Modelli integrativi preclinici in psicobiologia: impulsività e propensione all'azzardo.

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1 Modelli integrativi preclinici in psicobiologia: impulsività e propensione all'azzardo. Dr. Walter Adriani Sezione di Neuroscienze Comportamentali Dipartimento di Biologia Cellulare e Neuroscienze Istituto Superiore di Sanità, Roma

2 Impulsività E un concetto che può essere definito in vari modi: Incapacità di saper aspettare o di inibire comportamenti inappropriati Tendenza ad agire senza prevedere le possibili conseguenze Insensibilità alle conseguenze avverse generate dal proprio agire Le due principali categorie d impulsività sono: Impulsività motoria: incapacità di resistere a un forte impulso, a una pulsione o a una tentazione Impulsività cognitiva: scelta, fra opzioni, presa senza considerare alternative e/o conseguenze Il comportamento esageratamente impulsivo è un sintomo clinico significativo in una serie di patologie psichiatriche, caratterizzate da un controllo inibitorio inappropriato : Disturbo da deficit di attenzione / iperattività (ADHD) Disturbi ossessivo-compulsivi Abuso di sostanze (alcool, fumo, nuove droghe smart ) Gioco d azzardo patologico

3 Breve panoramica sulla patologia Disturbo da deficit dell attenzione / iperattività (ADHD) E il più comune tra i disturbi neuro-comportamentali in bambini e adolescenti La prevalenza stimata è del 4-7% negli USA e dell 1-3% in Europa É circa 4 volte più frequente nei maschi che nelle femmine C è una elevata co-morbidità con altri disturbi neuropsichiatrici Nell 80% dei bambini con ADHD, i sintomi permangono nell adolescenza; nel 30-50% di questi casi, essi persistono anche in età adulta. Bambini ADHD Deficit dell attenzione Impulsività Eccessiva attività motoria Rendimento scolastico basso Difficoltà di relazionarsi con i coetanei Bassa autostima dovuta a fallimenti ripetuti Adulti ed adolescenti ADHD Deficit dell attenzione Impulsività Propensione al rischio Gioco d azzardo patologico Abuso di alcool e droghe Personalità antisociale

4 Breve panoramica sulla patologia Gioco d azzardo patologico (GAP) Colpisce lo % degli adulti nella popolazione mondiale Inizia sempre più ad essere un problema anche tra gli adolescenti % degli adolescenti rientra nei criteri diagnostici del GAP C è co-morbidità con una serie di altri disturbi e con l abuso di sostanze Nel DSM-V: da Disturbo del controllo degli impulsi, non classificato altrove a Disturbo correlato a sostanza Il GAP come una dipendenza senza sostanza : tolleranza, crisi di astinenza, perdita di controllo sul comportamento Sintomi psicologici Alterazione dell umore Alterata autostima Aumento della impulsività Comportamenti superstiziosi Sintomi fisiologici Ansia correlata a sintomi fisici Insonnia Mal di testa Infarti (dovuti a stress e a sovraeccitazione da gioco d azzardo) Impatto sulla società Problemi finanziari, sociali, e legali (inclusi: fallimento, divorzio, perdita del lavoro, galera) Tentativi di suicidio Abuso di sostanze

5 Per misurare l impulsività Test e scale di personalità: Barratt Impulsiveness Scale (BIS) Eysenck Impulsiveness Scale (EIS) UPPS Impulsive Behaviour Scale Paradigmi comportamentali (in ambito clinico e sperimentale, inclusi modelli animali): Marshmallow Test (solo negli umani) Delay Discounting / Delay Intolerance Ritardo nella consegna della ricompensa Go/No-Go Task Stop-Signal Reaction Time (SSRT) Task Differential Reinforcement of Low Response Rate Task (DRL) Inibizione della risposta

6 Per misurare la propensione all azzardo Test e scale di personalità : South Oaks Gambling Screen (SOGS) South Oaks Gambling Screen Revised for Adolescents (SOGS-RA) Gambling Attitudes and Beliefs Survey (GABS) Canadian Problem Gambling Index (CPGI) Paradigmi comportamentali (in ambito clinico e sperimentale, inclusi modelli animali): Iowa Gambling Task (IGT) Balloon Analogue Risk Task (BART) (solo negli umani) Probability Discounting Task (PDT)

7 Aree cerebrali coinvolte nella impulsività e propensione all azzardo Corteccia pre-frontale Elaborazione e attuazione delle risposte comportamentali più evolute Inibizione attiva delle risposte sottocorticali Striato dorsale Apprendimento di nuove procedure e di strategie abitudinarie Formarsi e stabilirsi di riti e abitudini Comportamenti semi-automatici innati e/o acquisiti Striato ventrale (nucleus accumbens) Gratificazione correlata alla ricompensa Valutazione del valore della ricompensa Sostiene e motiva le pulsioni che portano al raggiungimento degli obiettivi

8 Sistemi neurochimici di trasmissione Sistema Dopaminergico Sistema Serotoninergico Neurotrasmettitore: Dopamina, DA Origine: Ventral tegmentum; Substantia nigra Target: Nucleus accumbens; Striato dorsale Neurotrasmettitore: Serotonina, 5-HT Origine: Raphe nuclei (mesencefalo) Target: Corteccia pre-frontale

9 Sistemi neurochimici di trasmissione Neurotrasmettitore: Dopaminae Neurotrasmettitore: Serotonina

10 Il sistema della gratificazione nei disturbi di controllo degli impulsi Sistema di rinforzo e ricompensa Circuito costituito da neuroni dopaminergici che, dall Area Tegmentale Ventrale (VTA), vanno ad innervare il Nucleus Accumbens e parte della Corteccia pre-frontale Questo importante sistema neurochimico è chiamato sistema meso-limbico e agisce in parallelo con quello meso-corticale Altro sistema, implicato nell apprendimento procedurale, è quello nigro-striatale Alterata percezione della ricompensa vs. alterata sensibilità al rinforzo Corteccia pre-frontale (mediale e orbitale) e area ventro-striatale (Nucleus Accumbens): regolano i processi motivazionali, di gratificazione e di aspettativa (valore attribuito a rinforzi futuri) I circuiti cortico-striatali dorso-mediale e dorso-laterale regolano le azioni semi-automatiche Entrambi i sistemi, dipendenti dall attività della dopamina, sono attivati dagli psicostimolanti

11 Il sistema della ricompensa nell adolescenza Le proiezioni meso-limbiche e meso-corticali, che originano dalla VTA Alla pubertà, aumenta il numero di neuroni dopaminergici che proiettano alla corteccia pre-frontale; sovraproduzione dei recettori della dopamina, con conseguente pruning Il pruning dei recettori avviene prima nelle regioni limbiche (sub-corticali) e solo successivamente in quelle (pre)corticali Spostamento dell equilibrio esistente tra i due sistemi dopaminergici, sub-corticale e corticale; dominanza, dopo l adolescenza, del sistema meso-corticale (Davey et al., 2008)

12 Spiegazione della vulnerabilità ai disturbi mentali in adolescenza Il grafico in alto descrive l età nell uomo alla quale insorgono depressione e uso di droghe; in basso è rappresentato lo sviluppo del sistema limbico e della corteccia pre-frontale (PFC) nello stesso intervallo di tempo. Lo sfasamento di sviluppo tra il sistema limbico e la corteccia pre-frontale è responsabile della elevata vulnerabilità ai più vari disturbi mentali in adolescenza (Davey et al., 2008).

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14 Differenze di età negli esseri umani: MRI anatomica Lo sviluppo della sostanza grigia corticale segue un modello regionale specifico. La sostanza grigia diminuisce man mano che il cervello matura. In figura, lo sviluppo del cervello è riassunto in 5 immagini in cui si nota il passaggio da rosso = meno maturo a viola = più maturo (Lenroot & Giedd, 2006).

15 Riassumendo Gli adolescenti umani possono presentare dei comportamenti devianti e/o a rischio, tra cui la ricerca e l utilizzo di sostanze psicoattive (e altre fonti di sensazioni ). Il ritardo nella maturazione tra la corteccia pre-frontale e le aree sub-corticali (limbiche) ha un ruolo importante e può spiegare la manifestazione di comportamenti sregolati. Negli ultimi vent anni, il contributo della pubertà, con tutti i suoi rimodellamenti nei processi neurobiologici e neuroendocrinologici importanti per lo sviluppo, ha ricevuto un attenzione crescente nella investigazione sperimentale. E quindi importante caratterizzare il comportamento di ricerca della novità e del rischio nei roditori di laboratorio, durante l adolescenza e/o utilizzando modelli specifici.

16 Modelli animali in neuroscienze comportamentali Modelli animali Permettono di indagare le relazioni tra il cervello e il comportamento, con l obiettivo di approfondire la nostra conoscenza sui comportamenti normali e anormali, e sui sottostanti processi neuro-cerebrali e neuro-endocrinologici (van der Staay, 2006) Permettono di analizzare alcune di queste relazioni in condizioni controllate (per es., condizioni di stabulazione standardizzate) Perché i modelli animali sono necessari? Per ottenere quelle informazioni che non possono essere acquisite in altri modi (per es., manipolazioni genetiche ed ambientali, trattamenti farmacologici, sostanze psicoattive, ecc.) Approcci in vitro non possono riprodurre le interazioni in sistemi viventi complessi, come le relazioni tra il cervello e il comportamento

17 Sviluppo umani-ratti a confronto Un confronto tra sviluppo negli umani e nei ratti (Andersen, 2003).

18 Lo studio dell impulsività in modelli animali Impulsività motoria (azione impulsiva) può essere valutata con paradigmi che non sono basati sulla scelta, e che ricordano il classico Go/No-Go Task utilizzato negli umani. La valutazione della impulsività cognitiva (scelta impulsiva) richiede paradigmi che vertono su scelte binarie o multiple; uno dei più utilizzati è il delay-discounting. Soggetti impulsivi sono molto intolleranti a situazioni in cui la ricompensa è ritardata: premi più piccoli ma che arrivano immediatamente sono preferiti rispetto a quelli più grandi, ma che arrivano solo dopo un ritardo (Thiebot et al., 1985; Logue, 1988; Evenden & Ryan, 1996; 1999; Bizot et al., 1999) Il five-choice serial reaction time task (5CSRTT) : inizialmente sviluppato per studiare l attenzione, implica aspetti di inibizione comportamentale, tra cui: risposte premature, perseverative (Carli et al., 1983). Il unpredictable operant conditioning schedule (variable interval-15, VI-15) : ci consente di misurare le risposte liberamente emesse durante un periodo refrattario variabile (Coppens et al., 2012). Il conditioned locomotor activity to food : un paradigma non operante che consente di misurare la disinibizione comportamentale (Matthews et al., 1996; Winstanley et al., 2004).

19 Studio della propensione all azzardo in modelli animali Molti paradigmi operanti sono stati sviluppati per studiare l (in)tolleranza verso l incertezza e/o la propensione all azzardo (Mobini et al., 2000; Cardinal & Howes, 2005; Adriani et al., 2006; Wilhelm & Mitchell, 2008). Probabilistic Delivery Task (PDT) : scelta tra una ricompensa di cibo piccola e sicura, oppure una ricompensa grande che verrà consegnata o meno sulla base del caso - quindi, potrà arrivare oppure no in maniera random (Adriani & Laviola, 2006; Adriani et al., 2006). Iowa Gambling Task (IGT) : scelta tra bassa probabilità di ottenere un premio grande o elevata probabilità di ottenere un premio piccolo (van den Bos et al., 2006). Risky Decision-Making Task (RDT) : scelta tra una ricompensa di cibo piccola ma sicura, oppure una più grande ma associata al rischio di ottenere in maniera random anche una punizione (per es., una lieve scossa elettrica) (Simon et al., 2009).

20 Lo studio della impulsività e della propensione all azzardo nel nostro laboratorio paradigmi operanti per lo studio di Impulsività: Intolerance to Delay (ID) task Propensione all azzardo: Probabilistic Delivery (PD) task Classiche gabbie operanti o pannelli operanti all interno delle gabbie di stabulazione

21 Classiche gabbie operanti (Skinner-box) pannelli operanti all interno delle gabbie di stabulazione

22 Paradigmi per misurare la impulsività Intolerance to Delay (ID) task impulsività SS nose-poking nose-poking nel foro Small & Soon (SS) nose-poking nel foro Large & Late (LL) TO RT LL nose-poking immediata consegna di 1-2 pellets consegna di 5-6 pellets dopo un ritardo, che aumenta progressivamente ogni sessione giornaliera delay TO RT 8 sessioni di test, ritardo da 0 s fino a 90 s (precedute da 3 sessioni di training a ritardo 0 s) LL nose-poking TO: timeout RT: response time delay TO RT

23 Paradigmi per misurare la propensione all azzardo Probabilistic Delivery (PD) task Propensione all azzardo SS nose-poking nose-poking nel foro Small & Sure (SS) nose-poking nel foro Large & Luck-Linked (LLL) TO RT LLL nose-poking sicura consegna di 1-2 pellets consegna (o no) di 5-6 pellets, a seconda del livello di probabilità percentuale p, che diminuisce progressivamente ogni giorno X TO RT 11 sessioni di test, da una probabilità del 99% fino ad arrivare al 9% (precedute da 2 sessioni di training a probabilità pari al 99%) LLL nose-poking TO: timeout RT: response time TO RT

24 Differenze di età nella propensione all azzardo

25 n inadequate nose-pokes x trial % choice of the large reward slope of preference-odds curve Livelli di propensione all azzardo # P = middle adolescents adults age middle adolescents (n = 14) 4 GAMBLING PART adults (n = 12) experienced odds Comportamento di propensione all azzardo leggermente aumentato nei ratti adolescenti (pnd 36-49) rispetto agli adulti (pnd 67-80) level of probability "p" (%)

26 n inadequate nose-pokes x trial n inadequate nose-pokes x trial Frequenza di risposte inadeguate, come indice di frustrazione * ** 6 4 ** ** ** ** ** ** ** ** ** middle adolescents adults (n = 14) (n = 12) GAMBLING PART level of probability "p" (%) level of probability "p" (%) Frequenza negli adulti paragonabile a quanto riscontrato in precedenza in ratti adulti testati individualmente (Zoratto et al., 2012); frequenza sorprendentemente bassa negli adolescenti

27 Considerando i tratti comportamentali tipici dell adolescenza, ci aspettavamo che i ratti adolescenti dovessero essere molto più soggetti all attrazione verso una ricompensa incerta Nose-poke inadeguati in reazione all omissione della ricompensa sono un indice di frustrazione; gli adolescenti potrebbero dunque essere insensibili alla perdita di una ricompensa. La risposta cerebrale e comportamentale alla punizione è ridotta? improbabile! Aumento del valore soggettivo del rinforzo secondario? ruolo delle luci Luce, di casa Luce, del deposito Luce, nei due fori di nosepoking Fori di nose-poking Deposito di cibo

28 Comportamento di gioco d azzardo leggermente maggiore negli adolescenti Evidenze esistenti nella ricerca clinica sperimentale: sono contrastanti e non sempre supportano le differenze di età (Scheres et al., 2006; Crone & van der Molen, 2004) La presenza di coetanei che osservano può rendere le attività potenzialmente rischiose molto più gratificanti (Steinberg, 2005; Chein et al., 2011) (Steinberg, 2005)

29 RELEASE RE-UPTAKE lentivirus e meccanismo dell RNAinterference in cellule di mammifero (Cojocari D., 2010)

30 Farmaci usati per il trattamento dell ADHD: metilfenidato (Ritalin )

31 Manipolazione dell espressione del DAT con lentivirus

32 MODELLO DI IMPULSIVITÁ / PROPENSIONE ALL AZZARDO Livelli di impulsività cognitiva Delay-intolerance task. I ratti hanno libera scelta tra: - un solo pellet di cibo, ma che viene consegnato immediatamente, o - cinque pellets di cibo, consegnati con un certo ritardo che aumenta progressivamente. choice to delay DAT+ SIL GFP Adriani W, Boyer F, Gioiosa L, Macrì S, Dreyer J-L, Laviola G (2009) Neuroscience, 159:

33 MODELLO DI IMPULSIVITÁ / PROPENSIONE ALL AZZARDO choice Livelli di propensione all azzardo nel ratto +DOXY Scelta (%) della ricompensa grande ma incerta (per es., un pellet di cibo di sicuro vs. cinque pellets, consegnati o meno, al progressivo diminuire delle probabilità). DAT+ SIL DAT+SIL GFP Percent (%) of Replication Il compito è stato ripetuto 3 volte: ratti esposti alla doxyciclina (doxy) nella seconda volta, per spegnere qualsiasi over-espressione esogena del DAT. A sinistra: media delle 3 replicazioni. A destra: ultimo punto rappresentato (p=6%) per la prima (no doxy), seconda (sotto doxy) e terza (no doxy) replicazione.

34 Conclusioni In generale, il miglioramento di test quali ID e PD, e lo sviluppo di modelli animali innovativi, sono essenziali per aumentare le conoscenze circa i meccanismi neurobiologici che caratterizzano disturbi neuropsichiatrici, e per lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici. Impulsività e propensione all azzardo vengono modulati dall età, dal sesso, da fattori genetici (polimorfismi), da cambiamenti ambientali (stress, alterazione della dieta, trattamento farmacologico), che agiscono andando a modificare dei marcatori specifici fondamentali del sistema dopaminergico e serotoninergico. Obiettivi futuri Studi preclinici sul trattamento con farmaci attualmente usati per: Giocatori d azzardo: antagonisti degli oppioidi (naltrexone, nalmefene); inibitori selettivi di ricaptazione della serotonina, SSRI (paroxetine, fluvoxamine) Morbo di Parkinson: levodopa; terapie per il ripristino della dopamina (agonisti di recettori della dopamina) Lo svolgimento dei protocolli, effettuabili direttamente nelle gabbie di stabulazione, ci può permettere di migliorare sia il benessere degli animali sia la qualità dei dati sperimentali.

35 Hikikomori Forme estreme di ritiro sociale sono state identificate in Giappone nei primi anni 90 I giovani si isolano nelle loro case, o camerette, per mesi o addirittura per anni Alcuni credono che questo fenomeno possa diffondersi in tutto il mondo Mancanza di una solida ricerca clinica spesso stanno svegli tutta la notte, ad usare Internet, a giocare con il computer, o a guardare la TV, e poi dormono tutto il giorno by Maggie Jones, The New York Times (January 15, 2006)

36 Grazie per l attenzione Si ringrazia, per il prezioso contributo: Francesca Zoratto Giovanni Laviola Immagine (ratto di laboratorio) proveniente dalla biblioteca Understanding Animal Research Funding source: - Italian Ministry of Health, with under 40 Young-Investigator Project ADHD-sythe and EU-FP7 Prio-Med-Child ERAnet Project NeuroGenMRI (both coordinated as PI by WA) - The Dipartimento Politiche Antidroga, Presidenza del Consiglio dei Ministri (grant to GL)

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38 Propensione all azzardo Una definizione di gioco d azzardo Gioco che consiste nello scommettere denaro, o altri beni equivalenti, sul futuro esito di un evento che presenti un margine di incertezza, in vista della vincita di un premio; la vincita è strettamente legata al caso e non all abilità individuale. Abilità P.Es. imitazione o pantomima Competizione P.Es. scacchi Vertigine P.Es. montagne russe, paracadute Probabilità, caso P.Es. slot machine I vari giochi combinano questi elementi in modi differenti: Poker, Black Jack = alea (fortuna) + agon (competizione) Russian roulette = alea (fortuna) + ilynx (vertigine)

39 Aree cerebrali coinvolte nella impulsività e propensione all azzardo Corteccia pre-frontale Coinvolta nella risoluzione di scelte binarie o multiple, attraverso la pianificazione, regolazione sulla base del risultato (feedback) e inibizione dei comportamenti concorrenti (Dalley et al. 2004) Promuove l attenzione cognitiva sia verso le caratteristiche dello stimolo, sia verso le caratteristiche del compito, supportando i cambiamenti attentivi e la flessibilità cognitiva / comportamentale Striato dorsale Classicamente considerato come promotore del comportamento abitudinario, innato o acquisito Lo striato dorso-laterale è coinvolto nell espressione dei riti e delle abitudini; lo striato dorso-mediale svolge un ruolo cruciale nel supportare la flessibilità comportamentale - permettendoci di comportarci diversamente da quanto suggerito in prima istanza dal nostro istinto (Ragozzino 2003; Yin et al. 2004) Striato ventrale Consiste nel nucleo accumbens (NAcc) e nel tubercolo olfattivo Coinvolto nei processi di rinforzo: svolge la valutazione affettiva delle caratteristiche dell esito di una scelta, e la modulazione (feedback) delle scelte successive (Cardinal et al. 2004; Christakou et al. 2004) Il NAcc svolge un ruolo cruciale nella motivazione a compiere sforzi volti a raggiungere gli obiettivi, determinando il massimo sforzo sostenibile (Salamone et al. 2005; Salamone et al. 2007)

40 Differenze di sesso ed età nell impulsività degli umani Gli effetti della deplezione acuta di triptofano (ATD) sul tipo di risposta in uomini e donne. Uno stile di risposta < 1 indica una risposta impulsiva, mentre > 1 indica una risposta equilibrata (Walderhaug et al., 2007). (A) Grafico sulla sensation-seeking ed impulsività in funzione dell età. (B) Grafico che illustra l attività in due regioni del cervello, implicate nel feedback (la valutazione dei risultati), durante un compito di controllo cognitivo; si noti l andamento durante lo sviluppo adolescenziale (Casey & Jones, 2010).

41 Differenze di età e sesso nella propensione all azzardo in umani Giovani (15-24 anni) Adulti (25-64 anni) Un campione di 4494 giocatori è stato preso da IPSAD-Italia (Italian Population Survey on Alcohol and Drugs) al fine di esaminare differenti pattern di gioco d azzardo; esso è stato valutato utilizzando il Canadian Problem Gambling Index - Short come scala (Bastiani et al., 2013).

42 Differenze di età e sesso in propensione all azzardo in umani Distribuzione dei soggetti italiani, registrati per la terapia contro il gioco d azzardo patologico nel 2011, suddivisi per sesso ed età (totale di 4544 soggetti, di cui l 82% sono uomini ed il 18% donne).