SESSIONE MEDICA. TAVOLA ROTONDA Attualità diagnostiche e terapeutiche delle infezioni respiratorie

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1 SESSIONE MEDICA TAVOLA ROTONDA Attualità diagnstiche e terapeutiche delle infezini respiratrie Presidenti: CABIATI G.(Terni) COMUNE V. (Giulian) Mderatre: CARNELLI V. (Milan) PRINCIPI N. (Milan) et al. La faringite acuta in pediatria: nvità ezilgiche e terapeutiche ANTONUCCI R. (Cagliari) et al. La brnchilite: aspetti emergenti MIGLIORI C. (Ancna) - ZAMPOGNA S. (Catanzar) et al. Gestine della brnchilite a dmicili e in spedale 1

2 LA FARINGITE ACUTA IN PEDIATRIA: NOVITA EZIOLOGICHE E TERAPEUTICHE Nicla Principi, Susanna Espsit Istitut di Pediatria Università di Milan Per mlti anni gli studi sull ezilgia della faringite acuta avevan dimstrat che questa malattia era prevalentemente dvuta a virus, cn gli adenvirus cme principali patgeni, e, nel 30% circa dei casi, a Streptcccus pygenes. Cnsiderate senza imprtanza le frme virali per la lr naturale tendenza alla guarigine spntanea senza reliquati, tutta l attenzine era stata rivlta all unica frma batterica cnsiderata imprtante per la sua pssibile assciazine cn un flt grupp di cmplicanze a breve e a lunga distanza. Sprattutt il timre della malattia reumatica e della glmerulnefrite acuta ha giustificat per mlti anni i ripetuti tentativi di arrivare sia sul pian clinic che sul pian labratristic a differenziare le frme virali da quella da Streptcccus pygenes, in md da pter trattare cn antibitici i casi che realmente l richiedevan, evitand terapie inutili nelle situazini in cui questi farmaci nn sn efficaci. Del tutt recentemente, alcuni lavri hann mess chiaramente in evidenza che Streptcccus pygenes nn può più essere cnsiderat l unic batteri capace di determinare faringite acuta e che un pst di riliev deve essere attribuit ai principali batteri atipici, in particlare a Mycplasma pneumniae e, in minr grad, a Chlamydia pneumniae. Dati persnali indican che il pes di questi agenti infettivi è, nel bambin di età sclare, almen pari a quell di Streptcccus pygenes e che un numer nn marginale di faringiti acute è dvut a questi patgeni anche nei primi anni di vita (Figura 1). Interessante è il riliev che, sul pian clinic e labratristic le faringiti acute da batteri atipici hann le stesse caratteristiche delle frme dvute ad altri agenti infettivi, csicché è praticamente impssibile distinguere le une dalle altre avvalendsi dei dati biettivi e degli usuali esami di labratri. Sl l anamnesi sembra pter essere utile a quest prpsit perché i casi sstenuti dagli atipici hann una stria clinica di recidività infettiva respiratria mlt superire a quella dei sggetti cn frme dvute ad altri patgeni. Il riscntr di un rul ezilgic significativ per i batteri atipici mdifica in md sstanziale gli schemi di terapia della faringite acuta abitualmente utilizzati. Usualmente, prpri in funzine della necessità di eradicare Streptcccus pygenes, sn i betalattamici, ed in particlare la penicillina V, ad essere cnsiderati i farmaci di scelta per il trattament di questa patlgia. Piché, tuttavia, questi antibitici nn sn attivi sugli atipici, è chiar che l eventuale presenza di questi patgeni deve prevedere l impieg di un altra classe di antibitici, quella dei macrlidi, gli unici antinfettivi utilizzabili in pediatria cntr questi patgeni. Sul pian pratic, in assenza di criteri clinic-labratristici capaci di permettere l individuazine delle frme da Mycplasma pneumniae e da Chlamydia pneumniae, è cnsigliabile che i sggetti cn faringite, se cn anamnesi psitiva per ripetuti episdi di infezine respiratria, vengan sttpsti alle indagini necessarie per l individuazine di questi agenti infettivi e, se queste sn psitive, vengan trattati cn macrlidi. La relativa cmplessità di queste indagini rende, tuttavia, nn facile l applicazine di quest schema. Sl la dispnibilità di un test rapid ed affidabile per l individuazine degli atipici ptrà permettere un miglire apprcci a queste infezini, riservand, finalmente, ad gni cas l intervent terapeutic più apprpriat. 2

3 Bibligrafia essenziale 1. Bisn, A. L., M. A. Gerber, J. M. Jr Gwaltney, E. L. Kaplan, and R. H. Schwartz. Practice guidelines fr the diagnsis and management f grup A streptcccal pharyngitis. Clin Infect Dis 2002; 35: Espsit S, Blasi F, Bsis S, Drghetti R, Faelli N, LastricA, Principi, N. Aetilgy f acute pharyngitis: the rle f atypical bacteria. J Med Micrbil. 2004; 53: Schit GC, Debbia EA, Marchese A. The evlving threat f antibitic resistance in Eurpe: new data frm the Alexander Prject. J Antimicrb Chemther 2000;46 Suppl. T1:

4 BRONCHIOLITE: ASPETTI EMERGENTI Antnucci R. Fans V. Patlgia Nenatale e Terapia Intensiva nenatale, Università degli Studi di Cagliari INTRODUZIONE Negli ultimi anni, il panrama delle infezini del tratt respiratri inferire (Lwer Respiratry Tract Infectins = LRTIs) in età infantile, e più in particlare della brnchilite, è andat mutand a causa dell'acquisizine di nuve cnscenze in ambit ezilgic e clinic, e per l'affacciarsi sulla scena di nuve strategie prfilattiche e terapeutiche. A seguit di tali recenti acquisizini, l stess prfil prgnstic a breve e lung termine della brnchilite, entità clinica descritta per la prima vlta ltre 100 anni rsn, è in crs di ridefinizine. La presente trattazine si limiterà ad una disamina dei principali aspetti emergenti nella letteratura medica recente riguard al quadr della brnchilite acuta, e più in particlare agli aspetti ezilgici, clinici e preventivi di tale patlgia. NUOVI AGENTI EZIOLOGICI: IL METAPNEUMOVIRUS UMANO A tutt ggi, una quta rilevante di infezini delle vie aeree inferiri in età pediatrica nn trva un precis inquadrament ezilgic. Un rilevante cntribut di cnscenze in tale ambit deriva dalla scperta, avvenuta nel 2001 ad pera di van den Hgen et al,[1] di un nuv agente virale respnsabile di infezini respiratrie nell um. Tale virus, denminat metapneumvirus uman (HMPV), appartiene alla famiglia dei Paramyxvirus cme il virus respiratri sinciziale (RSV) ed i virus parainfluenzali. Si tratta di un virus pleimrf, capsulat, che cntiene RNA a singla elica ed è frnit di glicprteine di superficie e priezini. La diagnsi di infezine da metapneumvirus uman è ggi pssibile grazie all impieg di una particlare tecnica di analisi mleclare (Reverse Transcriptin-Plymerase Chain Reactin) eseguita su campine di secrezini nasali, ppure si basa su tests sierlgici di immunflurescenza indiretta. La dispnibilità di tali tecniche diagnstiche ha cnsentit di indagare gli aspetti epidemilgici e clinici dell infezine da HMPV. Aspetti Epidemilgici dell infezine da HMPV L infezine da HMPV è diffusa in tutt il mnd e causa epidemie staginali che sembran cincidere cn quelle sstenute dall RSV.[2,3] Il 78% delle LRTIs da HMPV si cncentra nel perid cmpres tra Dicembre ed Aprile, raggiungend il picc massim nel mese di Marz.[2] Le LRTIs da HMPV clpiscn prevalentemente i bambini nel prim ann di vita: il 25% di tali infezini insrge, infatti, nei primi 6 mesi di vita, mentre il 49% di esse si manifesta ad un'età cmpresa tra 6 e 12 mesi.[2] La sierprevalenza va aumentand cl crescere dell età passand, da valri del 25% nei bambini di età cmpresa tra 6 mesi ed 1 ann, a valri del 100% in quelli di età superire a 5 anni.[1] L analisi della sequenza genetica ha dimstrat l esistenza di 2 gruppi principali di HMPV e la presenza di differenze di sequenza all intern di ciascun grupp.[4] L etergeneità genetica del virus può essere respnsabile dell stat di immunità incmpleta e di infezini ricrrenti sservate in alcuni studi.[2,5,6] L HMPV cstituisce l agente ezilgic del 2-12% delle infezini respiratrie inferiri in età pediatrica.[2,3,6-15] Aspetti Clinici dell infezine da HMPV In età pediatrica, il metapneumvirus uman causa LRTIs clinicamente indistinguibili da quelle sstenute da altri virus respiratri quali l'rsv, il virus dell'influenza ed i virus parainfluenzali. I sintmi più cmunemente segnalati nelle LRTIs da HMPV sn tsse, rinrrea, febbre, wheezing riesacerbazine di un'asma preesistente, mentre l'sservazine di tite media, diarrea, rash e cngiuntivite è men frequente. Nei bambini spedalizzati è cmune il riscntr di ipssia. Infiltrati perilari, ispessiment peribrnchiale ed air trapping rappresentan i principali reperti radigrafici del trace di tali infezini respiratrie.[3] Le LRTIs da HMPV pssn manifestarsi stt frma di diverse sindrmi cliniche (brnchilite, crup, plmnite esacerbazine di asma), la cui distribuzine percentuale è differente rispett a quella prpria di 4

5 altri virus respiratri. Nella casistica studiata da Williams et al,[2] cmprendente lattanti e bambini cn infezine acuta del tratt respiratri inferire, l HMPV è stat assciat a brnchilite nel 59% dei casi, plmnite nell 8%, crup nel 18%, ed esacerbazine di asma nel 14% dei casi. La c-infezine da HMPV ed RSV causa frme particlarmente gravi di brnchilite, cn un aument statisticamente significativ del rischi di ricver in Terapia Intensiva Pediatrica a causa della necessità di ventilazine meccanica.[16] Le infezini respiratrie da HMPV hann un decrs più grave nel prim ann di vita, nei bambini affetti da patlgie crniche[15] da immundepressine.[17] Un recentissim studi Italian cndtt da Bsis et al[18] ha valutat l impatt glbale delle infezini respiratrie da HMPV su una casistica cstituita da 1505 bambini ed i rispettivi familiari, mettend a cnfrnt tali infezini cn quelle da RSV e da virus dell Influenza. Su tale pplazine, è stat identificat l HMPV in 42 bambini (2,8%), l RSV in 143 (9,5%) ed il virus influenzale in 230 (15,3%). Sn stati riscntrati, inltre, 6 pazienti psitivi per HMPV e virus influenzale ed un psitiv per HMPV ed RSV, cn un tass di c-infezine del 16,7%. I familiari dei bambini HMPV-psitivi e quelli dei bambini psitivi per il virus influenzale hann avut un impatt maggire, stt il prfil clinic e sciecnmic (mrbilità, visite mediche, cnsum di antipiretici, girni di assenza dal lavr dalla scula), rispett ai familiari dei bambini RSV-psitivi. ASPETTI CLINICI EMERGENTI: LE COMPLICANZE NEUROLOGICHE Le più frequenti infezini da RSV in età infantile interessan il tratt respiratri inferire, essend rappresentate dalla brnchilite e dalla plmnite, benchè tale virus pssa determinare anche infezini del tratt respiratri superire, titi medie acute e crup.[19] I bambini che sviluppan un infezine del tratt respiratri inferire da RSV tale da richiedere l spedalizzazine sn a rischi di significative cmplicazini. In un recente studi retrspettiv di crte, cndtt su 684 bambini di età 1 ann spedalizzati per brnchilite plmnite da RSV, Willsn et al[20] hann riscntrat una più cmplicazini nel 79% dei pazienti, e cmplicazini di grad sever nel 24% di essi. Le cmplicazini sservate (respiratrie, infettive, cardivasclari, diselettrlitiche e di altr tip), peraltr, si sn assciate ad una più lunga spedalizzazine ed a csti più elevati. L apnea è una nta cmplicazine dell infezine da RSV. In un studi dei primi anni 80, è stata riscntrata un incidenza di apnea pari al 25% in nenati e bambini spedalizzati per infezine da RSV,[21] mentre tale incidenza è risultata dell 8,8% nella casistica esaminata da Willsn et al.[20] L apnea si riscntra preferenzialmente in bambini di età inferire a 2 mesi cn atelettasia dcumentata radilgicamente,[22] ed è frequente in quelli nati prematuramente.[21,23-25] Nn è nta l esatta fisipatlgia di tale manifestazine, ma vengn pstulati alcuni meccanismi tra cui un immaturità dei centri nervsi del respir prpria dei prematuri, ed un stat di ipersensibilità dei chemrecettri laringei assciat all infezine da RSV.[19] Spradici studi della letteratura hann segnalat, in bambini cn brnchilite cn infezine respiratria da RSV, l insrgenza di manifestazini cliniche attribuibili ad un interessament neurlgic.[20,26-30] Nel 1986, Guyn et al[26] hann dcumentat la cmparsa di cnvulsini durante un epidemia di RSV in un unità di cura nenatale. In un successiv studi cndtt su 40 nenati affetti da plmnite virale, sstenuta in prevalenza da RSV, sn stati di frequente riscntr letargia, irritabilità, alterazini del tn musclare e cnvulsini. In particlare, le manifestazini cnvulsive sn state rilevate in 5 pazienti (12.5%), cn un interessament prevalente dei prematuri rispett ai nati a termine.[27] Bruard et al[28] hann analizzat invece, su una casistica di bambini di età inferire a 6 anni spedalizzati per un infezine del tratt respiratri inferire, le caratteristiche cliniche differenziali tra pazienti cn infezine da virus influenzale tip A e pazienti psitivi per l RSV. In entrambi i gruppi di sggetti, le cnvulsini hann rappresentat una delle cause di ricver spedalier, pur essend state significativamente più frequenti, in fase d esrdi, nei pazienti cn infezine da virus influenzale tip A. Più recentemente, è stata segnalata un incidenza di cnvulsini del 7% su una casistica cmprendente 185 bambini di età inferire a 24 mesi, spedalizzati per un infezine da RSV. 5

6 Inltre, un sever distress respiratri è cmpars nell 8% di tali pazienti, richiedend cure intensive e, nella gran parte dei casi, il ricrs alla ventilazine assistita.[29] L studi di Ng et al[30] è stat il prim a fcalizzarsi sull assciazine tra brnchilite da RSV ed encefalpatia. Su una crte di 487 bambini cn brnchilite da RSV, gli autri hann rilevat un prcess encefalpatic a carattere cnvulsiv in 9 pazienti (1.8%). Le cnvulsini sservate in tale studi sn state più cmunemente di tip tnic-clnic (fcale generalizzat), benchè abbian assunt talra la frma di stat epilettic. Inltre, pur essend state sservate spradicamente anche alterazini neurlgiche di tip nn cnvulsiv (iptnia e alterazini del cmprtament), esse nn sn state incluse nel descritt quadr di encefalpatia. Le cnvulsini sn state le sle manifestazini neurlgiche riscntrate nel citat studi Statunitense di Willsn et al,[20] manifestandsi nell 1.8% dei pazienti. Nel 2003, Hanna et al[31] hann studiat l incidenza di ipnatremia e la sua evluzine in 91 lattanti cn brnchilite severa da RSV. Al mment del ricver, era presente un ipnatremia (sdi seric <136 mml/l) nel 33% dei paz. ed un ipnatremia grave (sdi seric <130 mml/l) nell 11% di essi. Il 4% dei pazienti studiati presentava, al mment del ricver, cnvulsini ipnatremiche (sdi seric mml/l), per le quali è stat attuat cn success un trattament cn sluzine salina ipertnica (3%) seguit da restrizine dell apprt di liquidi. Un recentissim studi retrspettiv cndtt da Kh et al[32] ha indagat la prevalenza di sintmi neurlgici acuti assciati ad infezini respiratrie (brnchilite infezine acuta delle vie aeree superiri) da RSV da altri agenti ezilgici, su una pplazine di bambini di età <2 anni che avevan richiest il ricver in terapia intensiva pediatrica. Su cmplessivi 236 sggetti reclutati nell studi, tale prevalenza è risultata del 39,1% tra i pazienti RSV-psitivi e del 36,4% tra quelli RSV-negativi. L apnea è stat il sintm neurlgic più cmunemente sservat in entrambi i gruppi, cn una prevalenza del 19,8% nel grupp RSV-psitiv e del 16,5% in quell RSV-negativ. Le cnvulsini si sn manifestate invece nel 6,6% dei pazienti RSV-psitivi e nel 12,2% di quelli RSV-negativi. Cnfrntand la prevalenza dei sintmi/segni neurlgici rilevata in ciascun dei 2 gruppi, nn sn emerse cmunque differenze statisticamente significative. Esperienza persnale La frequente ed inattesa sservazine di un quadr encefalpatic tra i nenati ed i lattanti ricverati nel crs degli ultimi anni press la nstra Unità di Terapia Intensiva Nenatale (UTIN) a causa di una brnchilite severa, ci ha indtt ad indagare incidenza, espressine clinica ed esit neurevlutiv di tale quadr. I risultati preliminari di tale studi, di seguit riprtati, si riferiscn ad una casistica di 15 paz dell'età media di 65 girni, ricverati in UTIN cn un quadr clinic di brnchilite caratterizzat da distress respiratri da mderat a sever. Per tutti i paz si è resa necessaria la smministrazine di O 2, e per 9 di essi la ventilazine meccanica. Sn stati dcumentati imprtanti segni di encefalpatia (principalmente trpre, disturbi del tn musclare e cnvulsini) in 7 paz, 6 dei quali hann presentat cnvulsini. I cntrlli EEG, eseguiti su 6 dei 7 pz. cn encefalpatia, hann dcumentat un tracciat patlgic in 4 di essi, tutti clpiti da disturbi cnvulsivi. L'ecgrafia cerebrale, effettuata su 14 paz, è risultata nei limiti della nrma. La ricerca dell RSV, eseguita su 12 paz, è risultata psitiva in 8. Inltre, nell ambit dei 7 pazienti encefalpatici, 3 sn risultati RSV-psitivi, 3 RSV-negativi, mentre in un nn è stat pssibile praticare il test. L evluzine clinica intra-spedaliera della malattia ha prtat, in un cas, al decess per la gravissima insufficienza respiratria, nei restanti 14 casi alla nrmalizzazine clinica ed EEGrafica e quindi alla dimissine. L'utcme neurevlutiv a distanza, indagat retrspettivamente smministrand ai genitri dei pz. spravissuti un questinari telefnic, nn da dcumentat alcuna sequela di tip mtri, sensriale, cgnitiv, epilettic.[33] I dati ttenuti grazie alla prsecuzine di dett studi, attualmente ggett di un lavr in via di pubblicazine,[34] sembran sstanzialmente cnfermare che, in una pplazine selezinata qual è quella dei nenati e lattanti cn frme particlarmente severe di brnchilite, è di nn rara sservazine un quadr encefalpatic clinicamente rilevante, nn specific dell infezine da RSV, accmpagnat da frequenti anmalie EEG, ma nrmali reperti ecgrafici cerebrali. Tale cmplicanza sembra evlvere, peraltr, vers la cmpleta risluzine clinica e strumentale, senza apparenti esiti a distanza. 6

7 L encefalpatia assciata a brnchilite è stata recentemente ggett di una breve rassegna dei principali studi pubblicati sull argment,[35] e di una più ampia review.[36] SEQUELE A LUNGO TERMINE DELL INFEZIONE DA RSV Aspetti epidemilgici Fin dagli anni 50 sn cmparsi in letteratura studi che hann indagat la pssibile assciazine tra brnchilite da RSV nel prim ann di vita e sequele respiratrie a lung termine (wheezing ricrrente, iperreattività brnchiale ed asma). Pullan et al[37] hann dimstrat, su una casistica di 130 bambini cn un pregress episdi di LRTI da RSV nel prim ann di vita, un marcat aument di incidenza di labilità brnchiale (challenge all istamina) a distanza di 10 anni. Inltre, i sggetti che avevan sviluppat episdi ricrrenti di wheezing nei 10 anni dell studi rappresentavan una quta percentuale più elevata tra i pazienti cn pregressa infezine da RSV rispett ai cntrlli (42% vs 19%). Successivamente, McCnnchie et al[38] hann valutat, all età di 8 anni e di 13 anni, se una brnchilite (frma lieve) insrta nella prima infanzia fsse predittiva della successiva insrgenza di wheezing. I risultati di tale studi indican che la brnchilite è un frte predittre di wheezing all età di 8 anni ma nn a quella di 13, suggerend che tale sequela è frequente ma che la sua incidenza tende a ridursi nel crs dell infanzia. Sly et al,[39] attravers un studi di fllw-up durat 5 anni, hann riscntrat clinicamente la presenza di asma in ltre il 50% dei bambini cn un precedente anamnestic di brnchilite. Sigurs et al,[40] studiand bambini dell età 3 anni, hann sservat che sintmi di tip asmatic eran riscntrabili cn frequenza mlt maggire tra clr che avevan avut un precedente ricver per brnchilite da RSV, rispett ai bambini inclusi nel grupp di cntrll (23% vs 1%). Inltre, i bambini cn pregressa brnchilite mstravan una maggire suscettibilità all wheezing ricrrente rispett ai cntrlli. Nella medesima crte, studiata all età di 7,5 anni attravers un ulterire fllw-up, il 30% dei bambini cn pregressa brnchilite presentava asma vs il 3% del grupp di cntrll.[41] In un altr studi di crte a lung termine, Stein et al[42] hann ptut dimstrare che una LRTI da RSV insrta nei primi 3 anni di vita si assciava a wheezing ricrrente e ad una riduzine del FEV 1 all età di 6 ed 11 anni, ma che tali assciazini nn eran più dimstrabili all età di 13 anni. In cnclusine, le infezini delle basse vie respiratrie da RSV, insrte in età precce, si asscian ad un aumentat rischi di sviluppare sintmi di tip asmatic in età sclare, ma tale assciazine tende a scmparire nelle età successive.[43] L RSV può rappresentare un fattre di rischi per la sensibilizzazine allergica dell spite, a secnda della gravità della malattia che determina. Le LRTIs lievi da RSV sn respnsabili di un mdest aument della sensibilizzazine vers aerallergeni a 12 mesi, ma nn a 2 anni d età.[44] Nel già citat studi di Stein et al,[42] nn è stata dcumentata alcuna assciazine tra infezini lievi da RSV e rischi allergic all età di 6 11 anni. D altr cant, è stat segnalat un rischi di allergia significativamente aumentat, all età di 3, 6, 7,5 anni, nei bambini precedentemente spedalizzati per un infezine da RSV.[40,41,45] Schauer et al[46] hann dcumentat cme una brnchilite severa da RSV insrta prima dell ann di vita rappresenti un imprtante fattre di rischi per l svilupp di wheezing ricrrente e di sensibilizzazine vers i cmuni allergeni alimentari (aument delle Ig E specifiche) nei 6-9 mesi successivi all infezine respiratria. I risultati di tale studi, cmbinati cn quelli ttenuti da Sigurs et al,[40,41] indican che il rischi di sensibilizzazine allergica assciat a brnchilite severa da RSV (valutat a 1ann, 3 anni e 7,5 anni) declina cn l avanzare dell età del bambin. Tale fenmen è stat attribuit al fatt che la differenza nel rischi di sensibilizzazine allergica tra bambini cn pregressa brnchilite da RSV (casi) e cntrlli si è ridtta cl passare degli anni a causa di un cstante aument di sensibilizzazini nei cntrlli. In ultima analisi, il rischi di sensibilizzazine allergica sembra essere crrelat sl alle infezini severe da RSV, le quali ptrebber indurre un accelerazine di tale sensibilizzazine, pur nn aumentandne il rischi asslut. Recenti acquisizini patgenetiche Per spiegare l assciazine tra infezine da RSV in età precce e sequele respiratrie quali wheezing ricrrente ed asma sn state prpste diverse terie: 7

8 Alterazine dell immunità cn flgsi delle vie aeree (iptesi immungenica) Alterata mdulazine nervsa sulla respnsività delle vie aeree (iptesi neurgenica) Cmbinazine delle precedenti alterazini Teria immungenica E tuttra dibattut se la brnchilite da RSV causi asma mdificand la successiva rispsta immune, se invece asma e brnchilite sian semplicemente assciate tra lr, avend cmuni fattri di rischi. Secnd la prima iptesi, l infezine precce da VRS avrebbe un rul causale sia nel determinism del dann al plmne immatur, sia nell alterare la rispsta immune, prmvend attravers tale meccanism la cmparsa di wheezing ricrrente. Infatti, durante le infezini gravi da RSV, la replicazine del virus a livell dell epiteli respiratri induce l espressine di geni dell infiammazine, che reglan il rilasci di citchine e chemchine prinfiammatrie (IL-1, IL-6, IL-8, IL-11, GM-CSF, TNF-alfa ecc.), respnsabili della rispsta infiammatria ed immune. Il cnseguente dann della mucsa respiratria favrirebbe la sensibilizzazine vers altri antigeni l espsizine dei recettri irritativi, creand le basi per l wheezing ricrrente. La secnda iptesi, viceversa, assegna all RSV un rul secndari nella patgenesi delle sequele respiratrie a lung termine, ed attribuisce alla brnchilite da RSV il rul di indicatre capace di identificare i bambini già a rischi di sviluppare asma, cme risultat di fattri genetici acquisiti in età mlt precce. Vengn qui di seguit riprtati alcuni studi della letteratura che hann frnit, stt quest prfil, un imprtante cntribut di cnscenza. Attravers l analisi multivariata dei pssibili fattri di rischi per asma e sensibilizzazine allergica, Sigurs et al[41,47] hann riscntrat che la brnchilite da RSV era il fattre che aveva il più alt dds rati per l asma (OR=12,7), ed un dds rati significativamente elevat per la sensibilizzazine allergica (OR=2,4). Inltre, la prevalenza di asma a 7 anni nei bambini cn stria familiare di tale malattia, inclusi nel grupp di cntrll, è risultata dell 0%. Sulla base di tali risultati, gli autri cncludn che la brnchilite da RSV insrta nella prima infanzia è frtemente assciata cn asma, altre patlgie brnc-struttive e sensibilizzazine allergica, valutate all età di 7 anni e mezz, il che supprterebbe la teria secnd cui l RSV influenza i meccanismi implicati nell svilupp di asma ed allergia. L studi prspettic di Legg et al[48] ha indagat la rispsta immune (in viv) di lattanti cn infezine da RSV, analizzand i livelli di citchine nel liquid di lavaggi nasale e nelle cellule mnnucleate stimlate del sangue periferic, in relazine all esit clinic (semplice infezine del tratt respiratri superire brnchilite acuta). Nei sggetti che avevan sviluppat il quadr di brnchilite, era dcumentabile una ridtta prduzine di interfern-γ ed un aumentata prduzine di IL-4, cn aument altamente significativ del rapprt IL-4/ interfern-γ, sia a livell respiratri che sistemic. Ciò dimstra la presenza di un eccessiva rispsta immune tip 2 e/ una deficiente rispsta tip 1 nei bambini cn brnchilite da RSV, ed indica che essi hann un aumentat rischi di sviluppare asma in età successiva. Inltre, dett sbilanciament tra rispsta immunitaria Th1 e rispsta Th2 sembra essere pre-esistente alla brnchilite, in quant i sggetti che avevan sviluppat tale malattia mstravan elevati livelli di citchine tip 2 fin dal su esrdi, prima ciè che l RSV ptesse aver alterat le rispste T-cellulari virus-specifiche. In accrd cn la presenza di un sbilanciament immunlgic già espress alla nascita, Blanc-Quirs et al[49] hann riscntrat livelli significativamente più bassi, rispett ai cntrlli, di IL-12, citchina essenziale per l svilupp di una rispsta immune Th1, nel sangue crdnale di nenati che nei mesi successivi eran stati ricverati per brnchilite acuta. In cnclusine, il bilanciament tra rispsta immune Th1 e rispsta Th2 sembra essere un fattre essenziale nel determinare l espressine della patlgia respiratria che si sviluppa in seguit ad un infezine da RSV, ed esistn evidenze a favre del fatt che un pre-esistente deficit della rispsta immune Th1 può cntribuire ad aumentare la gravità di tale patlgia. Benché nn si pssa escludere che l RSV pssa di per sé svlgere un rul causale nell aumentare il rischi di wheezing e/ asma, sembra ggi prevalere l iptesi secnd cui la brnchilite da RSV sarebbe un indicatre della predispsizine individuale a sviluppare tali sequele respiratrie a lung termine. Teria neurgenica 8

9 Una delle terie più affascinanti che hann tentat di spiegare cme un infezine precce da RSV pssa generare infiammazine a lung termine delle vie aeree ed iperreattività delle medesime, è quella neurgenica. Secnd tale teria, l interazine tra meccanismi neurali e meccanismi immun-infiammatri ptrebbe causare un infiammazine del tratt respiratri che si prtrae nel temp, ben ltre la risluzine dell infezine da RSV. Una serie di studi cndtti dal grupp di ricerca di Piedimnte su mdelli animali (ratti) ha cnsentit di prdurre una ntevle mle di cnscenze, di seguit sinteticamente riprtate: Il sistema nervs nnadrenergic nnclinergic (NANC), cmprendente fibre inibitrie (NANCi) e fibre eccitatrie (NANCe), riveste un rul imprtante nel mdulare le rispste infiammatrie ed immunitarie lcali a livell delle vie aeree. La cmpnente eccitatria di tale sistema (NANCe) è capace di rilevare mdificazini chimiche e fisiche a livell dell epiteli respiratri, cnseguenti al cntatt cn irritanti aerei, e di inviare al sistema nervs centrale l infrmazine ncicettiva, attivand il rifless della tsse. Le fibre nervse NANCe rilascian lcalmente sstanza P ed altri neurtrasmettitri, intervenend nella fase iniziale del prcess infiammatri e nel mdulare la rispsta immune all RSV. L RSV aumenta l espressine del gene cdificante il recettre NK1, il quale media gli effetti infiammatri ed immunreglatri della sstanza P,[50,51] amplificand csì la flgsi neurgenica del tratt respiratri. La rispsta infiammatria neurgenicamente mediata ha una distribuzine lung il tratt respiratri che varia cn l età: essa clpisce il tratt respiratri inferire nella prima infanzia, mentre è limitata al tratt respiratri superire negli individui adulti. L infezine da RSV può indurre l espressine di recettri NK1 in sttpplazini di T-linfciti situati nel tessut linfide assciat ai brnchili. L infezine da RSV si asscia ad un marcat aument del numer di mastciti nella mucsa delle vie aeree, e ad una accentuata espressine del gene per la 5-lipssigenasi, cn prduzine di cisteinil leuctrieni. Nella mucsa infettata, i mastciti appain raggruppati in clusters intrn alle fibre nervse, suggerend la pssibilità di interazini lcali a feedback tra neurni e mastciti.[52] Il mntelukast, antagnista dei recettri per i leuctrieni, inibisce la flgsi neurgenicamente mediata a livell delle vie aeree intra-plmnari. Sulla base dei riscntri precedenti, i leuctrieni verrebber rilasciati attravers interazini mastcita-nerv, amplificate nel crs dell infezine da RSV; tali interazini andrebber ad incrementare gli effetti infiammatri di neurpeptidi quali la sstanza P. L espressine della neurtrfina Nerve Grwth Factr (NGF) e dei sui recettri (trka e p75) a livell plmnare declina fisilgicamente cn l avanzare dell età; l infezine da RSV interferisce cn tale declin, prmuvend un imprtante aument nell espressine dell NGF e dei sui recettri; inltre, l NGF è respnsabile dell upregulatin dell espressine del recettre NK1, il quale media gli effetti infiammatri della sstanza P ed è respnsabile dell esagerata infiammazine neurgena nelle vie aeree infettate dall RSV. E stat dimstrat che il blcc selettiv dell NGF inibisce l infiammazine neurgena durante l infezine da RSV.[53] Il rilasci di NGF indtt dall RSV può determinare alterazini a breve e lung termine nella distribuzine e nella reattività dei nervi sensriali a livell del tratt respiratri, cntribuend ad accentuare l infiammazine durante l infezine e successivamente ad essa. Tale prcess virus-dipendente, definit neural remdeling, è particlarmente rilevante se l infezine da RSV insrge in età precce, quand è massima la plasticità neurale. In sintesi, la base fisipatlgica del legame tra infezini da RSV insrte in età critica e successiv svilupp di malattia reattiva delle vie aeree (RAD) nell età infantile sarebbe cstituita dal remdeling della rete neurale sttepiteliale presente nella mucsa delle vie aeree e dalle cnseguenti mlteplici interazini neurimmuni. La flgsi ricrrente delle vie aeree, e cn essa l iperreattività brnchiale e la brnc-struzine, che si manifestan dp la risluzine dell infezine da RSV sarebber cnseguenti all attivazine di un sistema NANCe iperattiv da parte di irritanti aerei.[54] 9

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