editoriale percorsi ragionati 4 pratica clinica 36 meeting report 40 hot news 58 Marco Battisti Numero 3

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1 Ottobre 2010 Anno 11 Trimestrale di aggiornamento medico Pubblicazione registrata al Tribunale di Milano n.71 del 10 febbraio 2006 Poste Italiane s.p.a. - Spedizione in Abbonamento Postale - D.L. 353/2003 (conv. In L. 27/02/2004 n.46) art. 1, comma 1, DCB Milano. Editore: srl ISBN: Direttore Scientifico: M. Moroni Direttore Responsabile: F. Tacconi Coordinamento editoriale: C. Balotta, L. Meroni Stampa: Magicgraph srl Via Galvani, Busto Arsizio (VA) editoriale Le Linee Guida: raccomandazioni per una buona pratica clinica o strumenti di deresponsabilizzazione e di potenziale condanna dei professionisti sanitari? Marco Battisti Nell affrontare il delicato tema dell utilizzo (ormai generalizzato) delle Linee Guida nella pratica clinica, sorge il dubbio se le stesse siano ritenute dai sanitari quali strumenti di lavoro finalizzati ad una concreta e solidale tutela della salute del paziente o se siano piuttosto percepite come procedure scritte, che forniscono loro la garanzia di operare entro binari che consentano di agire in sicurezza e tranquillità, sollevandoli così da eccessive responsabilità e da incidenti giuridici. Nella prima ipotesi è sotteso un atteggiamento culturale del medico ed un ottica della responsabilità professionale di tipo positivo, che implica il concepire la professione come un impegno da coltivare attivamente, nell ottica della centralità del paziente secondo il principio della solidarietà e di conoscenze scientifiche aggiornate affinchè l atto medico sia ispirato al bene del paziente (1). Quanto sopra trova i suoi fondamenti ispiratori sia nella coscienza personale ma anche nei valori etici condivisi, nei principi regolatori della vita sociale (Principi costituzionali, Dichiarazioni internazionali ecc.) 1 e, non meno importante, nelle norme deontologiche della professione 2. In quest ottica le Linee Guida, definite, secondo la storica definizione dell Institute of Medicine, come raccomandazioni di comportamento clinico, prodotte attraverso un processo sistematico, che dovrebbero avere lo scopo di Numero 3 Resistenza e Adesione alle terapie nella cura dell'aids percorsi ragionati 4 4 Diagnostica viro-immunologica PROBLEMI CHIUSI E QUESITI APERTI - G. ANTONELLI 7 Quando iniziare PROBLEMI CHIUSI E QUESITI APERTI - L. MINOLI 10 Commento sulla pratica clinica - B.M. CELESIA 11 Come iniziare PROBLEMI CHIUSI E QUESITI APERTI - S. RUSCONI 15 Commento sulla pratica clinica - M. AIROLDI 16 La gestione del 1 fallimento virologico PROBLEMI CHIUSI E QUESITI APERTI - A. DI BIAGIO, C. VISCOLI 19 Commento sulla pratica clinica - E. NICASTRI 21 Gestione dei fallimenti successivi PROBLEMI CHIUSI E QUESITI APERTI - F. GHINELLI 23 Commento sulla pratica clinica - G. PARRUTI 24 Il paziente immigrato PROBLEMI CHIUSI E QUESITI APERTI - E. RAISE 27 Trattamento della coinfezione HIV-HBV PROBLEMI CHIUSI E QUESITI APERTI - F. BONINO 30 Trattamento della coinfezione HIV-HCV PROBLEMI CHIUSI E QUESITI APERTI - G.B. GAETA 32 Il punto di vista della Farmacia Ospedaliera PROBLEMI CHIUSI E QUESITI APERTI - M. MEDAGLIA 33 Il punto di vista delle Associazioni di Pazienti PROBLEMI CHIUSI E QUESITI APERTI - R. IARDINO 34 Il percorso peculiare e la validità scientifica delle Linee Guida Italiane - B. ENSOLI, M. MORONI pratica clinica 36 meeting report 40 hot news 58

2 editoriale continua da pag. 1 Resistenza e Adesione alle terapie nella cura dell'aids assistere medici e pazienti nel decidere quali siano le modalità di assistenza più appropriate in specifiche circostanze cliniche 3 costituiscono, a tutti gli effetti, strumenti di miglioramento della qualità delle prestazioni, ma anche di riduzione delle pratiche mediche inappropriate (per perseguire una sanità finanziariamente sostenibile ) (2). I vantaggi delle Linee Guida, in tal senso, sono evidenti, in quanto sono rappresentati dalla omogeneità dei comportamenti, dal trade-off tra l efficacia e l efficienza delle procedure diagnostiche e terapeutiche e da una migliore possibilità di misurare i relativi outcomes di salute. Gli svantaggi dell utilizzo delle linee guida sembrano essere, invece, di gran lunga minori laddove il medico si ponga nell ottica positiva della responsabilità, ottica, quest ultima, che lo rende in grado di comprenderne anche i limiti qualora, in determinate fattispecie cliniche, esse possano inficiare la sua autonomia decisionale e restringere il campo del pensiero medico-logico-deduttivo, con il rischio conseguente di minare la relazione di cura. Se utilizzate sulla base di questi presupposti, le Linee Guida possono collocarsi, a pieno titolo, tra gli strumenti di cui si avvale il c.d. Governo clinico (3) che, come è noto, è l insieme dei processi finalizzati a migliorare la qualità (gestionale, clinica, percepita) al minor costo, con soddisfazione/competenza del sanitario e del paziente. Nella seconda ipotesi, per contro, è sotteso un atteggiamento culturale del professionista sanitario ed un ottica della responsabilità di tipo negativo che è, in sostanza, quella dell essere chiamato a rispondere (specie sul piano penale) del proprio operato. Ciò comporta, spesso, un modus operandi che penalizza la centralità del paziente privilegiando la centralità del professionista che si preoccupa principalmente di prevenire eventuali sanzioni e che utilizza, pertanto, le Linee Guida come binari da percorrere acriticamente, in un ottica che è caratteristica della c.d. medicina difensiva. Tale modo di agire del medico può essere considerato, peraltro, quale conseguenza dell evidente dilagare mediatico del concetto di presunta malasanità e di malpractice (4) con le note derive del contenzioso medico-paziente, ragione per cui le Linee Guida sono spesso sempre meno considerate quale strumento culturale di lavoro finalizzato al bene (1) del paziente ed applicate, erroneamente, da parte di alcuni sanitari, quali strategie di copertura giuridica e medico-legale (5). Come si è già detto, peraltro, le Linee Guida possono considerarsi, a tutti gli effetti, parametro di riferimento della corretta condotta medica (e quindi possibile indice di contegno medico perito e diligente) (3) solo se applicate nell ottica positiva di globale presa in carico del paziente, ivi compresa la 1 Costituzione della Repubblica Italiana: art. 32: La Repubblica tutela la salute come fondamentale diritto dell individuo e interesse della collettività e garantisce cure gratuite agli indigenti. Nessuno può essere obbligato a un determinato trattamento sanitario se non per disposizione di legge. La legge non può in nessun caso violare i limiti imposti dal rispetto della persona umana. 2 Codice di deontologia Medica approvato il 12 dicembre 2006: art. 3 ( Doveri del medico ): Dovere del medico è la tutela della vita, della salute fisica e psichica dell Uomo e il sollievo dalla sofferenza nel rispetto della libertà e della dignità della persona umana, senza distinzioni di età, sesso, di etnia, di religione, di nazionalità, di condizione sociale, di ideologia, in tempo di pace e in tempo di guerra, quali che siano le condizioni istituzionali o sociali nelle quali opera (omissis). 3 Institute of Medicine, Guidelines for Clinical Practice: from development to use. In Field Mj, Lohr K (eds.), National Academy Press, Washinghton,

3 sempre più richiamata necessità di un rapporto di comunicazione interattivo e leale con lo stesso, avendo presenti le peculiarità della singola fattispecie clinica e l appropriatezza dell agire conseguente. In una visione contraria e opposta il medico si troverà ad utilizzare pedissequamente le indicazioni delle Linee Guida (che, va ribadito, sono raccomandazioni di comportamento clinico e non un trattato di clinica medica), spesso trascendendone il significato, andando oltre, ponendo cioè in essere accertamenti clinico-diagnostico-terapeutici eccessivi ed inutili o, al contrario, venendo meno cioè omettendo quelli dalle stesse non strettamente previsti ma, invece, necessari per il bene del paziente. Ancora, sempre in questa visione negativistica dell operare per la salute, troveremo medici che si riterranno nel giusto nell infarcire la cartella clinica di una pletora di documenti di consenso purtroppo spesso poco o per nulla informato. Dunque l andare oltre o il venire meno a quei doveri che dovrebbero essere insiti e replicarsi nel DNA del medico può togliere dignità alle stesse linee guida addirittura trasformandole potenzialmente in uno strumento indice di contegno medico imperito, imprudente e negligente che un giudice (e l eventuale consulente peritale) riusciranno ad individuare con estrema facilità nell ipotesi di un danno (lesione e/o morte del paziente), facendo cadere tout court quel mezzo di copertura giuridica e medico-legale (5) che erroneamente il medico si attendeva dalle linee guida stesse. Ciò che, dunque, necessita alla medicina moderna (che oggi chiamiamo anche Medicina basata sulle evidenze - EBM - e che sempre di più si fonda su percorsi tecnicistici, su valutazioni statistiche degli outcomes, sulla valutazione dei costi/benefici ecc.) è, soprattutto, un condiviso e strutturato approccio ermeneutico ai problemi della quotidianità clinica capace di (ri)tarare la professione, rendendola davvero vicina ai bisogni di salute delle persone e di (ri)pensarla non più come una variabile statica ed indipendente dal mondo e da un contesto sociale in rapida e violenta trasformazione. Collocarsi in quest ottica significa sia riconoscere i molti problemi che oggi connotano la relazione di cura, sia contrastare la delegittimazione sociale che oggi attraversa la professione medica, sia impegnarsi ad aggiornare un apparato culturale e concettuale (che, a dispetto di Linee Guida, protocolli, Governo clinico ecc., sembra arretrare e palesarsi come confuso o confondente ) attraverso il recupero e la rivitalizzazione, in primis, del principio di responsabilità (etica e deontologica) che dovrebbe permeare ogni conoscenza od acquisizione scientifica, sfrondandola dal puro scientismo che talora connota anche quegli strumenti di buona pratica clinica che chiamiamo Linee Guida. RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI 1. Camerotto A, De Toni S, Pierotti S. Sistema qualità, Linee Guida e Responsabilità Professionale. Riv. Med. Lab. JLM, Vol 4, N. 3-4, Pagni A. Etica, economia e professione medica. Professione & Clinical Governance 2010; 1: Venturini G, Ingravallo F, Cicognani A. Gli strumenti del governo clinico: linee guida e protocolli in medicina legale. Da Il Governo Clinico medico-legale. Qualità dei processi sanitari, a cura di S. Del Vecchio, Ed. Medico scientifiche s.r.l. Volume Unico 2008; Panti A. Tra malpractice e governo clinico, cambia la professione? Professione - Cultura e Pratica del Medico d oggi, 2002; 6: Norelli GA, Mazzeo E, Pinchi V. Le linee guida offrono al professionista una copertura medico-legale? Professione - Sanità Pubblica e Medicina Pratica 1998; 11; Dirigente medico, Unità Operativa di Medicina Legale, Azienda provinciale per i Servizi Sanitari, Trento Le Linee Guida: raccomandazioni per una buona pratica clinica o strumenti di deresponsabilizzazione e di potenziale condanna dei professionisti sanitari? 3

4 percorsi ragionati Linee Guida Italiane AIDS 2010 Guido Antonelli Dipartimento di Medicina Molecolare, Università Sapienza di Roma, U.O.C. Virologia Azienda Policlinico Umberto I, Roma PROBLEMI CHIUSI E QUESITI APERTI Diagnostica viro-immunologica Resistenza e Adesione alle terapie nella cura dell'aids Ben evidenziate le esigenze attuali, come l importanza dei saggi per la rilevazione del tropismo virale ai fini della corretta scelta terapeutica e la necessità di monitorare la carica virale residua al di sotto delle 50 copie/ml La conoscenza approfondita della biologia dell HIV, la disponibilità di numerosi farmaci antiretrovirali efficaci nonché la potenzialità dei mezzi diagnostici a disposizione permettono oggi di affrontare il percorso terapeutico dell infezione da HIV con ottimismo rispetto al recente passato. Tuttavia, tali avanzamenti possono far emergere situazioni clinico-diagnostiche talvolta di estrema complessità, che rendono il management clinico-virologico del paziente HIV-infetto piuttosto impegnativo. Questa complessità bene si evince dai contenuti delle linee guida 2010 che, in maniera oculata ed efficace, descrivono sia le necessità attuali sia le potenzialità fruibili per un efficace monitoraggio dell infezione. In particolare, nell aggiornamento delle linee guida si consolidano, a volte in maniera quasi conclusiva, alcuni aspetti di diagnostica virologica essenziali per un corretto management del paziente sottoposto a terapia antiretrovirale. Ci si riferisce, ad esempio, al valore prognostico della carica virale plasmatica, alla necessità di eseguire il test di farmacoresistenza sia prima che durante il trattamento o alla necessità di monitorare la carica virale ad intervalli regolari in modo da prevedere e gestire eventuali fallimenti. Di particolare rilievo sono, inoltre, le considerazioni proposte dalle nuove linee guida relativamente ai saggi per la rilevazione del tropismo del virus, perché tema di grande attualità ed importanza ai fini di una corretta scelta terapeutica. Nelle stesse linee guida, comunque, vengono discussi per la prima volta aspetti di virologia clinica che si prestano a considerazioni aggiuntive. Ci si riferisce, ad esempio, alla necessità di misurare la carica virale al di sotto delle 50 copie di acido nucleico. Bene hanno fatto gli autori delle linee guida a sottolineare l utilità di utilizzare metodiche con limiti di sensibilità inferiori a 50 copie di HIV-RNA/ml di campione che permettano di monitorare precocemente eventuali re-innalzamenti della carica viremica e/o fallimenti terapeutici. Appare, al contrario, discutibile lasciar intravedere la possibilità di utilizzo di test in grado di distinguere, in maniera attendibile, valori numericamente molto vicini, ad esempio un valore inferiore a 40 da uno compreso tra 40 e 49 copie/ml di plasma. Come opportunamente sottolineato dagli stessi autori, l errore insito negli attuali saggi di viremia (variabilità intra e inter assay) si aggira intorno agli 0.3 Log (errore minimo del 50% in percentuale). In altri termini, 40 copie/ml rilevate in una seduta possono risultare verosimilmente 80 o 20 copie in un altra determinazione sullo stesso campione, mettendo di fatto in discussione la necessità e la possibilità di utilizzare range numerici così ristretti per la gestione clinica del paziente. 4 Anche la valutazione quali-quantitativa del DNA provirale richiede una qualche riflessione. E del tutto evidente come, in caso di viremia non rilevabile, la determinazione della carica del DNA e delle mutazioni in esso archiviate possano assumere un ruolo prognostico importante.

5 percorsi ragionati Sulla base delle attuali conoscenze, è possibile ipotizzare che più alto è il livello del carico di HIV-DNA, più l infezione è in fase avanzata indipendentemente dalla carica virale plasmatica. Tuttavia, dal momento che non esiste a tutt oggi un saggio validato per la determinazione quantitativa dell HIV-DNA, questo importante marcatore non è quantificabile in maniera attendibile. Ne consegue che gli abbondanti risultati pubblicati sull argomento, non confrontabili in termini numerici assoluti, non permettono purtroppo di sintetizzare in termini quantitativi un fenomeno da tutti riconosciuto rilevante anche dal punto di vista clinico. Nell ambito dello studio qualitativo dell HIV-DNA potrebbe, inoltre, assumere rilevanza l aspetto relativo alla misurazione delle diverse forme del DNA virale (es. complesso di preintegrazione), argomento largamente dibattuto in passato ed ora riproposto dopo l introduzione di nuovi farmaci in grado di bloccare l azione delle integrasi. Tale valutazione richiede tuttavia ancora del tempo per essere compresa in dettaglio e sfruttata da un punto di vista laboratoristico e clinico anche in funzione del fatto che in letteratura i dati sull argomento sono spesso contrastanti. Una considerazione a parte merita la potenzialità di riconoscimento dei sottotipi non-b da parte dei test di viremia attualmente validati. A questo proposito sarebbe necessario approfondire in modo particolare il problema dei ceppi ricombinanti per i quali non si ha la certezza che vengano riconosciuti con la stessa sensibilità e specificità da parte dei diversi saggi commerciali oggi disponibili. Ciò risulta particolarmente importante se si considera che l insorgenza e la diffusione di nuovi ceppi ricombinanti è un evento ormai consolidato anche nei nostri ospedali e di cui, sin d ora, si dovrebbe tener conto soprattutto nel caso in cui i dati del laboratorio non corrispondano all andamento clinico del paziente. Tra le nuove potenzialità, la determinazione quali-quantitativa dell HIV-DNA provirale, lo screening dei sottotipi non- B e dei nuovi ceppi ricombinanti, la messa a punto di un algoritmo gestionale per l interpretazione dei test di farmacoresistenza Le linee guida affrontano anche il tema dei saggi per la determinazione della farmacoresistenza. Nonostante la ormai consolidata validità del loro uso nel management del paziente HIV-positivo, i test di farmacoresistenza soffrono, ancora oggi, di limitazioni relative alla loro interpretazione e bene hanno fatto gli estensori delle linee guida a sottolineare questo aspetto. I diversi sistemi interpretativi oggi disponibili possono, con una certa frequenza, generare referti di resistenza che differiscono uno dall altro a seconda del tipo di algoritmo utilizzato. Nella migliore delle possibilità, la diversa interpretazione è legata ai tempi di aggiornamento dei database che devono tener conto dei nuovi dati di letteratura. D altra parte nel corso degli ultimi anni abbiamo assistito ad una evoluzione continua del significato di alcune mutazioni, in particolare di quelle associate alla resistenza ai PI di ultima generazione dove alla continua evoluzione dei mutation score segue una variabilità nella interpretazione delle mutazioni. Le linee guida sottolineano l importanza di un "algoritmo gestionale" ossia di un algoritmo che si basa sulla interpretazione di esperti che possano avvalersi anche di Diagnostica viro-immunologica 5

6 percorsi ragionati Resistenza e Adesione alle terapie nella cura dell'aids 6 Resta ancora aperto, sia nel documento delle Linee Guida, che nella pratica clinica, il capitolo della diagnosi differenziale tra HIV-1 e HIV-2, soprattutto nella fase di monitoraggio dell infezione parametri aggiuntivi quali test precedenti, dati immunovirologici e terapeutici. Sebbene dal punto di vista teorico, questo tipo di interpretazione sia sicuramente quella auspicabile, per diversi centri clinici l interpretazione gestionale è ancora un obiettivo lontano. Per quanto concerne la valutazione dell HIV-DNA e considerando altresì il problema della farmacoresistenza nei casi di viremia non rilevabile, sarebbe di enorme importanza poter disporre di saggi validati idonei al riconoscimento della composizione del virus archiviato in modo da poter attuare strategie terapeutiche mirate a superare eventuali presenti nei serbatoi cellulari. A tutt oggi tuttavia questo problema rimane sostanzialmente irrisolto per la mancanza di saggi validati. Un aspetto che le linee guida non affrontano e che, invece, a nostro avviso riveste una certa importanza, è rappresentato dalla diagnosi differenziale tra infezione da HIV-1 e HIV-2. Se nello screening di laboratorio è oggi possibile distinguere le due infezioni perché i test di conferma utilizzano bande specifiche per HIV-1 o -2, esistono ancora notevoli problemi circa il monitoraggio dell infezione da HIV-2 nella pratica clinica. In effetti i saggi correnti per la determinazione della carica virale sono tutti validati per l infezione da HIV- 1 e non abbiamo elementi (o li abbiamo negativi) per poter affermare che tali saggi possono essere utilizzati con successo nel monitoraggio dell infezione da HIV-2. Attualmente il monitoraggio della viremia di HIV-2 è quindi appannaggio solo di alcuni centri specializzati mentre sempre più spesso il clinico si può trovare di fronte alla difficoltà di soddisfare le aspettative del paziente HIV-2 infetto o HIV-1/HIV-2 coinfetto. RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI 1. Buttò S, Suligoi B, Fanales-Belasio E, et al. Laboratory diagnostics for HIV infection. Ann Ist Super Sanita, 46 (1):24-33, Delaugerre C, Charreau I, Braun J, et al. Time course of total HIV-1 DNA and 2-long-terminal repeat circles in patients with controlled plasma viremia switching to a raltegravir-containing regimen. AIDS, 24(15):2391-5, Johnson JA, Geretti AM. Low-frequency HIV-1 drug resistance mutations can be clinically significant but must be interpreted with caution. J Antimicrob Chemother, 65(7):1322-6, Mackie NE, Phillips AN, Kaye S, et al. Antiretroviral drug resistance in HIV-1-infected patients with lowlevel viremia. J Infect Dis, 201(9):1303-7, Pas S, Rossen JW, Schoener D, et al. Performance evaluation of the new Roche Cobas AmpliPrep/Cobas TaqMan HIV-1 test version 2.0 for quantification of human immunodeficiency virus type 1 RNA. J Clin Microbiol, 48(4): , Pasternak AO, Jurriaans S, Bakker M, et al. Steady increase in cellular HIV-1 load during the asymptomatic phase of untreated infection despite stable plasma viremia. AIDS, 24(11):1641-9, Reigadas S, Andréola ML, Wittkop L, et al. Evolution of 2-long terminal repeat (2-LTR) episomal HIV-1 DNA in raltegravir-treated patients and in in vitro infected cells. J Antimicrob Chemother. 65(3):434-7, Verhofstede C, Van Wanzeele F, Reynaerts J, et al. Viral load assay sensitivity and low level viremia in HAART treated HIV patients. J Clin Virol, 47(4):335-9, Zhang S, van Sighem A, Gras L, et al. Clinical significance of transient HIV type-1 viraemia and treatment interruptions during suppressive antiretroviral treatment. Antivir Ther, 15(4):555-62, 2010.

7 percorsi ragionati Linee Guida Italiane AIDS 2010 Quando iniziare PROBLEMI CHIUSI E QUESITI APERTI Lorenzo Minoli Clinica Malattie Infettive, IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia Nel 2007 al 14 th CROI Egger presentava una revisione di dati da 42 Paesi per un totale di pazienti che tra il 2003 e il 2005 avevano iniziato la terapia con una mediana di linfociti T CD4 raramente superiore alle 200 cellule/mmc anche nei Paesi industrializzati. Questo succedeva anche se era già ampiamente assodato che la sopravvivenza in HAART correlava significativamente col numero di linfociti T CD4 di partenza. Lo studio SMART ha poi dimostrato l importanza di non differire (CD4 < 350 cellule/mmc) e discontinuare la HAART per garantire una maggior sopravvivenza, una miglior qualità di vita e permettere la riduzione di eventi AIDS/non AIDS e eventi avversi. L efficacia della terapia antiretrovirale (ART) è oggi molto ben codificata: riduce e mantiene i livelli plasmatici di HIV-1 RNA sotto i limiti di evidenziabilità utilizzando test molto sensibili (< copie/ml) sia nei soggetti naïve, sia nei soggetti experienced preserva e reintegra la funzione immunitaria dell ospite previene/rallenta la progressione della malattia previene l emergenza di resistenze ai farmaci minimizza le tossicità dei farmaci a breve e lungo termine migliora e mantiene una QOL con regimi terapeutici potenti, semplici, non tossici, once daily con un alta barriera genetica alle resistenze. La ART è oggi in grado di garantire tutti i requisiti di sicurezza di impiego per il paziente che deve iniziarla; motivazioni epidemiologiche stringenti e gli aspetti prognostici negativi correlati alla prolungata immunoattivazione e infiammazione per una replicazione virale non controllata, enfatizzano ulteriormente i potenziali benefici di un precoce inizio della ART, in termini di: riduzione della trasmissione secondaria di HIV prevenzione delle complicanze non-aids garantisce una normale aspettativa di vita ripulisce i santuari (?) e eradica l infezione da HIV (?). Le nozioni patogenetiche attuali sulla infezione primaria da HIV ci dicono che pochi genomi (1-3) sono in grado di determinare una rapida replicazione virale e disseminazione seguita da massiva perdita di linfociti CD4 nel GALT con traslocazione microbica intestinale (misurabile con LPS o RNA ribosomiale 16S). Anche dopo il controllo della viremia e la risalita dei linfociti CD4, l attivazione delle cellule T, B e monociti continua a persistere grazie alla viremia residua, ai reservoirs tissutali e alla traslocazione microbica. Questo stato di infiammazione cronica può condizionare rischio cardiovascolare, epatico e renale, lipodistrofia, diabete, disturbi neurocognitivi, invecchiamento prematuro e tumori non-aids e fa pendere la bilancia in favore di un inizio più precoce della ART. E opportuno richiamare il clinico ad aprire la contrattazione terapeutica con il paziente alla soglia dei 500 CD4 per proporla definitivamente Le Linee Guida richiamano il clinico ad aprire la contrattazione terapeutica con il paziente alla soglia dei 500 CD4 per proporla definitivamente tra i CD4 con diversa forza di raccomandazione Quando iniziare 7

8 percorsi ragionati Resistenza e Adesione alle terapie nella cura dell'aids 8 Nell iniziare la terapia in soggetti con infezione cronica asintomatica, non si può prescindere dalla considerazione di alcuni fattori come l età e il recupero immunologico, le comorbidità, la gravidanza e la possibilità di limitare la trasmissione Tabella 2 Paziente con infezione cronica Condizione Conta dei Raccomandazione Forza/ clinica linfociti CD4 al trattamento evidenza AIDS Qualsiasi valore Fortemente raccomandato [AI] Patologie HIV Qualsiasi valore Fortemente raccomandato [AII] correlate (gruppo B dei CDC 1993) Gravidanza Qualsiasi valore Fortemente raccomandato [AI] HIV AN Qualsiasi valore Fortemente raccomandato [AII] Neoplasie non-aids Qualsiasi valore Fortemente raccomandato [AII] HAND Qualsiasi valore Fortemente raccomandato [AII] Epatite cronica Qualsiasi valore Fortemente raccomandato [AII] HBV che necessita con farmaci ad azione del trattamento* su HIV e HBV Elevato rischio Qualsiasi valore Moderatamente raccomandato [BII] di trasmissione solo in caso di paziente secondaria di HIV motivato Asintomatico CD4: < 200 Fortemente raccomandato [AI] cellule/mmc Asintomatico CD4: Fortemente raccomandato [AII] cellule/mmc Asintomatico CD4: Moderatamente raccomandato [BII] cellule/mmc in tutti gli altri pazienti Fortemente raccomandato in presenza di: a) HIV-RNA > copie/ml [AII] b) decremento dei CD4+ >100 cellule/mmc [AII] per anno c) età > 50 anni [AII] d) epatite cronica da HCV Moderatamente raccomandato in caso di: e) rischio cardiovascolare elevato: diabete [BIII] mellito o pregressi accidenti cardiovascolari, o rischio nei successivi 10 anni (stima tramite l algoritmo di Framingham) Asintomatico CD4 > 500 Non raccomandato, salvo in caso di [CII] cellule/mmc solida motivazione del paziente e/o in presenza di fattori sopra indicati ai punti a), b), c), d), e), in cui è opzionale *Nei casi in cui vi sia indicazione di trattamento con analoghi nucleos(t)tidici tra i CD4 con diversa forza di raccomandazione anche sulla scorta di studi recenti (NA-ACCORD, When to Start Consortium, CIPRA HT001). Linee guida internazionali (IAS- USA, Lancet 2010) stabiliscono che non vi sono più soglie di CD4 che controindichino l inizio di una ART se medico e paziente convengono nella necessità di iniziare una terapia.

9 percorsi ragionati Tabella 1 Paziente con infezione acuta Condizione Raccomandazione Forza/ clinica al trattamento evidenza Infezione acuta o siero- Non raccomandato conversione recente Infezione acuta con grave Fortemente raccomandato* [AII] sintomatologia *laddove la terapia venga iniziata, è consigliato l inserimento, quando possibile, in uno studio clinico controllato [BIII] Le linee guida italiane del luglio 2010 non raccomandano la terapia (tabella 2 Linee Guida) nei soggetti asintomatici con CD4 > 500 cellule/mmc, se non per casi eccezionali e in pazienti comunque fortemente motivati: HIV-RNA > copie/ml, caduta rapida dei CD4 ( 100 cell/mmc/anno), età > 50 anni, epatite cronica da HCV. Terapia sempre con CD4 < 350 cell/mmc o con evento AIDS (AI). Terapia sempre, indipendentemente dalla conta di CD4, per donne in gravidanza (AI), per pazienti con HIV-associata nefropatia (AII), per pazienti con coinfezione con HBV quando è indicato il trattamento per HBV (AIII). Per pazienti con CD4 tra i 350 e 500 cellule/mmc, la raccomandazione all inizio della terapia c è ma con forza incerta: gli esperti, divisi, raccomandano la terapia con forza A/B e livello di evidenza II. Per pazienti con CD4 > 500 cellule/mmc, la raccomandazione all inizio della terapia non è certa. Gli esperti, indecisi, in parte raccomandano, in parte parlano di opzione con forza e livello di evidenza pari a B/C III. Nell infezione acuta il trattamento è fortemente raccomandato (AII) nei soggetti con sintomatologia grave con inserimento se possibile in studi clinici controllati (BIII); non raccomandato in infezione acuta o siero-conversione recente subclinica (tabella 1 Linee Guida). Nei pazienti con infezione acuta il trattamento è fortemente raccomandato in presenza di sintomi gravi o infezioni opportunistiche e nelle donne in gravidanza RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI 1. Egger M, et al. Outcomes of ART in Resource-limited and Industrialized Countries14 th CROI, 2007 Los Angeles Abstract # Hogg RS, et al. Rates of disease progression by baseline CD4 cell count and viral load after initiating tripledrug therapy. JAMA Nov 28;286(20): Wood E, et al. Is there a baseline CD4 cell count that precludes a survival response to modern antiretroviral therapy? AIDS Mar 28;17(5): Richman DD, et al. The Challenge of Finding a Cure for HIV Infection Science. 2009;323, Hutter G, et al. Long-term control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 stem-cell transplantation. N Engl J Med 2009; 360: Hunt PW, et al. Relationship between T cell activation and CD4+ T cell count in HIV-seropositive individuals with undetectable plasma HIV RNA levels in the absence of therapy. J Infect Dis. 2008;197(1): Kuller LH, et al. Inflammatory and Coagulation Biomarkers and Mortality in Patients with HIV Infection PloS Med 2008; 5(10):e Deeks SG, Phillips AN. HIV infection, antiretroviral treatment, ageing, and non-aids related morbidity BMJ. 2009; 338: a Donnell D, et al. Heterosexual HIV-1 transmission after initiation of antiretroviral therapy: a prospective cohort analysis. Lancet 2010; 375(9731): Sullivan S, et al. CROI Abstract 52bLB. 11. Granich RM, et al. Universal voluntary HIV testing and immediate antiretroviral therapy. Lancet 2009; 373 (9657): Quando iniziare 9

10 percorsi ragionati Benedetto Maurizio Celesia Malattie Infettive, Ospedale Garibaldi, Catania Linee Guida Italiane AIDS 2010 Commento per la pratica clinica Quando iniziare Le linee guida affrontano in modo esaustivo molte problematiche sull inizio della terapia ma ne lasciano aperte altre, come l inizio più precoce della HAART in assenza di sintomi conclamati I marcatori surrogati che dovrebbero indirizzare l inizio della terapia continuano ad essere carica virale e conta dei CD4; sfortunatamente il numero assoluto dei CD4 è dotato di una tale ampia variabilità correlata alla metodica, all operatore, al prelievo, alle patologie concomitanti da rendere tale parametro relativamente riproducibile. Le linee guida sembrano voler suggerire a tale proposito un uso più esteso della percentuale e dello slope. Infezione acuta In maniera molto pragmatica vengono ridefiniti i criteri di diagnosi della infezione acuta e recente. Il trattamento va offerto solo in quei casi di infezione acuta sintomatica particolarmente grave (sintomi neurologici, infezioni opportunistiche), possibilmente nell ambito di un trial o di uno studio di coorte. Vista l elevata contagiosità del paziente con infezione acuta e/o recente e considerato che molti di tali quadri clinici sfuggono alla osservazione dell infettivologo specialista di malattie infettive, perché filtrati e/o misconosciuti dal medico di medicina generale, sarebbe opportuno, come auspicato nelle note introduttive, condividere, anche in sede locale, con gli specialisti di medicina interna, otorino, dermatologia, neurologia e con i MMG tali criteri di diagnosi. Resistenza e Adesione alle terapie nella cura dell'aids 10 Infezione cronica in assenza di sintomi di AIDS conclamato Similmente ad altre linee guida, l annosa diatriba dell inizio più precoce della HAART rimane parzialmente irrisolta così che la scelta ultima ricade sul terapeuta. Vengono indicate le numerose condizioni in cui con CD4 fra 350 e 500 cellule (paziente anziano, epatite cronica da HCV, rischio cardiovascolare elevato con Framingham > 20%) o indipendentemente dal valore di CD4 e viremia (gravidanza, HIVAN, malattie del gruppo B della classificazione del CDC, neoplasie non AIDS definenti, disordini neurocognitivi HIV correlati, epatite cronica HBV e, non ultimo, un elevato rischio di trasmissione secondaria) l inizio della terapia è fortemente raccomandato. Infezione cronica con AIDS I pazienti con malattia conclamata devono essere trattati indipendentemente dai valori della viremia plasmatica e conta linfocitaria. Vengono ridefiniti in modo puntuale, e con positive ricadute sulla pratica clinica, i tempi di inizio del trattamento quando questo sia successivo alla diagnosi di malattia conclamata. La filosofia che sta alla base della strategia terapeutica è: 1) ritardare il trattamento nei casi in cui un inizio precoce possa aumentare il rischio di una reazione di ipersensibilità (IRIS) (criptococcosi, tubercolosi, PCP) 2) inizio immediato quando la stessa HAART rappresenti l unico presidio terapeutico efficace sulla patologia opportunistica (leucoencefalopatia multifocale progressiva, ADC, wasting syndrome, criptosporidiosi) o si voglia utilizzare l effetto della HAART per aumentare le probabilità di successo della terapia specifica (neoplasie AIDS e non AIDS-definenti).

11 percorsi ragionati Linee Guida Italiane AIDS 2010 Come iniziare PROBLEMI CHIUSI E QUESITI APERTI Stefano Rusconi DISC Luigi Sacco, Sezione di Malattie Infettive e Immunopatologia, Università degli Studi di Milano Le LG Nazionali hanno voluto considerare una serie di elementi, sia legati all ospite (e.g. comorbosità o stato di gravidanza) che legati al virus, quali resistenza genotipica e HLA- B5701 se si considera l uso di abacavir (ABC). L insorgenza di effetti collaterali e la tollerabilità sono elementi fondamentali che sono stati presi in considerazione dalle LG, che, nella loro completezza, propongono una sempre maggiore individualizzazione della terapia, sulla base di molti elementi intrinseci ed estrinseci alla persona sieropositiva. Per chiarezza, i concetti fondamentali sono stati riassunti in una serie di tabelle, in cui le raccomandazioni sono state proposte come Prima scelta (i farmaci da preferire), Alternativa (la scelta migliore in determinate condizioni soggettive) e Accettabile (terza scelta se le prime 2 non si dimostrano praticabili). Nella raccomandazione sul backbone nucleosidico/nucleotidico, la Prima scelta ricade su tenofovir (TDF)/emtricitabina (FTC) (A1), TDF/lamivudina (3TC) (B1) e ABC/3TC (B1). Queste 3 combinazioni, 2 delle quali a dose fissa, sono senza dubbio le più impiegate e le più pratiche. La scala delle priorità è ben delineata nelle LG, ma un argomento aperto rimane l assenza di un confronto diretto tra TDF/FTC e TDF/3TC nella genesi dello sviluppo delle resistenze genotipiche al fallimento virologico. Invece, una parola quasi definitiva è stata fissata dalla valutazione finale dello studio ACTG 5202 nella raccomandazione della superiorità di TDF/FTC versus ABC/3TC nei soggetti con HIV-RNA > 100,000 copie/ml al baseline. In questa situazione ABC/3TC deve essere protetto da un forte inibitore della proteasi potenziato farmacologicamente (PI/r) come lopinavir/ritonavir (LPV/r). Tra le molte questioni aperte, sempre e soprattutto nell ottica di una seconda ondata della HAART, resta da indagare quale sarà l efficacia di questi backbone in presenza di nuovi PI/r, quali darunavir/r (DRV/r), o di raltegravir (RAL). Nella scelta del terzo farmaco, essenzialmente la Prima scelta cade su efavirenz (EFV), dove c è la maggior parte degli studi randomizzati, atazanavir/r (ATV/r), poi nevirapina (NVP), rinvigorita dallo studio ARTEN, seguiti da DRV/r e LPV/r. LPV/r è il farmaco di scelta in gravidanza ed è chiaramente il più impiegato nei trial clinici randomizzati come standard-of-care (SOC). Compare anche RAL, con il caveat di avere al suo attivo un solo grosso studio, STARTMRK. RAL, anche per il suo unico meccanismo d azione, è il new kid on the block, bilancio finanziario permettendo. Nella seconda parte della tabella, mi preme sottolineare il ruolo di ATV-unboosted (ATVub) e maraviroc (MVC), che seppur come Accettabile-C1 guadagnano un posto nelle LG. Per entrambi i composti le LG concludono che sono necessari nuovi dati per pronunciarsi. Nondimeno, mi pare importante sottolineare 2 questioni aperte: la prima, che ATVub cattura la simpatia e l attenzione di una schiera di sperimentatori del nostro Paese, senza dubbio per la sua plasticità d uso e la scarsità di effetti collaterali, mediati frequentemente da rtv. Le raccomandazioni sono state suddivise in Prima scelta (i farmaci da preferire), Alternativa (la scelta migliore in determinate condizioni soggettive) e Accettabile (terza scelta) Come iniziare 11

12 percorsi ragionati Resistenza e Adesione alle terapie nella cura dell'aids 12 Per il confronto tra le prime scelte e le alternative vengono proposte tabelle riassuntive di efficacia viroimmunologica, compattezze e barriera genetica Tabella 3 Confronti di efficacia virologica, immunologica, compattezze e barriera genetica tra i diversi regimi nel paziente naive (prime scelte e alternative) BACKBONE NUCLEOS(T)IDICO Rango Efficacia Efficacia Compattezza/ Esteso Barriera virologica immunologica convenienza impiego genetica (numero clinico (minor compresse e frequenza somministrazioni, di resistenza coformulazione) al fallimento) 1 TDF/FTC TDF/FTC TDF/FTC TDF/FTC TDF/FTC TDF + 3TC TDF + 3TC ABC/3TC TDF + 3TC ABC/3TC ABC/3TC ABC/3TC AZT/3TC 2 ABC/3TC ddi + 3TC TDF + 3TC ddi + 3TC TDF + 3TC AZT + 3TC ddi + 3TC AZT/3TC ddi+3tc 3 AZT/3TC AZT + 3TC ddi + 3TC TERZO FARMACO 1 EFV ATV/r, LPV/r, EFV EFV DRV/r ATV/r DRV/r, FPV/r, LPV/r ATV/r DRV/r SQV/r ATV/r LPV/r RAL FPV/r SQV/r 2 LPV/r EFV, NVP, RAL ATV/r NVP EFV FPV/r SQV/r (48 FPV/r NVP SQV/r settimane) SQV/r RAL NVP (48 settimane, non inferiore a ATV/r, equivalente a LPV/r) 3 NVP*, DRV/r DRV/r RAL, LPV/r RAL 4 FPV/r, SQV/r *se somministrata in QD range 2 Non è escluso che ATVub venga maggiormente indagato nella terapia iniziale, provenendo da altri scenari. La seconda: maraviroc nello studio MERIT è stato impiegato come in un trial proof-of-concept (POC), con 2 posologie, delle quali la QD è stata sospesa e proseguita la BID. Inoltre è emersa la questione dell analisi del tropismo al baseline, che ha imposto la re-analisi del trial. Le LG non si sono espresse sull argomento della valutazione del tropismo al baseline: fenotipo o genotipo? E un aspetto che merita un approfondimento, e anche lo studio OSCAR potrà aiutare alla comprensione del problema. La tabella 3 delle Linee Guida fornisce un riassunto fondamentale delle caratteristiche

13 percorsi ragionati Tabella 5 Farmaco/associazioni non raccomandate in prima linea o comunque da non utilizzare FARMACO/ ASSOCIAZIONI ZDV + 3TC + ABC* ZDV + 3TC + ABC + TDF COMMENTO Ridotta efficacia virologica Ridotta efficacia virologica, maggiore tossicità rispetto a TDF + FTC + EFV ABC + ddi Dati insufficienti nel paziente naive, elevata tossicità in associazione con d4t nel naive (43), ddi maggiore tossicità mitocondriale, eccesso di fallimenti virologici precoci e selezione di farmacoresistenza con ABC + ddi + 3TC ABC + TDF Dati insufficienti nel paziente naive (eccesso di fallimenti virologici precoci e selezione di farmacoresistenza con ABC + TDF + 3TC) ddi + TDF Ridotta efficacia virologica con NNRTI (44, 45) Rapida selezione di resistenza con NNRTI (44, 45) Stavudina Stavudina + didanosina Darunavir senza ritonavir Enfuvirtide Etravirina Indinavir/r Indinavir senza ritonavir Nelfinavir Saquinavir senza ritonavir Tipranavir/r Scarsa risposta immunologica Tossicità eccessiva nel medio-lungo termine Tossicità mitocondriale eccessiva, rischio di grave tossicità mitocondriale Esposizione farmacologica insufficiente, assenza di studi di efficacia Dati insufficienti nel paziente naive Somministrazione parenterale Dati insufficienti nel paziente naive Alta incidenza di nefrolitiasi Ridotta efficacia virologica, tossicità renale Ridotta efficacia virologica, tossicità gastro-intestinale Ridotta efficacia virologica Eccessiva tossicità nel paziente naive, ridotta efficacia nel naive Viene fornita una lista di farmaci/ molecole da non utilizzare in prima linea, sulla base degli scarsi risultati di efficacia o del profilo di eventi avversi *In generale le associazioni basate su 3 NRTI vanno evitate in prima linea, possibili eccezioni (anche se virologicamente inferiori, da riservare ai rarissimi casi intolleranti alle associazioni indicate nelle tabelle precedenti): abacavir/lamividina e zidovidina/lamivudina + tenofovir globali dei farmaci. Per quanto riguarda il backbone, la combinazione TDF/FTC (3TC) rispetto alla fixed dose di ABC/3TC risulta equivalente in termini di efficacia immunologica, ma lievemente superiore in termini di efficacia virologica; per il terzo farmaco viene sottolineato il ruolo primario di EFV, DRV/r, ATV/r e RAL dal punto di vista virologico, mentre i PI/r sono fondamentali per incrementare l efficacia immunologica. Come iniziare 13

14 percorsi ragionati Resistenza e Adesione alle terapie nella cura dell'aids 14 Per favorire una scelta appropriata, vengono confrontati i principali profili di tossicità, soprattutto riguardo al metabolismo lipidico e alle alterazioni metaboliche legate alla terapia EFV ha il primato della compattezza, mentre, insieme a NVP e RAL, presenta minori garanzie per quanto riguarda la barriera genetica allo sviluppo della resistenza (GB). La potenza di RAL è teoricamente in grado di superare il problema della scarsa GB, non ci sono evidenze nel soggetto naive per altri composti quali etravirina (ETR), mentre per DRV/r uno score genotipico particolarmente favorevole conferisce una GB elevata. Anche in questo caso sono necessarie osservazioni al di là delle 96 settimane. L esame della tossicità metabolica e delle alterazioni morfologiche ha evidenziato pro/contro bilanciati tra TDF/FTC e ABC/3TC. E necessario tenere conto della reazione da ipersensibilità (HSR) per ABC e della maggiore incidenza di tubulopatia renale per TDF. EFV e LPV/r sono sorvegliati speciali per la dislipidemia, ma è stata sottolineata una maggiore lipoatrofia con EFV; anche ATV/r è gravato di una maggiore dislipidemia versus NVP. Altre tossicità che emergono dai confronti tra farmaci: LPV/r: gastrointestinale, EFV (NVP): rash, EFV: SNC, NVP: epatobiliare, ATV/r: iperbilirubinemia. Non è approfondito il pannello di analisi da condurre al baseline e successivamente nel monitoraggio degli effetti collaterali ed eventi a carico del metabolismo lipidico/glucidico/osseo. Nella tabella 5 delle Linee Guida, tra le associazioni da evitare, non è raccomandata l associazione tra 3 o 4 inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa. La semplificazione Nel capitolo sulla semplificazione emergono alcuni concetti chiave. Nella semplificazione intra-classe viene raccomandato lo switch proattivo, al fine di limitare gli effetti collaterali. Nel successo terapeutico a PI/r o PI viene proposto il passaggio a ATV/r o ATVub per mantenere la soppressione virologica e migliorare il quadro lipidico. Nelle semplificazioni inter-classe, viene indicato lo switch a NNRTI o RAL, con il caveat dello studio SWITCHMRK da verificare con i risultati dello studio SPI- RAL (Martinez E, et al., AIDS 2010 July 17). Da ultimo è stata considerata la monoterapia con PI/r, dove sono stati condotti studi randomizzati con LPV/r (con larga messe di dati) e DRV/r, con dati non conclusivi (MONOI). Il punto chiave, sul quale il dibattito è più che mai in corso, è cosa si vuole ottenere, soprattutto a vantaggio della persona che abbiamo in cura. Le LG sottolineano che ciò è proponibile per soggetti con tossicità o ridotta tollerabilità agli N(n)RTI o per richiesta di semplificazione (C1). E pone paletti molto precisi per l applicazione di tale strategia, che consente margini di recupero in caso di perdita del controllo virologico. E fondamentale effettuare studi di campo, corredati da fini analisi farmacoeconomiche.

15 percorsi ragionati Come iniziare Linee Guida Italiane AIDS 2010 Commento per la pratica clinica Monica Airoldi Unità Operativa Malattie Infettive, A.O. San Gerardo, Monza Basandosi sui criteri di differente valutazione dei dati di letteratura, il panel di esperti ha prodotto raccomandazioni distinte in due liste (backbone e terzo farmaco), consentendo di poter costruire schemi personalizzati sulla base dei bisogni e delle caratteristiche dei singoli pazienti. Proprio in questa ottica, un regime alternativo può diventare preferito in base alla situazione clinica generale o alle comorbidità. Ciò permette una personalizzazione della terapia in particolari popolazioni tra cui la popolazione anziana, pazienti che presentano disturbi neurocognitivi, le donne in gravidanza, i soggetti con disfunzione renale o epatica grave o i tossicodipendenti. Infatti, le linee guida elencando vantaggi e svantaggi di ogni singolo farmaco componente dei diversi regimi relativamente a efficacia, barriera genetica e strategia di sequenziamento a lungo termine, permettono di considerare tali popolazioni speciali, che spesso non sono incluse nei protocolli di studio, che sono più a rischio di sviluppare eventi avversi e necessitano di una personalizzazione della terapia. Inoltre nei pazienti naive è importante valutare l efficacia a lungo termine della terapia antiretrovirale e valutare l utilizzo di regimi potenti e sicuri, dal momento che si tratta di una terapia long life. Dagli studi e come segnalato dalle linee guida, sia gli schemi terapeutici basati su NNRTI che su PI boosted ottengono un mantenimento della soppressione virale in elevata percentuale di pazienti nel lungo periodo. Per quel che riguarda la scelta del backbone deve essere valutata l opportunità dell utilizzo di tenofovir nei pazienti con ridotto filtrato glomerulare e in particolare nei pazienti anziani. L uso di abacavir, nonostante discordanti dati di letteratura, deve essere valutato nei soggetti con elevato rischio cardiovascolare. Nella scelta del terzo farmaco deve essere valutato il ruolo dei PI boosted, che determinano un alterazione del profilo lipidico e di alcuni marcatori di attivazione endoteliale di significato infiammatorio, e ciò deve essere considerato nei pazienti che sono ad elevato rischio di sviluppare una sindrome metabolica. L HIV, infatti, rappresenta un rischio cardiovascolare per sè, insieme alla mancata soppressione della replicazione virale e al mancato recupero dei CD4 e la terapia antiretrovirale comunque non annulla completamente l infiammazione/attivazione immunitaria. Tra i farmaci di prima scelta con EFV, ATV/r somministrati QD e NVP, DRV/r e LPV/R, viene inserito anche raltegravir, studiato nei pazienti naive in combinazione con TDF/FTC. In particolare, per quel che riguarda le popolazioni speciali, bisogna sottolineare come le donne in età fertile abbiamo opzioni terapeutiche ridotte rispetto agli uomini in quanto nevirapina è sconsigliata nelle donne con CD4 > 250 cellule/mmc, mentre efavirenz non è raccomandato nelle donne che desiderano una gravidanza o nel primo trimestre, la scelta si indirizza perciò su una terapia con PI boosterato. Le Linee Guida, classificando i regimi di combinazione in regimi di prima scelta, alternativa e accettabile, permettono una personalizzazione dello schema terapeutico in base alle caratteristiche e ai bisogni individuali del singolo paziente Come iniziare 15

16 percorsi ragionati Linee Guida Italiane AIDS 2010 Antonio Di Biagio, Claudio Viscoli Clinica Malattie Infettive, Ospedale San Martino, Università degli Studi di Genova, Genova PROBLEMI CHIUSI E QUESITI APERTI La gestione del primo fallimento virologico Resistenza e Adesione alle terapie nella cura dell'aids 16 Le Linee Guida caratterizzano in modo approfondito questa problematica, distinguendo le tre possibili cause di fallimento: clinico, immunologico e virologico Il mantenimento di una soppressione virologica duratura è oggi un risultato realizzabile in considerazione della disponibilità di nuovi farmaci antiretrovirali più potenti e la conseguente creazione di combinazioni sempre più efficaci. Inoltre, il recente miglioramento della comprensione di alcune dinamiche virali consente, alle terapie di prima linea, di mantenere una viremia non rilevabile per molti anni. Affinché la terapia di prima linea possa davvero durare molti anni, sono necessarie due condizioni molto importanti: giusta scelta dei farmaci da parte del terapeuta ed un aderenza ottimale del paziente. Quando per qualsiasi ragione una delle due condizioni non viene osservata si verifica l insorgenza del fallimento terapeutico. Il primo fallimento rappresenta un momento molto importante nella storia della malattia del singolo paziente, evento oggi poco comune, deve essere comunque analizzato al meglio per comprendere le cause. Le linee guida caratterizzano molto bene la problematica focalizzando l attenzione sulle tre possibili cause di fallimento: clinico, immunologico e virologico. Il fallimento virologico, definito come la mancata soppressione virologica a 24 settimane dall inizio della terapia oppure come un rialzo dopo l azzeramento, è l unica situazione in cui è necessario intraprendere una nuova terapia. Come trattare dopo il primo fallimento (tabella 3 delle Linee Guida) NRTI + NNRTI: in caso di fallimento di questa combinazione, la scelta indicata dalle linee guida è quella di passare ad un inibitore della proteasi (PI), mentre potrebbe essere mantenuta la coppia di nucleosidici, a patto di eseguire un test di resistenza genotipico (GRT) per verificare l attività residua. Meno certo appare il mantenimento di un solo nucleosidico associato ad un PI, questa strategia ancora in corso di valutazione non garantisce il successo. Ancora più aleatorie le opzioni di associare un PI con un inibitore della integrasi (INI) oppure un inibitore dell antagonista del CCR5, a causa della scarsa consistenza di dati. Una ulteriore ipotesi terapeutica molto attraente, non citata però dalle linee guida, appare la scelta di mantenimento della classe degli NNRTI, in particolare etravirina, come secondo o terzo farmaco. Conviene però ricordare come a tutt oggi in letteratura, uno dei pochi studi disponibili nel paziente in fallimento dimostra che la scelta di un PI rispetto ad etravirina sia più favorevole. Il notevole incremento, nel prossimo futuro, del numero di molecole nella classe degli NNRTI a nostro avviso potrà essere determinante per cercare in questa classe il giusto sequenziamento terapeutico. Una ulteriore suggestione da validare potrebbe essere l associazione di etravirina con gli INI.

17 percorsi ragionati NRTI + PI: la scelta di un regime di seconda linea dopo un fallimento da PI può essere, come nel caso di un fallimento di un regime NNRTI-based molto differenziata. In linea di principio valgono tutte le considerazioni sopradette ma nel caso dei PI è possibile il sequenziamento nella stessa classe. Infatti l alta barriera genetica dei PI, soprattutto dei PI potenziati con ritonavir, consente di poter attingere sempre nell ambito dei PI ad un altro farmaco, ma con un profilo di resistenza differente. In tutti i casi è bene eseguire un GRT. In caso di fallimento con più mutazioni appare obbligatorio cambiare classe, per questo le scelte possono essere sovrapponibili a quelle indicate nel fallimento da NNRTI. Ancora da stabilire, per la scarsa disponibilità di dati, l ipotetica scaletta d uscita dei PI e se è più o meno conveniente mantenere gli NRTI. E mandatario che il nuovo regime antiretrovirale contenga almeno 2, se non 3, farmaci completamente attivi, scegliendo tre classi farmacologiche non utilizzate in precedenza 3 NRTI: l impiego di questa combinazione è molto limitato e riguarda esclusivamente popolazioni speciali, in cui per differenti ragioni (metabolica, farmacologica ed intolleranza) non possiamo inserire in terapia alcun PI o NNRTI. Oggi con l avvento degli INI la triplice combinazione di NRTI è poco utilizzata. Certo è che il fallimento virologico non lascia alcuna possibilità di riciclo degli NRTI nel regime di salvataggio, infatti è molto frequente l insorgenza di resistenza crociata. In questo peculiare fallimento la seconda linea è virtualmente una prima linea, in cui possiamo sicuramente associare PI, NNRTI, INI e antagonisti del CCR5 anche se in letteratura non esistono molti dati utili. NRTI + INI: questo tipo di associazione, da alcuni mesi validata dalle linee guida DHHS ed EACS, non è stata menzionata in quelle italiane, tuttavia è molto probabile che nelle prossime settimane o mesi tale evento possa essere riscontrato nella pratica clinica. In questo caso, una volta esplorata l esistenza di un attività degli NRTI, molto difficile considerata la barriera genetica degli INI, le possibili strategie terapeutiche ricalcano quelle indicate per il fallimento da 3 NRTI. In generale, le linee guida italiane offrono un indirizzo di massima sulla migliore associazione terapeutica, resta comunque la capacità del terapeuta nel personalizzare la terapia. In sintesi alcune regole per il paziente in fallimento non sono negoziabili, tra queste spiccano almeno due: il nuovo regime antiretrovirale deve contenere almeno 2, preferibilmente 3 farmaci completamente attivi, ed ancora nel caso di primo fallimento è opportuno utilizzare farmaci di classi non utilizzate in precedenza. Altre questioni, di non secondaria importanza, ancora non ben definite potranno gio- La gestione del primo fallimento virologico 17

18 percorsi ragionati Viene offerto un indirizzo di massima sulla migliore associazione terapeutica da utilizzare nel fallimento virologico e viene lasciato al terapeuta il compito di personalizzare la scelta farmacologica Tabella 3 Regimi sequenziali in rapporto al tipo di prima linea terapeutica fallita PRIMO REGIME SECONDO REGIME 2 NRTI + NNRTI 2 NRTI* + PI/r 2 NRTI + PI/r 2 NRTI* + PI/r* 2 NRTI + PI 2 NRTI* + PI/r* 3 NRTI *1 NRTI + 1 PI/r + 1 NNRTI *Scelti sulla base del test di resistenza *2 NRTI + 1 PI/r 1 PI/r + 1 NNRTI 1 PI/r + 1 INI 1 PI/r + 1 CCR5 inibitore Resistenza e Adesione alle terapie nella cura dell'aids varsi della ricerca futura, in particolare la presunta attività virale residua (che per il primo fallimento riguarda gli NRTI) e l importanza di alcuni marker surrogati (es.: bassa viremia ed elevati CD4). In conclusione, il primo fallimento è sicuramente un evento raro ma da non sottovalutare, purtroppo la scarsità di dati recenti, molta letteratura sull argomento si basa sulle esperienze del passato, non aiuta il terapeuta nella gestione di questo fenomeno, tuttavia è certo che la seconda opportunità terapeutica offerta al paziente deve essere potente ed efficace come una prima linea. 18

19 percorsi ragionati Linee Guida Italiane AIDS 2010 Commento per la pratica clinica Gestione del primo fallimento virologico Emanuele Nicastri Unità Operativa Complessa Malattie Infettive e Tropicali, INMI "Lazzaro Spallanzani" IRCCS, Roma Il fallimento virologico alla prima linea della terapia antiretrovirale altamente efficace (HAART) è uno dei primi eventi dirompenti che la coppia medico/paziente debba inizialmente fronteggiare. Rappresenta una deviazione permanente dalla strada intrapresa, mesi ma molto più spesso anni prima, che prevedeva una terapia comoda con un numero limitato di pillole e senza restrizioni dietetiche. Tale evento a lungo temuto, ma non inatteso, può essere prevenuto esorcizzandolo adeguatamente: è necessario che la coppia medico/paziente affronti il tema della corretta assunzione dei farmaci e non tema di ritornare spesso sull argomento. In alcuni paesi stranieri, anche africani, esiste un professionista ad hoc, il counsellor, che soprassiede a tutte quelle procedure connesse alla assunzione della terapia e che dispone di tempo e strumenti per poter proporre soluzioni anche innovative in termini tecnologici (sms, allarmi automatici,...) o consulenziali (psicologo, psichiatra, ecc.). Purtroppo, in Italia tali compiti vengono spesso attribuiti al medico o più correttamente all infermiere di ambulatorio/dh ma sempre in assenza di un riconosciuto ruolo istituzionale. Sino a qualche anno fa, si riteneva che l aderenza alla HAART nei paesi poveri sarebbe stata di gran lunga inferiore rispetto a quella dei paesi ricchi. Tale opinione era basata sul convincimento che i pazienti di una paese povero non fossero pronti alla assunzione di terapie croniche quoad vitam. Mai profezia fu smentita più rapidamente anzi proprio giovandosi dell esperienza di un sistema collaudato ad hoc come quello della cura della tubercolosi (1) con la strategia dell osservazione diretta dell assunzione della terapia (DOT), sono stati raggiunti ad Haiti nel 2005 percentuali di risposta virologica assolutamente sovrapponibili a quelle dei paesi ricchi (2). Comunque, in presenza di un fallimento virologico confermato, va rivalutata la corretta assunzione della terapia, e se disponibili, eseguiti il test genotipico di resistenza ed il dosaggio terapeutico del farmaco. È importante evitare che il paziente si esponga a dosaggi subterapeutici di farmaco in presenza di una bassa viremia (< copie/ml) specie durante HAART basate sugli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI). La terapia successiva andrà basata sul profilo di mutazioni di resistenza virali. In assenza di trial clinici randomizzati (RCT), dopo il fallimento della prima linea terapeutica con NNRTI, nella comune pratica clinica si introduce un inibitore delle proteasi (PI/r) affiancato spesso da analoghi nucleosidici (NRTI) non utilizzati in precedenza o che ancora mantengono una efficacia residua in termini di fitness virale. Dati recenti seppur retrospettivi della coorte della British Columbia (3), sembrano confermare la bontà di tale approccio. In realtà, sono attualmente in corso diversi RCT: tra gli altri, l EARNEST in Africa propone a 1200 pazienti dopo il primo fallimento ad HAART con NNRTI 3 diverse opzioni: 1- la più comune indicata nelle linee guida WHO, europee e USA, che È importante la rivalutazione della corretta assunzione della terapia e l esecuzione di test genotipico e TDM, se disponibili, per escludere l uso di dosaggi subterapeutici di farmaco e per la scelta della terapia successiva Gestione del primo fallimento virologico 19

20 percorsi ragionati Le nuove molecole e le nuove classi consentiranno di allargare il ventaglio di opzioni farmacologiche per il rescue, ma soprattutto nei paesi poveri hanno un costo non sostenibile dai soli sistemi sanitari locali prevede l uso di PI/r e 2 NRTI; 2- una opzione senza NRTI con raltegravir e PI/r, poi semplificata a PI in monoterapia; 3- una opzione con raltegravir e 2 NRTI. Queste due ultime opzioni, sicuramente promettenti in termini di efficacia virologica, sono gravate da un costo elevato certamente non sostenibile unicamente dai paesi poveri: si passa dai circa euro annui per la prima linea ai circa 800 euro/mese per il solo raltegravir. Le analisi di costo-efficacia, che assumono un ruolo sempre più rilevante nei paesi ricchi, diventeranno pietre angolari per le scelte strategiche nei paesi poveri. L HIV, e in minor misura la malaria, stanno drenando in questi paesi un enorme flusso di risorse economiche che spesso, come per la legge dei vasi comunicanti, vengono di fatto sottratte dal finanziamento delle più comuni prestazioni sanitarie offerte dai Sistemi Sanitari Nazionali dei singoli stati a favore dei programmi sanitari verticali. Una strategia farmacologica costo-efficace per le seconde linee di terapia dovrà certamente tenere conto dei principi di equità sanitaria. Resistenza e Adesione alle terapie nella cura dell'aids 20 RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI 1. The Stop TB Strategy. WHO 2006 Geneve. Last access on August 31, Severe P, et al. Antiretroviral therapy in a thousand patients with AIDS in Haiti. N Engl J Med 2005; 353: Hull M, et al. A lamivudine (3TC)-based backbone in conjunction with a boosted protease inhibitor (PI) is sufficient to achieve virologic suppression in the presence of M184V mutations. ICAAC Abstract H-916.