SESSIONE MEDICA. TAVOLA ROTONDA Attualità diagnostiche e terapeutiche delle infezioni respiratorie

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1 SESSIONE MEDICA TAVOLA ROTONDA Attualità diagnstiche e terapeutiche delle infezini respiratrie Presidenti: CABIATI G.(Terni) COMUNE V. (Giulian) Mderatre: CARNELLI V. (Milan) PRINCIPI N. (Milan) et al. La faringite acuta in pediatria: nvità ezilgiche e terapeutiche ANTONUCCI R. (Cagliari) et al. La brnchilite: aspetti emergenti MIGLIORI C. (Ancna) - ZAMPOGNA S. (Catanzar) et al. Gestine della brnchilite a dmicili e in spedale 1

2 LA FARINGITE ACUTA IN PEDIATRIA: NOVITA EZIOLOGICHE E TERAPEUTICHE Nicla Principi, Susanna Espsit Istitut di Pediatria Università di Milan Per mlti anni gli studi sull ezilgia della faringite acuta avevan dimstrat che questa malattia era prevalentemente dvuta a virus, cn gli adenvirus cme principali patgeni, e, nel 30% circa dei casi, a Streptcccus pygenes. Cnsiderate senza imprtanza le frme virali per la lr naturale tendenza alla guarigine spntanea senza reliquati, tutta l attenzine era stata rivlta all unica frma batterica cnsiderata imprtante per la sua pssibile assciazine cn un flt grupp di cmplicanze a breve e a lunga distanza. Sprattutt il timre della malattia reumatica e della glmerulnefrite acuta ha giustificat per mlti anni i ripetuti tentativi di arrivare sia sul pian clinic che sul pian labratristic a differenziare le frme virali da quella da Streptcccus pygenes, in md da pter trattare cn antibitici i casi che realmente l richiedevan, evitand terapie inutili nelle situazini in cui questi farmaci nn sn efficaci. Del tutt recentemente, alcuni lavri hann mess chiaramente in evidenza che Streptcccus pygenes nn può più essere cnsiderat l unic batteri capace di determinare faringite acuta e che un pst di riliev deve essere attribuit ai principali batteri atipici, in particlare a Mycplasma pneumniae e, in minr grad, a Chlamydia pneumniae. Dati persnali indican che il pes di questi agenti infettivi è, nel bambin di età sclare, almen pari a quell di Streptcccus pygenes e che un numer nn marginale di faringiti acute è dvut a questi patgeni anche nei primi anni di vita (Figura 1). Interessante è il riliev che, sul pian clinic e labratristic le faringiti acute da batteri atipici hann le stesse caratteristiche delle frme dvute ad altri agenti infettivi, csicché è praticamente impssibile distinguere le une dalle altre avvalendsi dei dati biettivi e degli usuali esami di labratri. Sl l anamnesi sembra pter essere utile a quest prpsit perché i casi sstenuti dagli atipici hann una stria clinica di recidività infettiva respiratria mlt superire a quella dei sggetti cn frme dvute ad altri patgeni. Il riscntr di un rul ezilgic significativ per i batteri atipici mdifica in md sstanziale gli schemi di terapia della faringite acuta abitualmente utilizzati. Usualmente, prpri in funzine della necessità di eradicare Streptcccus pygenes, sn i betalattamici, ed in particlare la penicillina V, ad essere cnsiderati i farmaci di scelta per il trattament di questa patlgia. Piché, tuttavia, questi antibitici nn sn attivi sugli atipici, è chiar che l eventuale presenza di questi patgeni deve prevedere l impieg di un altra classe di antibitici, quella dei macrlidi, gli unici antinfettivi utilizzabili in pediatria cntr questi patgeni. Sul pian pratic, in assenza di criteri clinic-labratristici capaci di permettere l individuazine delle frme da Mycplasma pneumniae e da Chlamydia pneumniae, è cnsigliabile che i sggetti cn faringite, se cn anamnesi psitiva per ripetuti episdi di infezine respiratria, vengan sttpsti alle indagini necessarie per l individuazine di questi agenti infettivi e, se queste sn psitive, vengan trattati cn macrlidi. La relativa cmplessità di queste indagini rende, tuttavia, nn facile l applicazine di quest schema. Sl la dispnibilità di un test rapid ed affidabile per l individuazine degli atipici ptrà permettere un miglire apprcci a queste infezini, riservand, finalmente, ad gni cas l intervent terapeutic più apprpriat. 2

3 Bibligrafia essenziale 1. Bisn, A. L., M. A. Gerber, J. M. Jr Gwaltney, E. L. Kaplan, and R. H. Schwartz. Practice guidelines fr the diagnsis and management f grup A streptcccal pharyngitis. Clin Infect Dis 2002; 35: Espsit S, Blasi F, Bsis S, Drghetti R, Faelli N, LastricA, Principi, N. Aetilgy f acute pharyngitis: the rle f atypical bacteria. J Med Micrbil. 2004; 53: Schit GC, Debbia EA, Marchese A. The evlving threat f antibitic resistance in Eurpe: new data frm the Alexander Prject. J Antimicrb Chemther 2000;46 Suppl. T1:

4 BRONCHIOLITE: ASPETTI EMERGENTI Antnucci R. Fans V. Patlgia Nenatale e Terapia Intensiva nenatale, Università degli Studi di Cagliari INTRODUZIONE Negli ultimi anni, il panrama delle infezini del tratt respiratri inferire (Lwer Respiratry Tract Infectins = LRTIs) in età infantile, e più in particlare della brnchilite, è andat mutand a causa dell'acquisizine di nuve cnscenze in ambit ezilgic e clinic, e per l'affacciarsi sulla scena di nuve strategie prfilattiche e terapeutiche. A seguit di tali recenti acquisizini, l stess prfil prgnstic a breve e lung termine della brnchilite, entità clinica descritta per la prima vlta ltre 100 anni rsn, è in crs di ridefinizine. La presente trattazine si limiterà ad una disamina dei principali aspetti emergenti nella letteratura medica recente riguard al quadr della brnchilite acuta, e più in particlare agli aspetti ezilgici, clinici e preventivi di tale patlgia. NUOVI AGENTI EZIOLOGICI: IL METAPNEUMOVIRUS UMANO A tutt ggi, una quta rilevante di infezini delle vie aeree inferiri in età pediatrica nn trva un precis inquadrament ezilgic. Un rilevante cntribut di cnscenze in tale ambit deriva dalla scperta, avvenuta nel 2001 ad pera di van den Hgen et al,[1] di un nuv agente virale respnsabile di infezini respiratrie nell um. Tale virus, denminat metapneumvirus uman (HMPV), appartiene alla famiglia dei Paramyxvirus cme il virus respiratri sinciziale (RSV) ed i virus parainfluenzali. Si tratta di un virus pleimrf, capsulat, che cntiene RNA a singla elica ed è frnit di glicprteine di superficie e priezini. La diagnsi di infezine da metapneumvirus uman è ggi pssibile grazie all impieg di una particlare tecnica di analisi mleclare (Reverse Transcriptin-Plymerase Chain Reactin) eseguita su campine di secrezini nasali, ppure si basa su tests sierlgici di immunflurescenza indiretta. La dispnibilità di tali tecniche diagnstiche ha cnsentit di indagare gli aspetti epidemilgici e clinici dell infezine da HMPV. Aspetti Epidemilgici dell infezine da HMPV L infezine da HMPV è diffusa in tutt il mnd e causa epidemie staginali che sembran cincidere cn quelle sstenute dall RSV.[2,3] Il 78% delle LRTIs da HMPV si cncentra nel perid cmpres tra Dicembre ed Aprile, raggiungend il picc massim nel mese di Marz.[2] Le LRTIs da HMPV clpiscn prevalentemente i bambini nel prim ann di vita: il 25% di tali infezini insrge, infatti, nei primi 6 mesi di vita, mentre il 49% di esse si manifesta ad un'età cmpresa tra 6 e 12 mesi.[2] La sierprevalenza va aumentand cl crescere dell età passand, da valri del 25% nei bambini di età cmpresa tra 6 mesi ed 1 ann, a valri del 100% in quelli di età superire a 5 anni.[1] L analisi della sequenza genetica ha dimstrat l esistenza di 2 gruppi principali di HMPV e la presenza di differenze di sequenza all intern di ciascun grupp.[4] L etergeneità genetica del virus può essere respnsabile dell stat di immunità incmpleta e di infezini ricrrenti sservate in alcuni studi.[2,5,6] L HMPV cstituisce l agente ezilgic del 2-12% delle infezini respiratrie inferiri in età pediatrica.[2,3,6-15] Aspetti Clinici dell infezine da HMPV In età pediatrica, il metapneumvirus uman causa LRTIs clinicamente indistinguibili da quelle sstenute da altri virus respiratri quali l'rsv, il virus dell'influenza ed i virus parainfluenzali. I sintmi più cmunemente segnalati nelle LRTIs da HMPV sn tsse, rinrrea, febbre, wheezing riesacerbazine di un'asma preesistente, mentre l'sservazine di tite media, diarrea, rash e cngiuntivite è men frequente. Nei bambini spedalizzati è cmune il riscntr di ipssia. Infiltrati perilari, ispessiment peribrnchiale ed air trapping rappresentan i principali reperti radigrafici del trace di tali infezini respiratrie.[3] Le LRTIs da HMPV pssn manifestarsi stt frma di diverse sindrmi cliniche (brnchilite, crup, plmnite esacerbazine di asma), la cui distribuzine percentuale è differente rispett a quella prpria di 4

5 altri virus respiratri. Nella casistica studiata da Williams et al,[2] cmprendente lattanti e bambini cn infezine acuta del tratt respiratri inferire, l HMPV è stat assciat a brnchilite nel 59% dei casi, plmnite nell 8%, crup nel 18%, ed esacerbazine di asma nel 14% dei casi. La c-infezine da HMPV ed RSV causa frme particlarmente gravi di brnchilite, cn un aument statisticamente significativ del rischi di ricver in Terapia Intensiva Pediatrica a causa della necessità di ventilazine meccanica.[16] Le infezini respiratrie da HMPV hann un decrs più grave nel prim ann di vita, nei bambini affetti da patlgie crniche[15] da immundepressine.[17] Un recentissim studi Italian cndtt da Bsis et al[18] ha valutat l impatt glbale delle infezini respiratrie da HMPV su una casistica cstituita da 1505 bambini ed i rispettivi familiari, mettend a cnfrnt tali infezini cn quelle da RSV e da virus dell Influenza. Su tale pplazine, è stat identificat l HMPV in 42 bambini (2,8%), l RSV in 143 (9,5%) ed il virus influenzale in 230 (15,3%). Sn stati riscntrati, inltre, 6 pazienti psitivi per HMPV e virus influenzale ed un psitiv per HMPV ed RSV, cn un tass di c-infezine del 16,7%. I familiari dei bambini HMPV-psitivi e quelli dei bambini psitivi per il virus influenzale hann avut un impatt maggire, stt il prfil clinic e sciecnmic (mrbilità, visite mediche, cnsum di antipiretici, girni di assenza dal lavr dalla scula), rispett ai familiari dei bambini RSV-psitivi. ASPETTI CLINICI EMERGENTI: LE COMPLICANZE NEUROLOGICHE Le più frequenti infezini da RSV in età infantile interessan il tratt respiratri inferire, essend rappresentate dalla brnchilite e dalla plmnite, benchè tale virus pssa determinare anche infezini del tratt respiratri superire, titi medie acute e crup.[19] I bambini che sviluppan un infezine del tratt respiratri inferire da RSV tale da richiedere l spedalizzazine sn a rischi di significative cmplicazini. In un recente studi retrspettiv di crte, cndtt su 684 bambini di età 1 ann spedalizzati per brnchilite plmnite da RSV, Willsn et al[20] hann riscntrat una più cmplicazini nel 79% dei pazienti, e cmplicazini di grad sever nel 24% di essi. Le cmplicazini sservate (respiratrie, infettive, cardivasclari, diselettrlitiche e di altr tip), peraltr, si sn assciate ad una più lunga spedalizzazine ed a csti più elevati. L apnea è una nta cmplicazine dell infezine da RSV. In un studi dei primi anni 80, è stata riscntrata un incidenza di apnea pari al 25% in nenati e bambini spedalizzati per infezine da RSV,[21] mentre tale incidenza è risultata dell 8,8% nella casistica esaminata da Willsn et al.[20] L apnea si riscntra preferenzialmente in bambini di età inferire a 2 mesi cn atelettasia dcumentata radilgicamente,[22] ed è frequente in quelli nati prematuramente.[21,23-25] Nn è nta l esatta fisipatlgia di tale manifestazine, ma vengn pstulati alcuni meccanismi tra cui un immaturità dei centri nervsi del respir prpria dei prematuri, ed un stat di ipersensibilità dei chemrecettri laringei assciat all infezine da RSV.[19] Spradici studi della letteratura hann segnalat, in bambini cn brnchilite cn infezine respiratria da RSV, l insrgenza di manifestazini cliniche attribuibili ad un interessament neurlgic.[20,26-30] Nel 1986, Guyn et al[26] hann dcumentat la cmparsa di cnvulsini durante un epidemia di RSV in un unità di cura nenatale. In un successiv studi cndtt su 40 nenati affetti da plmnite virale, sstenuta in prevalenza da RSV, sn stati di frequente riscntr letargia, irritabilità, alterazini del tn musclare e cnvulsini. In particlare, le manifestazini cnvulsive sn state rilevate in 5 pazienti (12.5%), cn un interessament prevalente dei prematuri rispett ai nati a termine.[27] Bruard et al[28] hann analizzat invece, su una casistica di bambini di età inferire a 6 anni spedalizzati per un infezine del tratt respiratri inferire, le caratteristiche cliniche differenziali tra pazienti cn infezine da virus influenzale tip A e pazienti psitivi per l RSV. In entrambi i gruppi di sggetti, le cnvulsini hann rappresentat una delle cause di ricver spedalier, pur essend state significativamente più frequenti, in fase d esrdi, nei pazienti cn infezine da virus influenzale tip A. Più recentemente, è stata segnalata un incidenza di cnvulsini del 7% su una casistica cmprendente 185 bambini di età inferire a 24 mesi, spedalizzati per un infezine da RSV. 5

6 Inltre, un sever distress respiratri è cmpars nell 8% di tali pazienti, richiedend cure intensive e, nella gran parte dei casi, il ricrs alla ventilazine assistita.[29] L studi di Ng et al[30] è stat il prim a fcalizzarsi sull assciazine tra brnchilite da RSV ed encefalpatia. Su una crte di 487 bambini cn brnchilite da RSV, gli autri hann rilevat un prcess encefalpatic a carattere cnvulsiv in 9 pazienti (1.8%). Le cnvulsini sservate in tale studi sn state più cmunemente di tip tnic-clnic (fcale generalizzat), benchè abbian assunt talra la frma di stat epilettic. Inltre, pur essend state sservate spradicamente anche alterazini neurlgiche di tip nn cnvulsiv (iptnia e alterazini del cmprtament), esse nn sn state incluse nel descritt quadr di encefalpatia. Le cnvulsini sn state le sle manifestazini neurlgiche riscntrate nel citat studi Statunitense di Willsn et al,[20] manifestandsi nell 1.8% dei pazienti. Nel 2003, Hanna et al[31] hann studiat l incidenza di ipnatremia e la sua evluzine in 91 lattanti cn brnchilite severa da RSV. Al mment del ricver, era presente un ipnatremia (sdi seric <136 mml/l) nel 33% dei paz. ed un ipnatremia grave (sdi seric <130 mml/l) nell 11% di essi. Il 4% dei pazienti studiati presentava, al mment del ricver, cnvulsini ipnatremiche (sdi seric mml/l), per le quali è stat attuat cn success un trattament cn sluzine salina ipertnica (3%) seguit da restrizine dell apprt di liquidi. Un recentissim studi retrspettiv cndtt da Kh et al[32] ha indagat la prevalenza di sintmi neurlgici acuti assciati ad infezini respiratrie (brnchilite infezine acuta delle vie aeree superiri) da RSV da altri agenti ezilgici, su una pplazine di bambini di età <2 anni che avevan richiest il ricver in terapia intensiva pediatrica. Su cmplessivi 236 sggetti reclutati nell studi, tale prevalenza è risultata del 39,1% tra i pazienti RSV-psitivi e del 36,4% tra quelli RSV-negativi. L apnea è stat il sintm neurlgic più cmunemente sservat in entrambi i gruppi, cn una prevalenza del 19,8% nel grupp RSV-psitiv e del 16,5% in quell RSV-negativ. Le cnvulsini si sn manifestate invece nel 6,6% dei pazienti RSV-psitivi e nel 12,2% di quelli RSV-negativi. Cnfrntand la prevalenza dei sintmi/segni neurlgici rilevata in ciascun dei 2 gruppi, nn sn emerse cmunque differenze statisticamente significative. Esperienza persnale La frequente ed inattesa sservazine di un quadr encefalpatic tra i nenati ed i lattanti ricverati nel crs degli ultimi anni press la nstra Unità di Terapia Intensiva Nenatale (UTIN) a causa di una brnchilite severa, ci ha indtt ad indagare incidenza, espressine clinica ed esit neurevlutiv di tale quadr. I risultati preliminari di tale studi, di seguit riprtati, si riferiscn ad una casistica di 15 paz dell'età media di 65 girni, ricverati in UTIN cn un quadr clinic di brnchilite caratterizzat da distress respiratri da mderat a sever. Per tutti i paz si è resa necessaria la smministrazine di O 2, e per 9 di essi la ventilazine meccanica. Sn stati dcumentati imprtanti segni di encefalpatia (principalmente trpre, disturbi del tn musclare e cnvulsini) in 7 paz, 6 dei quali hann presentat cnvulsini. I cntrlli EEG, eseguiti su 6 dei 7 pz. cn encefalpatia, hann dcumentat un tracciat patlgic in 4 di essi, tutti clpiti da disturbi cnvulsivi. L'ecgrafia cerebrale, effettuata su 14 paz, è risultata nei limiti della nrma. La ricerca dell RSV, eseguita su 12 paz, è risultata psitiva in 8. Inltre, nell ambit dei 7 pazienti encefalpatici, 3 sn risultati RSV-psitivi, 3 RSV-negativi, mentre in un nn è stat pssibile praticare il test. L evluzine clinica intra-spedaliera della malattia ha prtat, in un cas, al decess per la gravissima insufficienza respiratria, nei restanti 14 casi alla nrmalizzazine clinica ed EEGrafica e quindi alla dimissine. L'utcme neurevlutiv a distanza, indagat retrspettivamente smministrand ai genitri dei pz. spravissuti un questinari telefnic, nn da dcumentat alcuna sequela di tip mtri, sensriale, cgnitiv, epilettic.[33] I dati ttenuti grazie alla prsecuzine di dett studi, attualmente ggett di un lavr in via di pubblicazine,[34] sembran sstanzialmente cnfermare che, in una pplazine selezinata qual è quella dei nenati e lattanti cn frme particlarmente severe di brnchilite, è di nn rara sservazine un quadr encefalpatic clinicamente rilevante, nn specific dell infezine da RSV, accmpagnat da frequenti anmalie EEG, ma nrmali reperti ecgrafici cerebrali. Tale cmplicanza sembra evlvere, peraltr, vers la cmpleta risluzine clinica e strumentale, senza apparenti esiti a distanza. 6

7 L encefalpatia assciata a brnchilite è stata recentemente ggett di una breve rassegna dei principali studi pubblicati sull argment,[35] e di una più ampia review.[36] SEQUELE A LUNGO TERMINE DELL INFEZIONE DA RSV Aspetti epidemilgici Fin dagli anni 50 sn cmparsi in letteratura studi che hann indagat la pssibile assciazine tra brnchilite da RSV nel prim ann di vita e sequele respiratrie a lung termine (wheezing ricrrente, iperreattività brnchiale ed asma). Pullan et al[37] hann dimstrat, su una casistica di 130 bambini cn un pregress episdi di LRTI da RSV nel prim ann di vita, un marcat aument di incidenza di labilità brnchiale (challenge all istamina) a distanza di 10 anni. Inltre, i sggetti che avevan sviluppat episdi ricrrenti di wheezing nei 10 anni dell studi rappresentavan una quta percentuale più elevata tra i pazienti cn pregressa infezine da RSV rispett ai cntrlli (42% vs 19%). Successivamente, McCnnchie et al[38] hann valutat, all età di 8 anni e di 13 anni, se una brnchilite (frma lieve) insrta nella prima infanzia fsse predittiva della successiva insrgenza di wheezing. I risultati di tale studi indican che la brnchilite è un frte predittre di wheezing all età di 8 anni ma nn a quella di 13, suggerend che tale sequela è frequente ma che la sua incidenza tende a ridursi nel crs dell infanzia. Sly et al,[39] attravers un studi di fllw-up durat 5 anni, hann riscntrat clinicamente la presenza di asma in ltre il 50% dei bambini cn un precedente anamnestic di brnchilite. Sigurs et al,[40] studiand bambini dell età 3 anni, hann sservat che sintmi di tip asmatic eran riscntrabili cn frequenza mlt maggire tra clr che avevan avut un precedente ricver per brnchilite da RSV, rispett ai bambini inclusi nel grupp di cntrll (23% vs 1%). Inltre, i bambini cn pregressa brnchilite mstravan una maggire suscettibilità all wheezing ricrrente rispett ai cntrlli. Nella medesima crte, studiata all età di 7,5 anni attravers un ulterire fllw-up, il 30% dei bambini cn pregressa brnchilite presentava asma vs il 3% del grupp di cntrll.[41] In un altr studi di crte a lung termine, Stein et al[42] hann ptut dimstrare che una LRTI da RSV insrta nei primi 3 anni di vita si assciava a wheezing ricrrente e ad una riduzine del FEV 1 all età di 6 ed 11 anni, ma che tali assciazini nn eran più dimstrabili all età di 13 anni. In cnclusine, le infezini delle basse vie respiratrie da RSV, insrte in età precce, si asscian ad un aumentat rischi di sviluppare sintmi di tip asmatic in età sclare, ma tale assciazine tende a scmparire nelle età successive.[43] L RSV può rappresentare un fattre di rischi per la sensibilizzazine allergica dell spite, a secnda della gravità della malattia che determina. Le LRTIs lievi da RSV sn respnsabili di un mdest aument della sensibilizzazine vers aerallergeni a 12 mesi, ma nn a 2 anni d età.[44] Nel già citat studi di Stein et al,[42] nn è stata dcumentata alcuna assciazine tra infezini lievi da RSV e rischi allergic all età di 6 11 anni. D altr cant, è stat segnalat un rischi di allergia significativamente aumentat, all età di 3, 6, 7,5 anni, nei bambini precedentemente spedalizzati per un infezine da RSV.[40,41,45] Schauer et al[46] hann dcumentat cme una brnchilite severa da RSV insrta prima dell ann di vita rappresenti un imprtante fattre di rischi per l svilupp di wheezing ricrrente e di sensibilizzazine vers i cmuni allergeni alimentari (aument delle Ig E specifiche) nei 6-9 mesi successivi all infezine respiratria. I risultati di tale studi, cmbinati cn quelli ttenuti da Sigurs et al,[40,41] indican che il rischi di sensibilizzazine allergica assciat a brnchilite severa da RSV (valutat a 1ann, 3 anni e 7,5 anni) declina cn l avanzare dell età del bambin. Tale fenmen è stat attribuit al fatt che la differenza nel rischi di sensibilizzazine allergica tra bambini cn pregressa brnchilite da RSV (casi) e cntrlli si è ridtta cl passare degli anni a causa di un cstante aument di sensibilizzazini nei cntrlli. In ultima analisi, il rischi di sensibilizzazine allergica sembra essere crrelat sl alle infezini severe da RSV, le quali ptrebber indurre un accelerazine di tale sensibilizzazine, pur nn aumentandne il rischi asslut. Recenti acquisizini patgenetiche Per spiegare l assciazine tra infezine da RSV in età precce e sequele respiratrie quali wheezing ricrrente ed asma sn state prpste diverse terie: 7

8 Alterazine dell immunità cn flgsi delle vie aeree (iptesi immungenica) Alterata mdulazine nervsa sulla respnsività delle vie aeree (iptesi neurgenica) Cmbinazine delle precedenti alterazini Teria immungenica E tuttra dibattut se la brnchilite da RSV causi asma mdificand la successiva rispsta immune, se invece asma e brnchilite sian semplicemente assciate tra lr, avend cmuni fattri di rischi. Secnd la prima iptesi, l infezine precce da VRS avrebbe un rul causale sia nel determinism del dann al plmne immatur, sia nell alterare la rispsta immune, prmvend attravers tale meccanism la cmparsa di wheezing ricrrente. Infatti, durante le infezini gravi da RSV, la replicazine del virus a livell dell epiteli respiratri induce l espressine di geni dell infiammazine, che reglan il rilasci di citchine e chemchine prinfiammatrie (IL-1, IL-6, IL-8, IL-11, GM-CSF, TNF-alfa ecc.), respnsabili della rispsta infiammatria ed immune. Il cnseguente dann della mucsa respiratria favrirebbe la sensibilizzazine vers altri antigeni l espsizine dei recettri irritativi, creand le basi per l wheezing ricrrente. La secnda iptesi, viceversa, assegna all RSV un rul secndari nella patgenesi delle sequele respiratrie a lung termine, ed attribuisce alla brnchilite da RSV il rul di indicatre capace di identificare i bambini già a rischi di sviluppare asma, cme risultat di fattri genetici acquisiti in età mlt precce. Vengn qui di seguit riprtati alcuni studi della letteratura che hann frnit, stt quest prfil, un imprtante cntribut di cnscenza. Attravers l analisi multivariata dei pssibili fattri di rischi per asma e sensibilizzazine allergica, Sigurs et al[41,47] hann riscntrat che la brnchilite da RSV era il fattre che aveva il più alt dds rati per l asma (OR=12,7), ed un dds rati significativamente elevat per la sensibilizzazine allergica (OR=2,4). Inltre, la prevalenza di asma a 7 anni nei bambini cn stria familiare di tale malattia, inclusi nel grupp di cntrll, è risultata dell 0%. Sulla base di tali risultati, gli autri cncludn che la brnchilite da RSV insrta nella prima infanzia è frtemente assciata cn asma, altre patlgie brnc-struttive e sensibilizzazine allergica, valutate all età di 7 anni e mezz, il che supprterebbe la teria secnd cui l RSV influenza i meccanismi implicati nell svilupp di asma ed allergia. L studi prspettic di Legg et al[48] ha indagat la rispsta immune (in viv) di lattanti cn infezine da RSV, analizzand i livelli di citchine nel liquid di lavaggi nasale e nelle cellule mnnucleate stimlate del sangue periferic, in relazine all esit clinic (semplice infezine del tratt respiratri superire brnchilite acuta). Nei sggetti che avevan sviluppat il quadr di brnchilite, era dcumentabile una ridtta prduzine di interfern-γ ed un aumentata prduzine di IL-4, cn aument altamente significativ del rapprt IL-4/ interfern-γ, sia a livell respiratri che sistemic. Ciò dimstra la presenza di un eccessiva rispsta immune tip 2 e/ una deficiente rispsta tip 1 nei bambini cn brnchilite da RSV, ed indica che essi hann un aumentat rischi di sviluppare asma in età successiva. Inltre, dett sbilanciament tra rispsta immunitaria Th1 e rispsta Th2 sembra essere pre-esistente alla brnchilite, in quant i sggetti che avevan sviluppat tale malattia mstravan elevati livelli di citchine tip 2 fin dal su esrdi, prima ciè che l RSV ptesse aver alterat le rispste T-cellulari virus-specifiche. In accrd cn la presenza di un sbilanciament immunlgic già espress alla nascita, Blanc-Quirs et al[49] hann riscntrat livelli significativamente più bassi, rispett ai cntrlli, di IL-12, citchina essenziale per l svilupp di una rispsta immune Th1, nel sangue crdnale di nenati che nei mesi successivi eran stati ricverati per brnchilite acuta. In cnclusine, il bilanciament tra rispsta immune Th1 e rispsta Th2 sembra essere un fattre essenziale nel determinare l espressine della patlgia respiratria che si sviluppa in seguit ad un infezine da RSV, ed esistn evidenze a favre del fatt che un pre-esistente deficit della rispsta immune Th1 può cntribuire ad aumentare la gravità di tale patlgia. Benché nn si pssa escludere che l RSV pssa di per sé svlgere un rul causale nell aumentare il rischi di wheezing e/ asma, sembra ggi prevalere l iptesi secnd cui la brnchilite da RSV sarebbe un indicatre della predispsizine individuale a sviluppare tali sequele respiratrie a lung termine. Teria neurgenica 8

9 Una delle terie più affascinanti che hann tentat di spiegare cme un infezine precce da RSV pssa generare infiammazine a lung termine delle vie aeree ed iperreattività delle medesime, è quella neurgenica. Secnd tale teria, l interazine tra meccanismi neurali e meccanismi immun-infiammatri ptrebbe causare un infiammazine del tratt respiratri che si prtrae nel temp, ben ltre la risluzine dell infezine da RSV. Una serie di studi cndtti dal grupp di ricerca di Piedimnte su mdelli animali (ratti) ha cnsentit di prdurre una ntevle mle di cnscenze, di seguit sinteticamente riprtate: Il sistema nervs nnadrenergic nnclinergic (NANC), cmprendente fibre inibitrie (NANCi) e fibre eccitatrie (NANCe), riveste un rul imprtante nel mdulare le rispste infiammatrie ed immunitarie lcali a livell delle vie aeree. La cmpnente eccitatria di tale sistema (NANCe) è capace di rilevare mdificazini chimiche e fisiche a livell dell epiteli respiratri, cnseguenti al cntatt cn irritanti aerei, e di inviare al sistema nervs centrale l infrmazine ncicettiva, attivand il rifless della tsse. Le fibre nervse NANCe rilascian lcalmente sstanza P ed altri neurtrasmettitri, intervenend nella fase iniziale del prcess infiammatri e nel mdulare la rispsta immune all RSV. L RSV aumenta l espressine del gene cdificante il recettre NK1, il quale media gli effetti infiammatri ed immunreglatri della sstanza P,[50,51] amplificand csì la flgsi neurgenica del tratt respiratri. La rispsta infiammatria neurgenicamente mediata ha una distribuzine lung il tratt respiratri che varia cn l età: essa clpisce il tratt respiratri inferire nella prima infanzia, mentre è limitata al tratt respiratri superire negli individui adulti. L infezine da RSV può indurre l espressine di recettri NK1 in sttpplazini di T-linfciti situati nel tessut linfide assciat ai brnchili. L infezine da RSV si asscia ad un marcat aument del numer di mastciti nella mucsa delle vie aeree, e ad una accentuata espressine del gene per la 5-lipssigenasi, cn prduzine di cisteinil leuctrieni. Nella mucsa infettata, i mastciti appain raggruppati in clusters intrn alle fibre nervse, suggerend la pssibilità di interazini lcali a feedback tra neurni e mastciti.[52] Il mntelukast, antagnista dei recettri per i leuctrieni, inibisce la flgsi neurgenicamente mediata a livell delle vie aeree intra-plmnari. Sulla base dei riscntri precedenti, i leuctrieni verrebber rilasciati attravers interazini mastcita-nerv, amplificate nel crs dell infezine da RSV; tali interazini andrebber ad incrementare gli effetti infiammatri di neurpeptidi quali la sstanza P. L espressine della neurtrfina Nerve Grwth Factr (NGF) e dei sui recettri (trka e p75) a livell plmnare declina fisilgicamente cn l avanzare dell età; l infezine da RSV interferisce cn tale declin, prmuvend un imprtante aument nell espressine dell NGF e dei sui recettri; inltre, l NGF è respnsabile dell upregulatin dell espressine del recettre NK1, il quale media gli effetti infiammatri della sstanza P ed è respnsabile dell esagerata infiammazine neurgena nelle vie aeree infettate dall RSV. E stat dimstrat che il blcc selettiv dell NGF inibisce l infiammazine neurgena durante l infezine da RSV.[53] Il rilasci di NGF indtt dall RSV può determinare alterazini a breve e lung termine nella distribuzine e nella reattività dei nervi sensriali a livell del tratt respiratri, cntribuend ad accentuare l infiammazine durante l infezine e successivamente ad essa. Tale prcess virus-dipendente, definit neural remdeling, è particlarmente rilevante se l infezine da RSV insrge in età precce, quand è massima la plasticità neurale. In sintesi, la base fisipatlgica del legame tra infezini da RSV insrte in età critica e successiv svilupp di malattia reattiva delle vie aeree (RAD) nell età infantile sarebbe cstituita dal remdeling della rete neurale sttepiteliale presente nella mucsa delle vie aeree e dalle cnseguenti mlteplici interazini neurimmuni. La flgsi ricrrente delle vie aeree, e cn essa l iperreattività brnchiale e la brnc-struzine, che si manifestan dp la risluzine dell infezine da RSV sarebber cnseguenti all attivazine di un sistema NANCe iperattiv da parte di irritanti aerei.[54] 9

10 ATTUALI STRATEGIE PER LA PREVENZIONE DELL INFEZIONE DA RSV Misure generali di cntrll dell infezine da RSV Tra le misure generali di cntrll dell infezine da RSV, fndamentale imprtanza rivestn i prvvedimenti atti ad impedire la diffusine dell infezine in ambit spedalier, e la prmzine di una capillare infrmazine dei genitri dei bambini ritenuti a rischi di infezini severe da RSV. I prgrammi di infrmazine dvrebber fcalizzarsi, in md particlare, sulle mdalità di trasmissine del virus, sull imprtanza di ridurre l espsizine del bambin all infezine e sulla necessità di garantirgli un ambiente di vita il più salubre pssibile. (Tab. 1). Immunizzazine Passiva Nnstante negli ultimi decenni sian stati cmpiuti numersi tentativi di mettere a punt un efficace e sicura vaccinazine cntr l RSV, essi si sn dimstrati infruttusi. Per tale mtiv, ha avut un frte impuls la ricerca di strategie preventive vers l infezine da RSV che ptesser rappresentare valide alternative all immunprfilassi attiva. Negli ultimi anni, la ricerca si è fcalizzata in md particlare sulla pssibilità di indurre, nei bambini a rischi elevat di sviluppare gravi infezini del tratt respiratri inferire, un ptenziament delle difese umrali cntr il virus attravers l immunprfilassi passiva anti-rsv. Le pzini attualmente dispnibili in tale ambit sn rappresentate dalle immunglbuline umane pliclnali RSV-specifiche per us endvens (RSV-IGIV; RespiGam, Massachusetts Public Health Bilgical Labratries and MedImmune, Inc, Gaithersburg, MD) e dal palivizumab (Synagis, MedImmune, Inc., Gaithersburg, MD) (Tab. 1). Le RSV-IGIV sn state il prim presidi impiegat per la prfilassi delle infezini respiratrie severe da RSV. Un ampi trial clinic randmizzat e cntrllat ha dimstrat che l infusine di 750 mg/kg di RSV-IGIV, ripetuta a cadenza mensile per l intera stagine epidemica dell RSV, è sicura e riduce significativamente l incidenza e la durata dell spedalizzazine attribuita a tale virus, in bambini cn pregressa stria di prematurità (età gestazinale 35 settimane), displasia brncplmnare (BPD) entrambe.[55] Il palivizumab, anticrp mnclnale umanizzat anti-rsv prdtt cn la tecnlgia del DNA ricmbinante, è capace di legarsi selettivamente alla glicprteina F del virus, impedendne la fusine cn la membrana delle cellule dell spite, e cnseguentemente la sua penetrazine all intern di esse. Un studi multicentric randmizzat e cntrllat, l IMpact-RSV Study,[56] ha valutat l efficacia e la sicurezza dell immunprfilassi cn palivizumab (15 mg/kg I.M. per 5 smministrazini a cadenza mensile), su una pplazine cstituita da bambini, cmprendente 1) bambini nati prematuramente (età gestazinale 35 settimane) di età crnlgica 6 mesi, e 2) bambini di età crnlgica 24 mesi affetti da BPD che aveva richiest trattament medic (ad es. supplementazine di ssigen, steridi, brncdilatatri, diuretici) nei precedenti 6 mesi. Il grupp di sggetti trattati cl palivizumab ha presentat una (significativa) riduzine del 55% del tass di spedalizzazine da RSV rispett al grupp placeb (4,8% vs 10,6%). Più specificamente, la riduzine nelle spedalizzazini da RSV è stata del 78% (8,1% vs 1,8%) nel grupp di bambini nati prematuramente, e del 39% (12,8% vs 7,9%) nel grupp di bambini cn BPD. Inltre, l anticrp mnclnale è stat ben tllerat, nn essend state rilevate significative differenze tra sggetti trattati e grupp di cntrll relativamente agli effetti avversi. Successivamente, altri studi hann cnfermat l efficacia dell immunprfilassi cn palivizumab nel ridurre il tass di spedalizzazine causata dall RSV.[57,58] Un recente studi multicentric prspettic randmizzat, placeb-cntrllat, in dppi ciec, cndtt da Feltes et al[59] ha indagat sicurezza, tlleranza ed efficacia del palivizumab (5 dsi I.M. mensili di 15 mg/kg ciascuna) in 1287 bambini di età 24 mesi cn cardipatia cngenita emdinamicamente significativa, di tip ciangen nn ciangen. Nei sggetti trattati cn palivizumab è stata sservata una riduzine relativa delle spedalizzazini per RSV pari al 45% (P=0,003), una riduzine del 56% nei girni ttali di spedalizzazine per RSV (P=0,003), ed una riduzine dei girni di ricver cn necessità di ssigenterapia pari al 73% (P=0,014). I due gruppi (casi e cntrlli) nn si sn differenziati significativamente tra lr per incidenza di effetti avversi e mrtalità. Gli autri cncludn che il palivizumab è sicur, ben tllerat ed efficace nella prfilassi delle infezini gravi da RSV, in bambini affetti da cardipatie emdinamicamente significative. I candidati all immunprfilassi passiva cntr l RSV, anche tenut cnt del su elevat cst, devn essere selezinati secnd criteri razinali. Stt quest prfil, l American Academy f 10

11 Pediatrics (AAP)[60] ha recentemente emanat le prprie raccmandazini per l impieg di tale prfilassi. Secnd tali raccmandazini, l us del palivizumab è indicat in: Bambini di età <2 anni affetti da CLD, a patt che tale patlgia abbia richiest terapia medica nei 6 mesi che precedn l inizi della stagine epidemica dell RSV. Lattanti nati ad un età gestazinale 32 settimane, anche in assenza di CLD. Per tali bambini, i principali fattri di rischi sn rappresentati dalla lr età gestazinale e dall età crnlgica all inizi della stagine epidemica dell RSV. Nei lattanti nati ad un età gestazinale 28 settimane la prfilassi viene raccmandata durante la prima stagine epidemica gni vlta che essa si verifichi nei primi 12 mesi di vita. Invece, i bambini nati ad un età gestazinale di settimane avrann il massim benefici dalla prfilassi nei primi 6 mesi di vita. Lattanti nati tra 32 e 35 settimane di gestazine, in presenza di 2 più fattri di rischi (ad es. frequenza di ambienti di accglienza per bambini, fratelli in età sclare, espsizine ad inquinanti dell aria, anmalie cngenite delle vie aeree, severa patlgia neurmusclare). Bambini di età 24 mesi cn cardipatia cngenita, ciangena nn ciangena, emdinamicamente significativa. Si nti che, a differenza del palivizumab, l RSV-IGIV è cntrindicat nei bambini cn cardipatia cngenita ciangena. L immunprfilassi passiva cntr l infezine da RSV, secnd le raccmandazini dell AAP, dvrebbe essere praticata da Nvembre a Marz, ciè per l inter perid epidemic. Il palivizumab, al cntrari dell RSV-IGIV, nn interferisce cn la rispsta ai vaccini, e nn richiede pertant alcuna mdifica dell abituale schema vaccinale. Nel 2004, anche la Scietà Italiana di Nenatlgia[61] ha aggirnat le prprie raccmandazini per la prevenzine delle malattie da RSV, nn discstandsi sstanzialmente da quelle emanate dall AAP. Ricerche future dvrann accertare se l immunprfilassi passiva cntr l infezine da RSV può ridurre l incidenza delle sequele respiratrie crniche di tale infezine. Immunizzazine Attiva Benchè sia particlarmente attiva in tutt il mnd la ricerca di un vaccin anti-rsv sicur e capace di indurre un immunità prtettiva a lung termine, ess nn è ancra dispnibile (Tab.1). L svilupp di un vaccin ha incntrat diversi stacli, tra i quali l età gestazinale della pplazine target (pretermine di bassa età gestazinale), l incapacità dei nenati pretermine e di altre categrie di individui immundepressi di mntare apprpriate rispste immuni umrali e cellulari, nnché la difficltà di prdurre un singl vaccin, sicur ed efficace, cntr i vari ceppi virali respnsabili di malattia nell um. Inltre, un vaccin ideale dvrebbe essere capace di indurre un immunità duratura, ed essere efficace in individui di diverse fasce d età. Da mlti anni è in crs la sperimentazine di vaccini vivi e attenuati, i quali tuttavia, quand testati sull um, si sn dimstrati trpp virulenti, trpp attenuati, trpp instabili. I ptenziali vantaggi di tale tip di vaccini sn rappresentati dalla smministrazine intranasale e dall induzine sia di un immunità sistemica che di un immunità mucsale. Attualmente sn in crs ricerche finalizzate ad ttenere un cepp virale attenuat cn tecniche di ingegneria genetica. Esiste pi un altr grupp di candidati vaccini definiti vaccini a subunità, basati su prteine single su cmbinazini di esse: le glicprteine di membrana F e G sn state quelle più studiate da quest punt di vista. I vaccini a subunità ptrebber essere utilmente impiegati nell immunizzazine di gruppi ad alt rischi cn sierpsitività per l RSV, delle dnne gravide. In quest ultim cas, l immunizzazine materna ptrebbe frnire al nenat livelli prtettivi di anticrpi anti-rsv durante i primi mesi di vita. CONCLUSIONI Il metapneumvirus uman, sebbene sia tuttra pc studiat, rappresenta certamente un dei più imprtanti agenti ezilgici respnsabili di infezini del tratt respiratri nei primi anni di vita. Le infezini sstenute da tale virus emergente si asscian ad un spettr di quadri respiratri del tutt simili a quelli causati dall RSV, e tra tali quadri la brnchilite è di gran lunga il più frequente ed imprtante. In futur, si renderà necessari ampliare le nstre cnscenze su tale agente, sia stt il prfil epidemilgic e clinic, sia sul versante della ricerca di nuve misure terapeutiche e prfilattiche ad hc. 11

12 Per quant riguarda la brnchilite da RSV, è stat dcumentat che essa, se di gravità tale da richiedere il ricver spedalier, si asscia spess a cmplicanze anche gravi. Tra le cmplicanze acute della malattia hann un particlare riliev quelle neurlgiche, ed in particlare un quadr di encefalpatia, assciat men a cnvulsini, che sembra interessare più frequentemente nenati e lattanti. Inltre, imprtanti evidenze epidemilgiche indican che le infezini del tratt respiratri inferire da RSV, cntratte preccemente, pssn essere crrelate all svilupp di sequele respiratrie a lung termine (wheezing ricrrente, iperreattività brnchiale ed asma). Alla luce delle ptenziali cmplicazini acute dell infezine da RSV e delle sue pssibili sequele a lung termine, è di imprtanza critica l attuazine di efficaci misure preventive. Nn essend a tutt ggi dispnibile un vaccin anti-rsv sicur ed efficace, i principali prvvedimenti preventivi sn rappresentati dalle misure generali di cntrll dell infezine in ambit spedalier ed extra-spedalier, e dall immunprfilassi passiva cn anticrpi anti-rsv limitatamente alle categrie di bambini ad alt rischi di sviluppare infezini severe del tratt respiratri inferire. BIBLIOGRAFIA 1 - van den Hgen BG, de Jng JC, Gren J, et al. A newly discvered human pneumvirus islated frm yung children with respiratry tract disease. Nat Med 2001;7: Williams JV, Harris PA, Tllefsn SJ, et al. Human metapneumvirus and lwer respiratry tract disease in therwise healthy infants and children. N Eng J Med 2004;350: Mullins JA, Erdman DD, Weinberg GA, et al. Human metapneumvirus infectin amng children hspitalized with acute respiratry illness. Emerg Infect Dis 2004;10: van den Hgen BG, Bestebrer TM, Osterhaus ADME, and Fuchier RAM. Analysis f the genmic sequence f a human metapneumvirus. Virlgy 2002;295: Peret TC, Bivin G, Li Y, et al. Characterizatin f human metapneumviruses islated frm patients in Nrth America. J Infect Dis 2002;185: Viazv S, Ratjen F, Scheidhauer R, Fiedler M, Rggendrf M. High prevalence f human metapneumvirus infectin in yung children and genetic hetergeneity f the viral islates. J Clin Micrbil 2003;41: Jartti T, van den Hgen B, Garfal R, et al. Metapneumvirus and acute wheezing in children [letter]. Lancet 2002;360: Nissen MD, Mackay IM, Withers SJ, Siebert DJ, Slts TP. Evidence f human metapneumvirus in Australian children [letter]. Med J Australia 2002;176: Bivin G, De Serres G, Cte S, et al. Human metapneumvirus infectins in hspitalized children. Emerg Infect Dis 2003;9: Peiris JS, Tang WH, Chan KH, et al. Children with respiratry disease assciated with metapneumvirus in Hng Kng. Emerg Infect Dis 2003;9: Vicente D, Cilla G, Mntes M, Perez-Traller E. Human metapneumvirus and cmmunityacquired respiratry illness in children [letter]. Emerg Infect Dis 2003;9: Freymuth F, Vabret A, Legrand L, et al. Presence f the new human metapneumvirus in French children with brnchilitis [letter]. Pediatr Infect Dis J 2003;22: Esper F, Bucher D, Weibel C, Mrtinell RA, Kahn JS. Human metapneumvirus infectin in the United States: clinical manifestatins assciated with a newly emerging respiratry infectin in children. Pediatrics 2003;111: Greensill J, McNamara PS, Dve W, Flanagan B, Smyth RL, Hart CA. Human meta pneumvirus in severe respiratry syncytial virus brnchilitis. Emerg Infect Dis 2003;9: Maggi F, Pifferi M, Vatterni M, et al. Human metapneumvirus assciated with respiratry tract infectins in a 3-year study f nasal swabs frm infants in Italy. J Clin Micrbil 2003;41: Semple MG, Cwell A, Dve W, Greensill J, McNamara PS, Halfhide C, Shears P, Smyth RL, Hart CA. Dual infectin f infants by human metapneumvirus and human respiratry syncytial virus is strngly assciated with severe brnchilitis. J Infect Dis 2005;191: Pelletier G, Dery P, Abed Y, Bivin G. Respiratry tract reinfectins by the new human Metapneumvirus in an immuncmprmised child. Emerg Infect Dis 2002;8:

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15 Tabella 1. Strategie per la prevenzine dell infezine da RSV (Mdificata da Antnucci et al 35 ) Tip di misura prfilattica Azine Pplazine target Effetti cllaterali Cntrindicazini Cmmenti Misure preventive in ambit spedalier (islament dei bambini infettati dall RSV, igiene delle mani, us di guanti, camici e maschere) Prevenzine della diffusine nscmiale dell RSV Tutti i lattanti e bambini spedalizzati Nessun Nessuna Alt cst; richiedn temp Educazine dei genitri e di clr che assistn i lattanti (lavaggi delle mani, nn espsizine ad ambienti a rischi di cntagi né ad inquinanti atmsferici) Prevenzine della trasmissine dell RSV; riduzine del rischi di infezine respiratria severa da RSV Tutti I lattanti, specie quelli ad alt rischi Nessun Nessuna Bass cst Immunglbuline umane anti-rsv per us E.V. (RSV-IGIV) Immunizzazine passiva (prevenzine delle LRTIs* severe da RSV) Categrie selezinate di lattanti e bambini ad alt rischi Infrequenti (effetti legati all infusine; cmplicazini peculiari delle Ig E.V.) Ipersensibilità a prdtti cntenenti IgG; deficit di IgA; cardipatie cngenite ciangene Alt cst; l infusine E.V. richiede temp (4 re); interferenza cn alcune vaccinazini (MMR e varicella); Anticrpi mnclnali anti-rsv per us I.M. (Palivizumab) Immunizzazine passiva (prevenzine delle LRTIs* severe da RSV) Categrie selezinate di lattanti e bambini ad alt rischi Infrequenti (febbre, irritabilità, reazini minri nella sede di iniezine, diarrea e rash) Ipersensibilità al Palivizumab Alt cst; facilità di smministrazine (I.M.) Diversi candidati vaccini (vivi e attenuati, a subunità) Immunizzazine attiva Piccli lattanti, gestanti?? A tutt ggi nn è dispnibile alcun vaccin sicur ed efficace American Academy f Pediatrics, Cmmittee n Infectius Diseases and Cmmittee n Fetus and Newbrn. Plicy statement: revised indicatins fr the use f palivizumab and respiratry syncytial virus immune glbulin intravenus fr the preventin f respiratry syncytial virus infectins. Pediatrics, 2003; 112: *LRTI, lwer respiratry tract infectin. MMR, measles-mumps-rubella. 2

16 GESTIONE DELLA BRONCHIOLITE A DOMICILIO Migliri C. Pediatra di Famiglia - Ancna La brnchilite, intesa cme infezine virale acuta dei brnchili che clpisce bambini di età inferire ai 2 anni, è una malattia cmune, a causa della estrema diffusine dei virus che la determinan. In particlare, il Virus Respiratri Sinciziale (VRS) cntagia il 66% dei bambini nel prim ann di vita ed entr il terz raggiunge il 100% (in Italia ltre 150 mila infezini). In Italia gni ann circa 4-5 mila bambini ammalati devn ricrrere all spedale perché affetti da brnchilite (incidenza:13,3 casi di ricver per 1000 abitanti), cn un picc massim di ricver tra i 2 e i 6 mesi di età (1). Inltre, si registran quasi 200 decessi all ann, in particlare nel prim ann di vita e nei bambini nati prematuri che presentan alla nascita gravi malattie a caric dell apparat respiratri e cardicirclatri (2). Un ampi studi svlt in Gran Bretagna da Clarke e cll. (3) ha calclat la frequenza di ricver per brnchilite in 1 cas gni 56 bambini al di stt dei 3 mesi di vita e in 1 cas gni 114 bambini cn men di 1 ann. Questi dati epidemilgici rendn l idea della frequenza di quest tip di patlgia e di quant sia imprtante il rul del Pediatra di Famiglia. La gravità della malattia è direttamente cllegata al pes del bambin e alla vicinanza e alla frequenza del cntatt cn bambini infetti. I bambini a maggir rischi di mrbilità e mrtalità sn quelli cn cardipatie cngenite, affezini plmnari crniche, repert anamnestic di part prematur, ipssia ed età inferire alle 6 settimane (4). Altri fattri cnnessi cn una degenza spedaliera prlungata cmplicata includn una stria di apnea di arrest respiratri di addensament plmnare alla radigrafia del trace (5). Il rischi di mrte a 2 settimane dell esrdi della malattia è alt per i bambini cn cardipatia cngenita (3,4%) cn malattia plmnare crnica (3,5%). I tassi di ricver in unità di terapia intensiva (variabili dal 31% al 36%) e di necessità di ventilazine meccanica (dall 11% al 19%) sn simili fra tutti i gruppi ad alt rischi (4). La mrtalità dei bambini cn brnchilite senza questi fattri di rischi è inferire all 1% e i tassi di ricver in terapia intensiva (15%) e di necessità di ventilazine (8%) per questi bambini sn decisamente più bassi (6). Fattri di rischi A) Legati all spite Sess maschile Fum passiv Familiarità atpica Part prematur Latte artificiale Cndizini sci-ecnmiche Immaturità plmnare Età inferire alle 6 settimane B) Alterata rispsta immunitaria Cellul-mediata Mucsale Umrale C) Altri fattri predispnenti e aggravanti Cardipatie cngenite Malfrmazini cngenite Brncpneumpatie crniche Malattie metabliche 15

17 Malattie neurlgiche Immundeficienze Si tratta di una patlgia prevalentemente invernale, che nn di rad si svrappne alle epidemie influenzali. A vlte ha andament epidemic e in tal cas è quasi sempre sstenuta da infezini da VRS. La srgente dell infezine virale è generalmente un membr della famiglia, affett da banali infezini delle alte vie respiratrie. L infezine può essere trasmessa per cntagi interuman dirett indirett, ciè per via aerea ppure tramite le mani d ggetti cntaminati da secrezini infette. Il perid d incubazine varia dai 2 agli 8 girni. AGENTI EZIOLOGICI Agente infettiv Frequenza relativa (%) Virus Respiratri Sinciziale 50 (80 se epidemie) Virus parainfluenzali 25 Adenvirus 5 Rinvirus 5 Virus influenzali 5 Mycplasma Pneumniae 5 Altri virus (entervirus, Herpes Simplex, metapneumvirus) 5 La sintmatlgia clinica si manifesta inizialmente cn segni di infezine delle alte vie respiratrie: rinrrea siersa, starnuti, tsse stizzsa, lieve rialz termic. A questa fase prdrmica, della durata di 3-5 girni, fa imprvvisamente seguit la cmparsa di plipnea, respir fischiante, dispnea espiratria,irrequietezza, difficltà ad alimentarsi. La difficltà respiratria ha un andament ingravescente e può prtare alla cmparsa, più men evidente e cstante, di rientramenti intercstali, alitament delle pinne nasali, gemit respiratri, retrazine xifidea. Piché la malattia può evlvere rapidamente vers l insufficienza respiratria, è imprtante mnitrare l impegn respiratri. A tale scp mi pare utile l utilizz della scala di Silverman che permette di frnire una valutazine ggettiva di alcuni parametri clinici imprtanti. Punteggi di Silverman (lieve < 3 media 4-7 grave >7) Alitament delle Assente Lieve Evidente pinne nasali Retrazine tracica Espansine della Lieve depressine Mviment basculante Superire parte superire del del trace mentre (il trace rientra mentre trace d dell addme l addme si espande l addme si espande) Gemit Assente Incstante Cstante Respiratri Rientramenti Assenti Lievi Marcati Intercstali Retrazine Assente Appena visibile Marcata Xifidea La seguente valutazine clinica può dare un rapid quadr della gravità: 16

18 Brnchilite LIEVE: bun clrit, FR < 40/min, si alimenta bene, Silverman < 3, SaO2 > 95% Brnchilite MODERATA: lieve ciansi, FR 40-70/min, qualche difficltà nell alimentarsi, Silverman 4-7, SaO % Brnchilite SEVERA: ciansi, FR > 70/min, nn si alimenta, Silverman > 7, SaO2 <90% Generalmente la brnchilite è una malattia che guarisce nell arc di 8 10 girni ed è gravata di una mrtalità intrn all 1%. Un lattante cn brnchilite mderata, precedentemente in buna salute e in assenza di fattri di rischi, può essere curat a dmicili stt la stretta srveglianza del pediatra. CRITERI PER L INVIO IN OSPEDALE 1) FR > 70/min 2) Lattante sfferente 3) Ciansi 4) Silverman >3 5) Età < 3 mesi 6) SaO2 < 90% 7) Presenza di un dei seguenti fattri di rischi: - prematurità - stria di pregresse apnee/ciansi - cardipatie - preesistenti patlgie Il cmpit del pediatra di base nn si limita all individuazine dei pazienti a rischi di insufficienza respiratria e al lr invi a ricver, ma deve anche tener cnt delle frequenti recidive (7) e della pssibilità che, dp la dimissine, il lattante presenti ancra wheezing. L iperreattività brnchiale può persistere anche per 6-7 settimane dp l episdi acut di brnchilite. Inltre, i pazienti cn brnchilite hann spess ricrrenti episdi di dispnea cn wheezing, tant che la relazine tra brnchilite ed asma è a tutt ggi ggett di cntrversie. Tra le cmplicanze precci pst-dimissine, sprattutt nei lattanti di età inferire a 10 mesi, sn da tenere in cnsiderazine le crisi di apnea, di breve durata, cn pericl di SIDS,mentre la svrainfezine batterica e il pneumtrace sn evenienze assai più rare. Nei primi anni di vita il bambin nn sviluppa una immunità anticrpale permanente cntr il VRS e quindi, anche se supera la malattia, pi può avere altre ricadute nel crs dei mesi successivi. Per tutti questi mtivi è pprtun che il pediatra mantenga un atteggiament di particlare attenzine nei cnfrnti dei bambini che sn stati affetti da brnchilite. La terapia della brnchilite è esclusivamente una terapia di supprt, basata sulla ssigenterapia e sull idratazine. L us di antivirali (ribavirina) nn ha mstrat una differenza significativa nei cnfrnti del placeb (8 9). L us degli antibitici è indicat nel sspett di una svrainfezine batterica, evenienza cmunque assai rara. A tutt ggi nn esistn prve che gli antibitici usati di rutine sian clinicamente utili in bambini spedalizzati per brnchilite da VRS nn cmplicata (10). I brncdilatatri per via inalatria inducn un miglirament a breve termine nei punteggi clinici cmplessivi, ma nn riducn i tassi di spedalizzazine né migliran in maniera clinicamente rilevante la saturazine dell ssigen (11). L us dell Adrenalina in aeresl si è dimstrat più efficace rispett al salbutaml nel ridurre le resistenze delle vie aeree grazie all effett che riduce la secrezine brnchiale e l edema della mucsa. I crticsteridi sn stati ripetutamente impiegati nella brnchilite. Studi cntrllati nn sn riusciti a dimstrare alcun vantaggi terapeutic effetti dannsi. Questi farmaci sembran inutili nel trattament del bambin cn frme mderate di 17

19 brnchilite. Secnd alcuni, la smministrazine di crticsteridi può essere utile nella prevenzine di attacchi ricrrenti di brnchilite (12). Studi che hann tentat di valutare gli effetti dei crticsteridi sistemici rispett a quelli per via inalatria sn risultati pc cnvincenti ed avevan prblemi metdlgici che ne cmprmettn la validità(13). Nn ci sn prve sufficienti che dimstrin l'efficacia degli anticrpi mnclnali cntr il VRS (Palivizumab) nel trattament in fase acuta delle brnchiliti da VRS. E altresì dimstrata l utilità dell us preventiv di quest farmac nel ridurre il tass di ricver in spedale e nei reparti di terapia intensiva dei bambini ad alt rischi (14). Nella pratica, i sli trattamenti che il pediatra può mettere in att a dmicili sn l idratazine per s e i brncdilatatri, da smministrare in aeresl in spray predsati cn l us dei distanziatri. Ne cnsegue che il cmpit prevalente del pediatra di base è quell di individuare i bambini cn distress respiratri grave che necessitan di ssigenterapia, di idratazine parenterale e di mnitraggi cntinu ssimetric e cardirespiratri. BIBLIOGRAFIA 1) Glazen W.P. et al.: Risk f primary infectin and reinfectin with RSV. Am J Dis Child 1986;140: ) Lanari M. et al.: Prevalence f RSV infectin in Italian infants hspitalized fr acute lwer respiratry tract infectins and assciatin between RSV infectin risk factrs and desease severity. Pediatr Pulmnl 2002;33: ) Clarke S.K. et al.: RSV infectin: admissin t hspital in industrial, urban and rural areas. Br Med J 1978;2: ) Navas L. et al.: Imprved utcme f RSV infectins in a high-risk hspitalized ppulatin f Canadian children. J Pediatr 1992;121: ) Wang E.E.L. et al.: Study f mrbidity and risk factrs with RSV disease. J Pediatr 1995;126: ) Wang E.E.L. et al.: Study f admissin and management variatin in patients hspitalized with RSV lwer respiratry infectin. J Pediatr 1996;129: ) Carbnel-Estrany X. Et al.: Rehspitalizatin because f RSV infectin in premature infants yunger than 33 weeks f gestatin: a prspective study. Pediatr Infect Dis J 2000;19: ) Randlf A.G. et al.: Ribavirin fr RSV lwer respiratry tract infectin. In: The Cchrane Library, Issue 3, ) Everand M.L. et al.: The effect f ribavirin t treat previusely healthy infants admitted with acute brnchilitis n acute and chrnic respiratry mrbidity. Respir Med 2001;95: ) Fris B. et al.: Antibitic treatment f pneumnia and brnchilitis: a prspective and randmised study. Arch Dis Child 1984;59: ) Flres G. et al.: Efficacy f beta2-agnists in brnchilitis: a reappraisal and metaanalysis. Pediatrics 1997;100: ) Cade A. et al.: Randmised placeb cntrlled traial f nebulised crticsterids in acute RSV brnchilitis. Arch Dis Child 2000;82: ) Kajsaari M. et al.: Inhaled crticsterid during and after RSV brnchilitis may decrease subsequent asthma. Pediatr Allergy Immunl 2000;11: ) Beresfrd M.W. et al.: RSV infectin in at-risk infants and ptential impact f prphylaxis. Pediatr Res 2000;47:

20 GESTIONE DELLE BRONCHIOLITI A DOMICILIO E IN OSPEDALE S. Zampgna,A.Villani, R. Cutrera, M.Iannelli Azienda Ospedaliera Pugliese Ciacci U.O. Pediatria Catanzar Area Pediatrica Integrata Dipartiment di Medicina Pediatrica Ospedale Pediatric Bambin Gesù IRCCS Rma INTRODUZIONE La brnchilite, malattia acuta delle vie aeree, pu presentarsi cn quadri di diversa gravita clinica,da frme lievi a frme cn ntevle distress respiratri. L agente ezilgic prevalente è il Virus Respiratri Sinciziale (VRS) respnsabile di ltre il 50% dei casi di brnchilite. I sintmi sn caratterizzati da tachipnea, rientramenti al giugul ed intercstali, repert ascltatri di sibili e/ rantli crepitanti. Questi sintmi sn quasi sempre preceduti da rinite, tsse e mlt spess febbre. Clpisce bambini di età inferire ai 2 anni che presentan per la prima vlta un episdi di flgsi delle vie aeree cn respir sibilante (wheezing). Gli episdi seguenti vengn classificati cme brnchite asmatica. La brnchilite è la più frequente causa di spedalizzazine nel prim ann di vita (6/1000 bambini nei primi 6 mesi). Negli stati Uniti i ricveri per brnchilite sn significativamente aumentati negli anni. Nel 1980 rappresentavan il 5,4% dei ricveri in bambini stt l ann di età, mentre nel 1996 hann raggiunt il 16,4%. Nei mesi invernali è la principale causa di ricver < 1 ann di età. E ancra una imprtante causa di mrtalità; negli Stati Uniti causa mrti/ann. INDICAZIONI AL RICOVERO OSPEDALIERO Nn sn ancr ggi dispnibili indicazini cndivise e specificamente elabrate per la determinazine di criteri per il ricver in Ospedale nei bambini affetti da brnchilite. Nelle frme lievi gran parte dei piccli pazienti può essere curata a dmicili. Cstituiscn indicazini cndivise al ricver le frme gravi cn intensa dispnea, ciansi (una SaO2 <92% è un indice di gravita ), presenza di crisi di apnea e bradicardia e/ i nenati pretermine e/ le cndizini sciambientali nn favrevli. Sn state identificate delle categrie di pazienti a rischi. Tra i nenati sani sn cnsiderati fattri di rischi la familiarità per atpia ed asma, l espsizine al fum passiv, l età inferire ai 2 mesi e le cndizini sciambientali sfavrevli. Altr fattre di rischi è cnsiderata la presenza di patlgie crniche quali cardipatie cngenite, la fibrsi cistica ed i deficit immunitari. Nei pretermine la brnchilite è una malattia imprtante ed in particlare nei nati prima delle 32 settimane, nei sggetti affetti da displasia brncplmnare, nei bambini che sn stati sttpsti a ventilazine meccanica ed in quelli che vengn dimessi durante la stagine epidemica. ACCERTAMENTI DIAGNOSTICI La diagnsi è prevalentemente clinica. Sn attualmente dispnibili metdi rapidi ed attendibili che cnsentn l identificazine del VRS ad esempi dall escreat nasfaringe. In realtà l identificazine del VRS nn rappresenta un element rilevante per quant riguarda il trattament e nn influisce sstanzialmente sulla durata del ricver. Il cntribut più imprtante legat all identificazine del VRS è rappresentat dall evitare la smministrazine di antibitici nei pazienti cn brnchilite. Nn è raccmandata l esecuzine di esami ematchimici, né l esecuzine di Rx del trace (particlarmente nei casi di lieve e media gravità). La radigrafia del trace pu sl mstrare un aument del cntenut aere plmnare presenza di atelettasie e nel 50% dei pazienti l esame radilgic del trace è nrmale. 19