CancerStat Umbria. Indice: No. 1 Maggio Ultime pubblicazioni dei collaboratori del RTUP pag. 3

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1 CancerStat Umbria Registro Tumori Umbro di Popolazione Registro Nominativo delle Cause di Morte No. 1 Maggio 2010 Registro Regionale dei Mesoteliomi Direttore: Francesco La Rosa Coordinatore: Fabrizio Stracci Collaboratori: Anna Maria Petrinelli Daniela Costarelli Fortunato Bianconi Valerio Brunori Daniela D Alò Stefania Rossini Cinzia Santucci Massimo Scheibel Clotilde Solimene Francesco Spano Francesca Cioccoloni Susanna Ferroni Marco Stabile Segreteria: Luisa Bisello Regione dell Umbria Direzione regionale Sanità e Servizi Sociali: Paolo Di Loreto Paola Casucci Marcello Catanelli Mariadonata Giaimo Indice: Ultime pubblicazioni dei collaboratori del RTUP pag. 3 Technology assessment della metodica di prelievo e preparazione della citologia in fase liquida (LBC Liquid Based Cytolotgy) per l utilizzo routinario nello screening per la prevenzione del tumore della cervice uterina in tutte le fasce di età e per la ricerca del Papilloma Virus Umano ad alto rischio oncogeno (HPV-DNA HR) come test primario nelle fasce di età da 35 a 64 anni (durata prevista: 12 mesi/8.000 donne). Dott. Basilio Passamonti-Az. USL n.2 dell'umbria-centro di Citologia-Perugia. pag. 4 1 REGISTRO TUMORI UMBRO DI POPOLAZIONE

2 E possibile accedere, dal sito del RTUP, direttamente al Sistema Gestionale per il calcolo in tempo reale delle tabelle di incidenza e mortalità. REGISTRO TUMORI UMBRO DI POPOLAZIONE DIPARTIMENTO DI SPECIALITA MEDICO-CHIRURGICHE E SANITA PUBBLICA, SEZIONE DI SANITA PUBBLICA UNIVERSITA DI PERUGIA, Via del Giochetto Perugia, I Tel /7311/ Fax OSSERVATORIO EPIDEMIOLOGICO REGIONALE DELL UMBRIA Via M. Angeloni, Perugia, I 2 REGISTRO TUMORI UMBRO DI POPOLAZIONE

3 Ultime pubblicazioni dei collaboratori del Registro Tumori Umbro di Popolazione [PubMed - indexed for MEDLINE] D Alò D, Stracci F, Cassetti T, Scheibel M, Pascucci C,. La Rosa F. Recent trends in incidence, mortality and survival after cancer of the female breast and reproductive organs. Umbria, Italy: Eur J Gynaecol Oncol 2010;31(1): Polesel J, Franceschi S, Suligoi B, Crocetti E, Falcini F, Guzzinati S, Vercelli M, Zanetti R, Tagliabue G, Russo A, Luminari S, Stracci F, De Lisi V, Ferretti S, Mangone L, Budroni M, Limina RM, Piffer S, Serraino D, Bellù F, Giacomin A, Donato A, Madeddu A, Vitarelli S, Fusco M, Tessandori R, Tumino R, Piselli P, Dal Maso L; for the Cancer and AIDS Registries Linkage (CARL) Study Cancer and AIDS Registries Linkage Study. Cancer incidence in people with AIDS in Italy. Int J Cancer Jan 4. [Epub ahead of print]. Stracci F, D'Alò D, Cassetti T, Scheibel M, La Rosa F. Incidence of multiple primary malignancies in women diagnosed with breast cancer. Eur J Gynaecol Oncol. 2009;30(6): Talesa VN, Antognelli C, Del Buono C, Stracci F, Serva MR, Cottini E, Mearini E. Diagnostic potential in prostate cancer of a panel of urinary molecular tumor markers. Cancer Biomark. 2009;5(6): Cavaliere A, Colella R, Puxeddu E, Gambelunghe G, Falorni A, Stracci F, d'ajello M, Avenia N, De Feo P. A useful ultrasound score to select thyroid nodules requiring fine needle aspiration in an iodine-deficient area. J Endocrinol Invest May;32(5): Aristei C, Stracci F, Guerrieri P, Anselmo P, Armellini R, Rulli A, Barberini F, Latini P, Menghini AR. Frequency of sister chromatid exchanges and micronuclei monitored over time in patients with early-stage breast cancer: results of an observational study. Cancer Genet Cytogenet Jul;192(1):24-9. Dal Maso L, Polesel J, Serraino D, Lise M, Piselli P, Falcini F, Russo A, Intrieri T, Vercelli M, Zambon P, Tagliabue G, Zanetti R, Federico M, Limina RM, Mangone L, De Lisi V, Stracci F, Ferretti S, Piffer S, Budroni M, Donato A, Giacomin A, Bellù F, Fusco M, Madeddu A, Vitarelli S, Tessandori R, Tumino R, Suligoi B, Franceschi S; Cancer and AIDS Registries Linkage (CARL) Study. Pattern of cancer risk in persons with AIDS in Italy in the HAART era. Br J Cancer Mar 10;100(5): Stracci F. Cancer screenings, diagnostic technology evolution, and cancer control. Methods Mol Biol. 2009;471: Una copia delle pubblicazioni può essere richiesta via a: rtupop@unipg.it. 3 REGISTRO TUMORI UMBRO DI POPOLAZIONE

4 Technology assessment della metodica di prelievo e preparazione della citologia in fase liquida (LBC Liquid Based Cytolotgy) per l utilizzo routinario nello screening per la prevenzione del tumore della cervice uterina in tutte le fasce di età e per la ricerca del Papilloma Virus Umano ad alto rischio oncogeno (HPV-DNA HR) come test primario nelle fasce di età da 35 a 64 anni (durata prevista: 12 mesi/8.000 donne) Dott. Basilio Passamonti-Az. USL n.2 dell'umbria-centro di Citologia-Perugia Area tematica Valutazione di modelli innovativi da un punto di vista tecnologico-organizzativo applicati al programmadi screening del tumore della cervice uterina. Razionale del Progetto Recentemente la IARC (International Agency for Research on Cancer), attraverso una consensus conference fra i maggiori esperti in Europa sui programmi di screening per la prevenzione dei tumori del collo dell utero, ha approvato e sostenuto l introduzione dell utilizzo di nuove tecnologie, quali la citologia in fase liquida (LBC), la lettura automatica e il test per la ricerca dei Papilloma Virus ad Alto Rischio (HPV-DNA HR) sia come triage per i Pap-test anomali e sia come test primario per lo screening. La Regione dell Umbria, allineandosi a quanto indicato a livello europeo, ha già introdotto, dopo apposita sperimentazione, la lettura automatica (lettura computer assistita), il test HPV-DNA HR sia come triage per l approfondimento diagnostico di Pap-test anomali come ASC-US (Cellule Squamose Atipiche di Significato Indeterminato) ed LSIL ( Lesioni Intraepiteliali Squamose di Basso Grado) sia nelle donne trattate per lesioni CIN 2+ a 06 mesi dall intervento e, a partire dall anno 2007, il controllo citologico per tutte le donne in follow-up con la metodica della citologia in fase liquida (LBC). Utilizzo Citologia in fase liquida nello Screening In Italia il GISCi (Gruppo Italiano Screening Citologico), nel documento Criteri GISCi per l applicazione di nuove tecnologie nei programmi di screening della cervice uterina, conclude che la citologia in fase liquida oltre a ridurre il numero dei campioni inadeguati, non è inferiore in sensibilità a quella convenzionale, ribadendo tuttavia che l introduzione della metodica nei programmi di screening deve basarsi sulla valutazione dei costi e della fattibilità a livello locale. LBC si è rivelata una tecnologia molto duttile; infatti oltre a consentire dallo stesso campione la preparazione di più vetrini citologici, fornisce materiale adeguatamente conservato per l esecuzione del test HPV-DNA HR e dei test di progressione oncogena come la ricerca della proteina p16 INK4a e degli RNA messaggeri che codificano per le oncoproteine E6 ed E7 dei Papilloma Virus ad Alto Rischio di tipo 16, 18, 31, 33 e 45 maggiormente implicati nello sviluppo del cancro del collo dell utero. L adozione di questa metodica innovativa consente, quindi, di evitare alla donna ulteriori prelievi, nel caso in cui siano necessari approfondimenti diagnostici a seguito di Pap-test anomalo. Utilizzo del Test per la ricerca del Papilloma Virus Umano ad alto rischio oncogeno (HPV-DNA HR) come test primario nelle fasce di età da 35 a 64 anni. I dati scientifici disponibili mostrano che il test per il DNA del papilloma virus umano (HPV) è più sensibile della citologia nell individuare le lesioni cervicali intraepiteliali di alto grado, oggetto dello screening cervicale. L Handbook dell Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro già 2005 riteneva che lo screening con l HPV sia almeno altrettanto efficace di quello citologico. In seguito due trials randomizzati hanno mostrato che lo screening primario con test HPV e citologia

5 combinati e con triage citologico in donne di almeno 30 anni permette di individuare lesioni persistenti in anticipo rispetto alla citologia. Un terzo studio non ha mostrato differenze di detection rate rispetto al round di arruolamento ma ha comunque registrato una diminuzione di CIN3+ nel braccio HPV al round successivo. Ciò indica anche in questo caso un anticipazione della individuazione di lesioni persistenti con il test HPV rispetto alla citologia. In Italia è stato condotto lo studio randomizzato multicentrico Nuove Tecnologie per lo screening del Cancro Cervicale (NTCC). La fase di reclutamento è stata conclusa ed i risultati principali sono stati pubblicati. Anche essi mostrano un aumento della sensibilità con il test HPV rispetto alla citologia. Lo studio sulla performance del test HPV, comprendente circa donne arruolate, ha prodotto risultati sovrapponibili a quelli dei trial citati: il test HPV ha una sensibilità nettamente superiore rispetto al Pap test sia nelle donne di età compresa tra i 25 ed i 34 anni sia in quelle di età a 35. Lo studio ha messo in evidenza che la maggiore sensibilità del test HPV si traduce in una maggiore prevenzione del cervico carcinoma, ragionevolmente dovuta al trattamento di CIN2/3 non individuati dal Pap-test. I risultati preliminari relativi al re-screening mostrano che le donne con HPV negativo all arruolamento sono protette dalla malattia per un tempo più lungo rispetto ai tre anni previsti per il Pap test: questo dimostra che il Valore Predittivo Negativo (VPN) del test HPV-DNA, valutato tra il 95 e 99%, garantisce in maniera più adeguta le donne NEGATIVE, ovvero il 94-96% della popolazione screenata.. In Italia è stata osservata una prevalenza dell HPV nelle donne con età da screening, anni compresa tra 5% e 15%, con un valore medio dell 8%; in Umbria, una ricerca effettuata presso la UO Citologia di Perugia ha rilevato nelle stesse fasce di età, una prevalenza media del 9%. BMJ.Dicembre J Dillner e altri. Sulla base di queste evidenze scientifiche il Centro nazionale per la prevenzione ed il Controllo delle Malattie (CCM) del Ministero della Salute ha preso in considerazione l ipotesi di modificare le linee guida inserendo anche il test HPV come test primario ed il pap test come test di triage degli HPV-DNA HR. Il GISCi condivide tale posizione all interno di applicazioni controllate con l obiettivo di testarlo nella pratica. A questo proposito sono in corso degli studi pilota (Provincia di Trento, Provincia di Rovigo, Provincia di Ferrara, Molise, ASL Roma G, Progetto Serena Torino) che prevedono l introduzione del test HPV come screening primario sia nella fascia o solo sopra i 35 anni mantenendo il Pap test nella fascia

6 Il tecnology assessment Umbro prevede l utilizzo del test HPV come test di screening primario nella fascia di età anni con triage citologico dei campioni HPV-DNA HR e pap-test come test primario nella fascia di età con triage con test HPV dei campioni ASC-US ed L-SIL. L impostazione scelta è dettata dalla necessità di non creare falsi allarmismi in donne giovani ed in cui la probabilità di regressione dell infezione è estremamente alta. Infatti la prevalenza delle infezioni da HPV varia con l età e può raggiungere in Europa picchi superiori al 35% nella fascia di età tra 20 e 24 anni per diminuire del 5% ad ogni intervallo di 5 anni d età e raggiungere valori inferiori al 5% nella fascia tra 60 e 64 anni. Utilizzo di Marcatori di Progressione Oncogena Per poter migliorare la specificità, e con essa il Valore Predittivo Positivo (VPP), dei test utilizzati come test primario, sia Pap-test sia HPV-DNA HR, sono introdotti dei marcatori di progressione oncogena come la proteina p16 e la ricerca del RNA messaggero che codifica per le oncoproteine oncogene E6 ed E7 degli HPV ad alto rischio 1616, 18, 31, 33 e 45 (mrna-hpv).

7 I marcatori di progressione sono applicati in tutti i campioni risultati positivi al test HPV- DNA HR nello screening primario e in tutti i pap-test anomali provenienti dallo screening citologico. I risultati ottenuti, non modificheranno, attualmente, il protocollo Diagnostico Terapeutico adottato con DGR ma consentiranno una raccolta ulteriore di informazioni utile a verificare nel prossimo futuro la modifica dello stesso in accordo con quanto definirà il Tavolo del Coordinamento regionale degli screening ed in base alle indicazioni del GISCi. Obiettivi del progetto. Valutare l applicabilità pratica e la sostenibilità nello screening cervicale regionale dell utilizzo della LBC come sistema di prelievo e test-reflex e l introduzione del test primario di HPV-DNA HR nella pratica routinaria per le donne con età di a 35 anni; l uso dei marcatori di progressione p16 INK4a e mrna-hpv per aumentare il VPP verso le lesioni CIN2+. Obbiettivi dettagliati: - valutare l impatto organizzativo del sistema di prelievo LBC e del test HPV come test primario ( a 35 anni) utilizzato nella pratica routinaria; - valutare l adesione allo screening con HPV rispetto a quello citologico; - valutare i costi diretti ed indiretti (specialmente per l uso della LBC); - misurare direttamente, e attraverso l utilizzo dei marcatori di progressione, il tasso di identificazione di lesioni CIN2+ tra le donne invitate per modalità di screening assegnata; - testare in una situazione routinaria i sistemi di controllo di qualità già sperimentati; - mettere a punto sistemi informativi adeguati alla gestione e a produrre gli indicatori per le surway; - mettere a punto il programma informatico di riferimento per la gestione dello screening e per l automazione del Laboratorio di Citologia e Biologia Molecolare; - mettere a punto gli strumenti di comunicazione con le Donne, con i Medici di Medicina Generale e gli Specialisti e con le Ostetriche; - mettere a punto strumenti per la formazione dei Professionisti sia direttamente coinvolti nel programma di screening sia indirettamente interessati. Metodi Popolazione coinvolta. Vengono incluse circa donne di tutte le fasce di età dello screening (25-64 anni) che fanno parte del programma organizzato attivo di screening della ASL n. 1 dell Umbria e le donne spontanee delle stesse fasce di età.

8 ALGORITMI: Algoritmo per donne con età : anni da screening attivo Pap-test ogni 3 anni invito a ripetere il pap test dopo 3 anni BASSO GRADO: ASC-US, L-SIL ed AGC ANOMALO ALTO GRADO H-LSIL+, ASC-H, AIS ed ADK triage HPV-DNA-HR (+ marcatori) Colposcopia (+ marcatori) invito a ripetere il pap test dopo 1 anno POSITIVO Colposcopia rientro nello screening ANOMALO colposcopia (+ marcatori) 29/03/2010 Algoritmo per donne con età : anni da screening attivo HPV-DNA HR ogni 3 anni invito a ripetere dopo 3 anni POSITIVO Triage citologico ANOMALO (ASC+) Colposcopia (+ marcatori) HPV-DNA HR dopo 1 anno (+ marcatori) POSITIVO rientro nello screening Colposcopia (+ marcatori) 29/03/2010

9 Informazione ai medici curanti. A tutti i medici di medicina generale del Azienda USL n.1 viene inviata una informativa (Informativa per il Medico curante) con le informazioni relative all avvio Modalità di invito e informazione. All interno del programma di prevenzione per il carcinoma della cervice uterina, le donne vengono invitate mediante lettera. Le donne invitate ad eseguire test citologico, anni, continuano a ricevere le attuali lettere d invito, cambierà solo il modo di trasporto del campione ma soprattutto non dovranno essere più richiamate per eseguire il test di Triage che rimane il test HPV-DNA HR (alto rischio oncogeno n. 14 ceppi). Le donne con età a vengono invitate con apposita lettera (Informativa del Paziente) che riporta le informazioni più rilevanti relative al test HPV. Le donne invitate per il test HPV che si presentano per il prelievo potranno effettuare l esame citologico se rifiutano il test HPV. Verrà registrato il test effettivamente eseguito. Modalità di prelievo e protocolli di gestione. I prelievi vengono effettuati negli centri di prelievo consultoriali od negli ambulatori ginecologici ospedalieri con i comuni mezzi in uso: Spatola e Cytobrusch. Il materiale non sarà strisciato sul vetrino ma sarà lavato in un contenitore con liquido di conservazione e trasporto (meglio se a 8 C, con stabilità fino a 45gg, circa). Le donne negative al test HPV-DNA HR vengono inizialmente re-invitate per un nuovo round di screening alla scadenza dei 3 anni raccomandata attualmente in Italia. Si spera che questo intervallo possa essere prolungato sulla base delle linee guida nazionali ed internazionali. Esecuzione dei test Viene utilizzato il test HPV-DNA HR sia come test primario che di triage. L esecuzione dei test viene effettuata nel Laboratorio di Biologia Molecolare, presso la UO Citologia della Az.USL n. 2 di Perugia, con apparecchiature automatizzate per valutare nella pratica la possibilità di eseguire un numero elevato di test con impiego ridotto di personale. La lettura degli esami citologici primari e di triage citologico sono eseguiti nella stessa UO Citologia e refertati secondo il sistema Bethesda 2001.Viene utilizzato anche un sistema automatico di lettura computer assistita dei pap test, l AutoPap, come di routine. I marcatori di progressione oncologica vengono eseguiti anch essi nella UO Citologia. Approfondimenti diagnostici e trattamento. Le colposcopie e gli esami di approfondimento necessari vengono eseguiti nei Centri di riferimento per lo screening e secondo i protocolli standard. Lo stesso vale per i trattamenti necessari in base all esito degli approfondimenti diagnostici. Follow-up post colposcopico. Le donne inviate a colposcopia sono invitate ad eseguire nuove colposcopie o test diagnostici o trattamenti in base al risultato della colposcopia stessa a giudizio del colposcopista, in accordo con i protocolli dei programmi di screening. Sistema informativo Il sistema informativo invita automaticamente le donne secondo in base all anno di nascita. Inoltre sarà modificato in modo da provvedere alla gestione delle donne secondo il protocollo sopra indicato e all acquisizione automatica dei risultati dei test HPV-DNA.

10 Valutazione Verranno raccolti i parametri per la valutazione delle performance sotto indicati Parametri per la valutazione - adesione - tempi di risposta con ogni modalità di screening - proporzione di test inadeguati con ogni modalità di screening - proporzione di positivi con ogni modalità di screening - tasso di ripetizione con ogni modalità di screening - tasso di invio in colposcopia con ogni modalità di screening - compliance alla ripetizione e alla colposcopia con ogni modalità di screening - valore predittivo positivo della colposcopia con ogni modalità di screening e con l uso dei marcatori di progressione - detection rate di lesioni di alto grado confermate istologicamente con ogni modalità di screening e con l uso dei marcatori di progressione Tali parametri verranno ottenuti in modo routinario dal sistema informativo.

11 Bibliografia 1. IARC Working Group on the Evaluation of Cancer Preventive Strategies. Cervix Cancer Screening. (2005) IARC Handbooks of Cancer Prevention No10. Lyon, IARC. 2. Naucler P, Ryd W, Törnberg S, Strand A, Wadell G, Elfgren K, Rådberg T, Strander B, Forslund O, Hansson BG, Rylander E, Dillner J. Human papillomavirus and Papanicolaou tests to screen for cervical cancer. N Engl J Med. 2007; 357: Bulkmans NW, Berkhof J, Rozendaal L, van Kemenade FJ, Boeke AJ, Bulk S, Voorhorst FJ, Verheijen RH, van Groningen K, Boon ME, Ruitinga W, van Ballegooijen M, Snijders PJ, Meijer CJ. Human papillomavirus DNA testing for the detection of cervical intraepithelial neoplasia grade 3 and cancer: 5-year follow-up of a randomised controlled implementation trial. Lancet. 2007; 370: Kitchener HC, Almonte M, Thomson C, et al. HPV testing in combination with liquid-based cytology in primary cervical screening (ARTISTIC): a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2009; 25;374: Sankaranarayanan R, Nene BM, Shastri SS, et al. HPV screening for cervical cancer in rural India. N Engl J Med. 2009;360: Ronco G, Segnan N, Giorgi-Rossi P, Zappa M, Casadei GP, Carozzi F, Dalla Palma P, Del Mistro AR, Folicaldi S, Gillio-Tos A, Nardo G, Naldoni C, Schincaglia P, Zorzi P, Confortini M, Cuzick J for the New Technologies for Cervical Cancer Working Group. Human Papillomavirus testing and liquid-based cytology: results at recruitment from the New Technologies for Cervical Cancer randomized controlled trial. J Natl. Cancer Inst. 2006;98: Ronco G, Giorgi-Rossi P, Carozzi F, Dalla Palma P, Del Mistro A, De Marco L, De Lillo M, Naldoni C, Pierotti P, Rizzolo R, Segnan N, Schincaglia P, Zorzi M, Confortini M, Cuzick J, and the New Technologies for Cervical Cancer screening (NTCC) Working Group. Human papillomavirus testing and liquid-based cytology in primary screening of women younger than 35 years: results at recruitment for a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2006;7: Ronco G, Cuzick J, Pierotti P, Cariaggi MP, Dalla Palma P, Naldoni C, Ghiringhello B, Giorgi-Rossi P, Minucci D, Parisio F, Pojer A, Schiboni ML, Sintoni C, Zorzi M, Segnan N, Confortini M and the New Technologies for Cervical Cancer screening (NTCC) Working Group. Accuracy of liquid-based versus conventional cytology: overall results of the new technologies for cervical cancer screening randomised controlled trial. BMJ 2007; 335: Ronco G, Giorgi-Rossi P, Carozzi F, Confortini M, Dalla Palma P, Del Mistro A, Gillio-Tos A, Minucci D, Naldoni C, Rizzolo R, Schincaglia P, Volante R, Zappa M, Zorzi M, Cuzick J, Segnan N and the New Technologies for Cervical Cancer screening (NTCC) Working Group. Results at Recruitment from a Randomized Controlled Trial Comparing Human Papillomavirus Testing Alone to Conventional Cytology as the Primary Cervical Cancer Screening Test. J. Natl Cancer Inst. 2008;100: Cuzick J, Clavel C, Petry C-H, et al. Overview of the European and north American studies on HPV testing in primary cervical screening. Int J Cancer 2006; 119: Ministero della Salute. Screening Oncologici. Raccomandazioni per la pianificazione e l esecuzione degli screening di popolazione per la prevenzione del cancro della mammella, del cancro della cervice uterina e del cancro del colon-retto. Roma Arbyn M, Anttila A, Jordan J, Ronco G, Schenck U, Segnan N, Wiener H, eds. European guidelines for quality assurance on cervical cancer screening. 2 nd edition. Office for Official Publications of the European Communities. Luxembourg, Carozzi F, Del Mistro A, Confortini M, Sani C, Puliti D, Trevisan R, De Marco L, Gillio Tos A, Girlando S, Dalla Palma P, Pellegrini A, Schiboni ML, Crucitti P, Pierotti P, Vignato A, Ronco G. Reproducibility of HPV DNA testing by Hybrid Capture 2 in a screening setting: Intralaboratory and Interlaboratory quality control in seven laboratories participating in the same Clinical Trial. Am.J.Clin.Pathol. 2005;124: Ronco G, vonkarsa L, Anttila A. Chapter 7. Key performance indicators. In: Arbyn M, Anttila A, Jordan J, Ronco G, Schenck U, Segnan N, Wiener H, eds. European guidelines for quality assurance on cervical cancer screening. 2 nd edition. Office for Official Publications of the European Communities. Luxembourg, Meijer CJ, Berkhof J, Castle PE, Hesselink AT, Franco EL, Ronco G, Arbyn M, Bosch FX, Cuzick J, Dillner J, Heideman DA, Snijders PJ. Guidelines for human papillomavirus DNA test requirements for primary cervical cancer screening in women 30 years and older. Int J. Cancer 2008 Sep 19 (e-pub ahead of print).