% 3% 8% DAT Miste (DAT + demenza vascolare) Demenza vascolare 12% 42% Degenerazioni frontotemporali non-dat (incl. morbo di Pick 1%) Encefaliti (incl. morbo di Creutzfeldt-Jacob) Altre demenze (incl. Tumori 1%) - Demenza: 5.4% > 65s EFNS milioni con MA in Europa miliardi di Euro l anno in Europa euro l anno per persona con demenza McKeith et al, Neurology 1996

4 Classificazione DEMENZE SU BASE DEGENERATIVA Malattia di Alzheimer Demenza fronto-temporale -Variante comportamentale -Afasia primaria progressiva -Variante semantica -SLA demenza complex -Demenza fronto-temporale con parkinsonismo Malattia a corpi di Lewy Parkinson demenza Atrofia corticale posteriore Paralisi sopranucleare progressiva Degenerazione corticobasale Corea di Huntington

5 Classificazione DEMENZA VASCOLARE DEMENZE DA DISURBI ENDOCRINI E METABOLICI -Patologia tiroidea -Patologia paratiroidea -Patologia ipopituitarica -Malattie epatiche -Malattia di Wilson -Demenza dialitica -Uremia

6 Classificazione DEMENZA E MALATTIE DA PRIONI -M. di Creutzfeld-Jacob Kuru -M.di Gerstmann-Sträussler-Scheinker -Insonnia familiare fatale -Variante della m. di Creutzfeld-Jacob DEMENZA DA IDROCEFALO NORMOTESO DEMENZA DA MALATTIE CARENZIALI -Sindrome di Korsakoff-Wernicke -Pellagra -Malattia di Marchiafava-Bignami -Deficit di vitamina B12 -Deficit di folati

7 Classificazione DEMENZA DA ENCEFALOPATIE TOSSICHE E DA FARMACI DEMENZA DA PATOLOGIA dell ENCEFALO -Tumori cerebrali -Traumi cranici -Infezioni -Sindromi paraneoplastiche -Sclerosi multipla -M. di Whipple DEMENZA DA ENCEFALITI, MENINGITI, M.AUTOIMMUNI -Criptoccocosi -Neurosifilide -AIDS -Virus erpetici

8 Malattia di Alzheimer (MA) Demenza degenerativa progressiva la cui diagnosi di certezza è anatomo-patologica (bioptica o autoptica) con il riscontro a livello parenchimale cerebrale di placche di sostanza amiloide e grovigli neurofibrillari, depositi di sostanza amiloide a livello vascolare, rarefazione sinaptica e neuronale Epidemiologia % dei casi di demenza - 33,9 milioni di affetti nel mondo - 5,3 milioni negli USA - Prevalenza stimata come triplicata tra 40 anni

9 Malattia di Alzheimer: una degenerazione progressiva dell SNC con un quadro patologico caratteristico Atrofia cerebrale Placche senili Grovigli neurofibrillari Katzman, 1986; Cummings and Khachaturian, 1996

10 Criteri diagnostici per Malattia di Alzheimer (criteri diagnostici di ricerca per MA NINCDS-ADRDA, 2007) Malattia di Alzheimer probabile: Criterio fondamentale (A) e uno o più criteri di supporto (B,C,D,o E) Criterio fondamentale A. Presenza di deficit mnesico significativo includente: 1.graduale e progressivo disturbo di memoria riportato dal paziento o dai familiari da almeno 6 mesi. 2.evidenza di disturbo mnesico oggettivato tramite test neuropsicologici (deficit di memoria che non migliorano significativamente dopo suggerimento) 3.il deficit mnesico può essere isolato o associato a deficit di altri domini cognitivi. Criteri di supporto B. Presenza di atrofia temporale mesiale Atrofia ippocampale, della corteccia entorinale e dell amigdala dimostrate con RM dell encefalo e misurate attraverso una quantificazione con valutazione visiva (facendo riferimento ad una popolazione ben caratterizzata e normalizzata per età) o attraverso misure volumetriche quantitative delle regioni d interesse. (facendo riferimento ad una popolazione ben caratterizzata e normalizzata per età) Dubois B 2007 Lancet Neurol

11 Criteri diagnostici per Malattia di Alzheimer (criteri diagnostici di ricerca per MA NINCDS-ADRDA, 2007) C. Alterazione dei marcatori biologici liquorali Riduzione della concentrazione di beta-amiloide, aumento dei livelli di proteina Tau totale o della phospho-tau o la combinazioni di queste. Altri possibili marcatori scoperti in futuro andranno avvalorati. D. Specifico pattern nelle immagini funzionali (PET). Ridotto metabolismo di glucosio a livello temporo-parietale bilateralmente. Altri possibili ligandi dovranno essere avvalorati, fra quelli che prevedibilmente emergeranno il Pittsburg compound B o il FDDNP. E. Dimostrazione di una mutazione autosomica dominante responsabile di MA. Dubois B 2007 Lancet Neurol

12 La MA come entità clinico-biologica Dubois B 2010 Lancet Neurol

13 MA: una ridefinizione terminologica e concettuale Malattia di Alzheimer (MA) Si riferisce a tutto lo spettro clinico della Malattia (non si parla più di predemenza o demenza). La diagnosi è sulla base della combinazione di dati clinicobiologici. Presente quindi evidenza di alterazioni di memoria, e markers in vivo (CSF amyloid β, tau totale, e phospho-tau; positività traccianti PET dell amiloide; atrofia del lobo temporale alla RM; e/o ipometabolismo temporale/parietale con FDG-PET. Il fenotipo clinico può essere tipico o atipico. Si distinguono 2 stadi: prodromico e di demenza. MA prodromico (detto anche stadio di Predemenza della MA) Fase iniziale di Malattia, di predemenza (vedi criteri DSM) in cui (1) perdita di memoria episodica (soprattutto deficit di richiamo) senza compromissione della funzionalità della vita quotidiana (2) biomarkers suggestivi di MA (liquorali e d immagine). Questo termine è ora all interno della nuova definizione di MA. MA demenza MA + demenza (alterazione di memoria episodica + altro dominio cognitivo + compromissione della funzionalità di vita quotidiana) Dubois B 2010 Lancet Neurol

14 MA tipico Prominente deficit di memoria episodica soprattutto all esordio + 1 o più biomarkers indicativi MA atipico Disturbi cognitivi atipici (sindromi tipo afasia progressiva primaria non fluente, afasia logopenica, variante frontale della MA, atrofia corticale posteriore) + evidenza in vivo di depositi di beta-amiloide (positività per I traccianti PET della beta-amiloide) o alterazioni liquorali specifiche (riduzione di beta-amiloide, aumento di tau e phospho-tau) MA mista MA + evidenze cliniche e/o biologiche di altre patologie (cerebrovascolari, DLB). MA preclinico Stadio asintomatico a rischio per MA: identificabile con la dimostrazione in vivo di deposizione di beta-amiloide. Stadio di MA presintomatico: stadio che è valido solo per portatori di mutazioni monogeniche specifiche per MA Mild cognitive impairment (MCI) MCI clinico senza evidenze clinico-biologiche di MA secondo I nuovi criteri di ricerca Dubois B 2010 Lancet Neurol

15 Criteri diagnostici per Demenza di Alzheimer (NIA-AA WG*, 2011) Demenza quando presenti sintomi cognitivi o comportamentali che: 1.Interferiscono con il funzionamento lavorativo e delle attività quotidiane + 2.Rappresenta un declino rispetto ad un precedente livello cognitivo + 3. Non spiegato da delirio o disturbo psichiatrico 4. Alterazione cognitiva dimostrata (con anamnesi, test neuropsic.) 5.Il disturbo cognitivo o comportamentale interessa almeno 2 domini cognitivi con: a. Disturbo di memoria b. Disturbo funzioni esecutive (alterazione di giudizio, di ragionamento e risoluzione di problemi) c. Disturbo visuospaziale (difficoltà a riconescere facce o oggetti comuni) d. Disturbo del linguaggio (leggere, scrivere, parlare), impoverimento del liguaggio e. Cambio di personalità e comportamento (fluttuazioni dell umore, agitazione, apatia, rutiro sociale, perdita degli interessi, comportamento ossessivocompulsivo, atteggiamento socialmente sconveniente) National Institute on Aging-Alzheimer s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer s disease McKhann GM, Alzheimer & Dementia, 2011

16 Criteri diagnostici per Malattia di Alzheimer (Criteri diagnostici per MA del NIA-AA WG, 2011) Demenza MA probabile: Core clinical criteria Rispetta i criteri di demenza indicati precedentementie; inoltre devono essere presenti: A. Esordio insidioso con insorgenza graduale dei sintomi (messi-anni) B. Evidenza di deterioramento cognitivo progressivo C. L iniziale o prevalente deterioramento ha almeno una delle seguenti caratteristiche: a. Presentazione amnestica + coinvolgimento di altro dominio cognitivo b. Presentazione non amnestica: -Presentazione con alterazione del linguaggio + coinvolgimento di altro dominio. -Presentazione visuospaziale (agnosia, difficoltà riconoscimento dei volti, alessia) + coinvolgimento di altro dominio cognitivo -Disfunzione esecutiva: sono preponderanti I deficit di ragionamento, giudizio e risoluzione di problemi + coinvolgimento di altro dominio cognitivo D. Assenza di storia di stroke in relazione temporale con la demenza o la presenza di estesi segni di encefalopatia vascolare cronica, assenza di patologie degenerative del SNC (criteri clinici di Demenza con corpi di Lewy e demenza fronto-temporale) McKhann GM, Alzheimer & Dementia, 2011

17 Criteri diagnostici per Malattia di Alzheimer (Criteri diagnostici per MA del NIA-AA WG, 2011) Demenza MA più che probabile: 1)Dimostrazione di mutazioni causative (APP, PSEN1 e PSEN2) [N.B. presenza dell omozigosi E4 non è ritenuta sufficiente] 2)Dimostrazione di un progressivo declino cognitivo nel tempo con strumenti specifici (Test Neuropsicologici) Criteri diagnostici per Malattia di Alzheimer (Criteri diagnostici per MA del NIA-AA WG, 2011) Per la diagnosi di MA probabile, in presentazioni clinicamente atipiche, sono di supporto: -RM encefalo (atrofia prevalente a livello temporale mesiale, laterale e basale, e corteccia parietale laterale) -PET con FDG (ipometabolismo della corteccia temporo-parietale) -PET con tracciante per amiloide -Dosaggio liquorale di beta amiloide, proteina tau totale e tau-fosforilata (aumento della tau e tau fosforilata, riduzione della beta-amiloide) McKhann GM, Alzheimer & Dementia, 2011

18 Fattori di rischio per Malattia di Alzheimer Polimorfismi genetici con aumento rischio MA: -APOE -SORL1 -MA giovanile nel 6% -13% delle forme giovanili riconoscono una trasmissione autosomica dominante (proteina precursore amiloide, presenilina 1 e 2) Patterson C, CMAJ 2008; Barnes DE, Lancet Neurol 2011

19 Fattori di rischio genetico per MA Bertram L, Handbook of Clinical Neurology 2008

20 Fattori di rischio genetico per MA Mutazioni genetiche autosomiche dominanti del gene APP, presenilina 1 e 2 (componenti del complesso γ-secretasi) incrementano l amiloidogenesi Patterson C, CMAJ 2008

21 Quadro clinico Declino cognitivo * Perdita di memoria * Disorientamento temporale e spaziale * Afasia * Aprassia * Agnosia * Difficoltà delle funzioni esecutive Demenza Compromissione funzionale * IADL * ADL Disturbi del Comportamento * Oscillazioni dell umore * Alterazioni della personalità * Psicosi * Agitazione * Wandering * Sintomi neurovegetativi

22 Iter diagnostico Esami di routine Anamnesi e obiettività generale e neurologica Indagini di laboratorio Emocromo, elettroliti, calcio, glucosio, funzionalità epatica e renale, vitamina B12 e folati, sierologia per la lue Indagini mirate Altre indagini di laboratorio Test HIV, radiografia del torace, esame urine, screening tossicologico Test neuropsicologici (test di screening, batteria estesa), valutazione psicocomportamentale, valutazione dello stato funzionale Stadiazione di gravità della demenza (CDR) Neuroimaging Puntura lombare Indagini specifiche SPECT Test genetici (genotipizzazione APOE, mutazioni APP e preseniline)

23 Indagini strumentali TC e/o RM cranio-encefalo risultano necessarie per escludere lesioni strutturali ematoma sottodurale tumori idrocefalo normoteso lesioni ischemiche Ogni paziente con demenza deve eseguire in fase diagnostica un indagine di neuroimaging strutturale

24 Sistema Colinergico: proiezioni su aree di interesse cognitivo Corteccia parietale Corteccia frontale Nucleo del setto mediale Nucleo basale Meynert Corteccia occipitale Ippocampo

25 Strategie d intervento sulla trasmissione colinergica Uso di inibitori dell acetilcolinesterasi

26 Sinapsi colinergica Terminale nervoso pre-sinaptico ACh N = nicotinico M = muscarinico ACh = acetilcolina AChEI recettore M recettore N Acetilcolinesterasi ACh Terminale nervoso post-sinaptico Aumentata disponibilità di ACh a livello sinaptico (AChE-inibizione)

27 Terapia colinergica -Rivastigmina (compresse e cerotti) -Donepezil (compresse) -Galantamina (compresse)

28 Memantina nella MA moderata-grave Memantina primo ed unico farmaco antagonista del recettore del glutammato NMDA per la MA Memantina riduce i livelli elevati di glutammato sinaptico preservando l attivazione fisiologica necessaria all apprendimento ed alla memoria Memantina è autorizzata per le forme gravi e moderate della MA Memantine SmPC ; Danysz et al 2000

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