Salvador Dalì, Metamorfosi di Narciso, Albumina da rimpiazzo volemico a farmaco Guida pratica all utilizzo dell albumina in terapia

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1 Salvador Dalì, Metamorfosi di Narciso, 1937 Albumina da rimpiazzo volemico a farmaco Guida pratica all utilizzo dell albumina in terapia

2 Albumina da rimpiazzo volemico a farmaco Guida pratica all utilizzo dell albumina in terapia

3 AIM Group - AIM Publishing Srl Via A. Ristori, Roma Tel , Fax info.aimpublishing@aimgroup.it - Copyright 2007 AIM Publishing Srl. Tutti i diritti riservati Il materiale pubblicato non può essere riprodotto in alcuna forma, né in parte né per intero, senza previa autorizzazione scritta dell Editore Questo volume è stato realizzato grazie ad un contributo educazionale di Alpha Therapeutic Italia, Baxter Italia, Grifols Italia, Kedrion e CSL Behring Finito di stampare nel mese di luglio 2007 dalle Arti Grafiche Tris, Via delle Case Rosse 23, Roma Tel , Fax

4 INDICE PREFAZIONE Pier Mannuccio Mannucci 7 INTRODUZIONE 11 I Sessione FISIOPATOLOGIA CAPITOLO 1 L IPOTESI UNIFICANTE SULLA REGOLAZIONE DEL VOLUME DEI FLUIDI CORPOREI. FISIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA DELL OMEOSTASI IDROSALINA, CON PARTICOLARE RIGUARDO ALLO SCOMPENSO CARDIACO E ALLA CIRROSI EPATICA Mauro Bernardi, Ernesto Gelonesi 19 CAPITOLO 2 L ALBUMINA 60 ANNI DOPO: EVIDENZE E PROSPETTIVE. DALLA FISIOLOGIA ALLA CLINICA Luigi Bolondi, Gabriele Donati, Fabio Piscaglia, Luigi Colì, Sergio Stefoni 37 3

5 II Sessione L ALBUMINA NEGLI STATI ACUTI CAPITOLO 3 L ALBUMINA NEGLI STATI ACUTI: ESPANSORE DI VOLUME O FARMACO? Luciano Gattinoni, Eleonora Carlesso, Pietro Caironi 53 CAPITOLO 4 RIPRISTINO DEL VOLUME CIRCOLANTE E DISTURBI DELLA COAGULAZIONE Marcel Levi, Evert de Jonge 73 III Sessione L ALBUMINA NEGLI STATI CRONICI CAPITOLO 5 L ASCITE NEL PAZIENTE CIRROTICO Angelo Gatta, Paolo Angeli 85 CAPITOLO 6 ALBUMINA NEL PAZIENTE CIRROTICO: RAZIONALE E INDICAZIONI CLINICHE Paolo Angeli, Angelo Gatta 103 CAPITOLO 7 TERAPIA DOMICILIARE DELL ALBUMINA: RAZIONALI CLINICI E ASPETTI ORGANIZZATIVI Antonio Ascione, Massimo De Luca, Giovan Giuseppe Di Costanzo 117 4

6 AUTORI AUTORI Paolo Angeli Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Università degli Studi di Padova Antonio Ascione U.O.S.C. di Epatologia Dipartimento di Gastroenterologia A.O. Antonio Cardarelli di Napoli Mauro Bernardi Unità di Semeiotica Medica Dipartimento di Medicina Interna, Cardioangiologia, Epatologia Alma Mater Studiorum Università degli Studi di Bologna Luigi Bolondi Unità Operativa di Medicina Interna Università degli Studi di Bologna Angelo Gatta Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Università degli Studi di Padova Luciano Gattinoni Istituto di Anestesia e Rianimazione Università degli Studi Ospedale Policlinico IRCCS di Milano Marcel Levi Dipartimento di Medicina Vascolare/ Medicina Interna Centro Medico Universitario Università degli Studi di Amsterdam, Olanda Pier Mannuccio Mannucci Cattedra di Medicina Interna Centro Emofilia e Trombosi Università degli Studi di Milano CO-AUTORI Pietro Caironi Istituto di Anestesia e Rianimazione Università degli Studi Ospedale Policlinico IRCCS di Milano Eleonora Carlesso Istituto di Anestesia e Rianimazione Università degli Studi Ospedale Policlinico IRCCS di Milano Luigi Colì Unità Operativa di Nefrologia e Dialisi Centro Trapianti di Rene Policlinico S. Orsola-Malpighi di Bologna 5

7 Evert de Jonge Dipartimento di Terapia Intensiva Centro Medico Universitario Università degli Studi di Amsterdam, Olanda Gabriele Donati Unità Operativa di Medicina Interna Università degli Studi di Bologna Ernesto Gelonesi Unità di Semeiotica Medica Dipartimento di Medicina Interna, Cardioangiologia, Epatologia Alma Mater Studiorum Università degli Studi di Bologna Fabio Piscaglia Unità Operativa di Medicina Interna Università degli Studi di Bologna Sergio Stefoni Unità Operativa di Nefrologia e Dialisi Centro Trapianti di Rene Policlinico S. Orsola-Malpighi di Bologna 6

8 PREFAZIONE A sessant anni dall introduzione in clinica dell albumina, nell ambito dei suoi Congressi Nazionali la Società Italiana di Medicina Interna ha voluto definirne e discuterne i molteplici ruoli terapeutici attraverso un ciclo di approfondimenti di cui questo volume riproduce i testi e le conclusioni. La separazione dell albumina dal plasma umano, nata da Il professor Edwin Cohn annuncia la messa a punto del processo di purificazione dell albumina dal frazionamento del plasma di un rimpiazzo volemico at- un esigenza bellica (disporre umano (Harvard, 1941). to ad essere trasportato e impiegato sui campi di battaglia) apre la strada ad una straordinaria avventura farmaceutica: il frazionamento industriale del plasma. Questo processo nell arco di pochi anni ha offerto alla medicina la possibilità di usufruire di proteine plasmatiche purificate stabili e trattate per l impiego parenterale, mettendo a disposizione del medico nuove e importanti opportunità di cura: dalla terapia sostitutiva dell emofilia e delle immunodeficienze primitive alla prevenzione dell isoimmunizzazione maternofetale, dalla cura di gravi malattie autoimmuni alla profilassi delle complicanze infettive del trapianto, in una lista che sembra destinata ad allungarsi col tempo. 7

9 Pier Mannuccio Mannucci L albumina è la proteina plasmatica più presente nell organismo umano, da sola costituisce circa il 55% del contenuto proteico totale plasmatico ed è responsabile dell 80% della pressione oncotica. Deve la sua longevità come farmaco alla sua consistente e persistente risposta terapeutica e all identificazione progressiva di nuove indicazioni cliniche. Al ruolo primario di sostituto del volume plasmatico, destinato qua- Rimpiazzo volemico con albumina al fronte, durante la seconda guerra mondiale. si esclusivamente alla pratica chirurgica e rianimativa, si affianca presto l utilizzo in medicina interna, dove il razionale per la terapia con albumina prende le mosse dal riconoscimento dei molteplici ruoli fisiologici di questa proteina essenziale e dalla costante associazione tra ipoalbuminemia e prognosi sfavorevole in molte condizioni patologiche, sia acute che croniche. Si deve proprio ad una branca della medicina interna, l epatologia, l avere identificato oltre agli effetti volemici e a quelli oncotici, una serie di effetti biologici di questa specialità, la cui applicazione agli stati acuti (sepsi, insufficienza respiratoria) è oggi al centro di importanti studi. Questa visione prospettica del farmaco si scontra a volte con posizioni di tipo diverso, spesso non pronte a riconoscere gli importanti progressi conseguiti in materia di efficacia e sicurezza del farmaco. In questo contesto la Società Italiana di Medicina Interna, in collaborazione con un panel multidisciplinare di esperti, ha dato ospitalità nell ambito dei propri eventi scientifici a dibattiti e confronti orientati a definire l uso appropriato dell albumina, spesso confinato in indicazioni superate e in dosaggi inadeguati anche dalle linee guida delle autorità sanitarie centrali e locali. Questo volume, che completa l iniziativa, si rivolge al medico nella sua triplice veste di clinico, fornendo una panoramica chiara e dettagliata dei protocolli terapeutici e del profilo di efficacia e sicurezza del farmaco, di decisore, chiarendo per ogni indicazione i livelli di eviden- 8

10 Prefazione za oggi raggiunti anche in un ottica di rapporto costo/beneficio, e di ricercatore, con una visione il più possibile ampia sugli studi in corso e le prospettive di sviluppo indicate dalla ricerca internazionale. L auspicio è quindi quello di produrre un volume di riferimento clinico e di ausilio pratico riguardante un farmaco di vasto utilizzo su cui da tempo si avverte la mancanza di un organizzazione sistematica e aggiornata delle conoscenze scientifiche. Pier Mannuccio Mannucci Past-President Società Italiana di Medicina Interna 9

11 INTRODUZIONE L ALBUMINA 60 ANNI DOPO: EVIDENZE E PROSPETTIVE ALBUMINA: DA PROTEINA PLASMATICA A FARMACO L albumina è una delle proteine plasmatiche più importanti, costituendo da sola circa il 55% del contenuto proteico plasmatico e rappresentando la proteina plasmatica più abbondante dell organismo umano e la principale proteina prodotta dal fegato. Il suo ruolo fondamentale di stabilizzazione della circolazione, regolazione della pressione oncotica e dell equilibrio acido-base è noto da tempo. Numerose altre funzioni, che trascendono il ruolo di regolazione della pressione oncotica, sono peraltro state riconosciute in tempi più recenti, come quella di trasporto di sostanze esogene ed endogene, gli effetti sulla coagulazione e quelli antiossidanti. I livelli sierici dell albumina possono variare in differenti condizioni patologiche, per la presenza o associazione di gravi alterazioni fisiopatologiche, con un evidente e costante associazione dose-dipendente tra ipoalbuminemia e mortalità nei più vari scenari clinici. In particolare, nel paziente critico l ipoalbuminemia assume un forte valore prognostico rispetto alla mortalità (rischio aumentato del 137% per ogni 10 g/l di diminuzione del valore plasmatico), alla morbilità e alla lunghezza della degenza ospedaliera. L albumina è stata la prima proteina ad essere purificata dal plasma e impiegata come preparazione farmaceutica, generando un processo industriale, il frazionamento del plasma, dal quale sarebbero poi state ottenute numerose altre proteine plasmatiche purificate per l uso terapeutico. L ALBUMINA NEL PAZIENTE CRITICO La purificazione dell albumina dal plasma di donatori sani prende le mosse dalla seconda guerra mondiale. Il farmaco viene usato per la prima volta nel 1941 in 7 pazienti ustionati durante l attacco giapponese a Pearl Harbour diventando il principale presidio di- 11

12 Introduzione sponibile per il trattamento di trauma ed emorragia. Per questo sin dal primo dopoguerra l albumina è stata largamente usata da chirurghi, nutrizionisti e intensivisti, con un indicazione principale di rimpiazzo volemico o di correzione dell ipoalbuminemia. La revisione dell impiego dell albumina nel paziente critico comincia negli anni 90, per culminare nel 1998 con la pubblicazione del rapporto Cochrane, che tramite una metanalisi di 32 trial randomizzati e controllati giungeva alla conclusione che nel paziente critico il trattamento con albumina può associarsi ad un maggior rischio di mortalità. L impatto del rapporto Cochrane sulla comunità scientifica è stato dirompente, suscitando reazioni e critiche sulla metodologia e sui criteri di selezione dei lavori, ritenuti eterogenei, per la maggior parte poco consistenti numericamente e aventi solo in pochi casi come obiettivo la mortalità. Una seconda metanalisi del 2001 (55 trial, 3504 pazienti) concludeva che la somministrazione di albumina era sicura anche se ininfluente sulla mortalità complessiva, mentre nel 2003 una terza metanalisi condotta con l obiettivo di testare l efficacia dell albumina sul miglioramento delle varie funzioni d organo osservava un forte trend a favore dell albumina e una significativa correlazione tra complicanze e livelli di albuminemia raggiunti. Per chiarire i risultati contrastanti delle metanalisi e il problema della sicurezza dell impiego clinico dell albumina è stato condotto uno studio prospettico randomizzato in doppio cieco (studio SAFE) che ha confrontato il rimpiazzo volemico con albumina verso fisiologica in 7000 pazienti consecutivi ricoverati in Terapia Intensiva. Lo studio ha dimostrato un assoluta equivalenza in termini di mortalità tra i due bracci offrendo nell analisi dei sottogruppi numerosi e importanti spunti di riflessione. In particolare, l osservazione che i pazienti con sepsi grave trattati con albumina tendevano ad una migliore sopravvivenza (p = 0.09), mentre quelli con trauma cranico tendevano a una mortalità più elevata (p = 0.06) fa pensare che la tipologia di pazienti sia cruciale nella scelta dei liquidi di rimpiazzo, come sottolineato da una recente ampia revisione critica che ha analizzato i possibili benefici clinici dell albumina rispetto ad altri fluidi di rimpiazzo in pazienti acuti affetti da specifiche patologie. Se oggi non si possono trarre conclusioni definitive sull uso appropriato dell albumina nel paziente critico, lo si deve anche al fatto che sfortunatamente l albumina è stata studiata prevalentemente come sostituto plasmatico per il rimpiazzo volemico. Ovviamente l effetto volumetrico, a parità di incremento di volume intravascolare, è identico per albumina, colloidi e cristalloidi. Tuttavia bisogna tener conto che dalla proprietà dei composti infusi dipendono complicazioni e vantaggi che possono essere rilevanti in alcune situazioni specifiche. Per quanto riguarda i cristalloidi, i possibili svantaggi sono rappresentati dalla maggiore quantità di liquidi da infondere per raggiungere lo stesso effetto volume : ciò comporta un maggior rischio di edema che è da guardare con attenzione in situazioni cliniche caratterizzate da una ritenzione idrosalina. I colloidi non proteici pos- 12

13 Introduzione sono indurre rispetto all albumina maggiori alterazioni della coagulazione, un aspetto rilevante qualora il rimpiazzo volemico sia indicato dopo emorragie, come in caso di interventi maggiori e in cardiochirurgia. Oltre ai possibili vantaggi derivanti dalle minori complicazioni, l impiego dell albumina può comportare vantaggi farmacologici legati alle sue funzioni non oncotiche, quali la capacità tampone dell albumina sul turnover dell ossido nitrico e la sua azione antiossidante. Queste possono giocare un ruolo rilevante in alcuni stati acuti, quali la sepsi, in cui sia lo studio SAFE che alcune metanalisi indicano un trend favorevole nell uso dell albumina. L ALBUMINA IN MEDICINA INTERNA E NELL ASCITE Il trattamento della cirrosi ascitica e delle sue complicanze rappresenta l indicazione prevalente dell albumina in ambito internistico. Inoltre, l evoluzione della terapia con albumina in questa indicazione è paradigmatica di un cambio di visione nell impiego del farmaco, seguito all avanzamento delle conoscenze sulla fisiopatologia di questa condizione morbosa. Negli anni 50 il razionale per l introduzione dell albumina nel trattamento della cirrosi epatica con ascite veniva identificato nella necessità di aumentare la pressione oncotica e ripristinare l equilibrio tra le forze di Starling. Questo orientamento rifletteva la teoria tradizionale che vedeva nella rottura di questo equilibrio e nell ipoonchia plasmatica gli eventi fisiopatologici determinanti per l accumulo dell ascite. Ne conseguiva che l impiego dell albumina nei pazienti affetti da cirrosi fosse principalmente regolato sul ripristino della concentrazione plasmatica, identificando un valore di albuminemia <2-2.5 mg/dl come potenzialmente edemigeno. Il successivo avvento della teoria dell underfilling, che vede nella riduzione del volume ematico centrale e nella conseguente ritenzione renale di sodio il meccanismo principale di mantenimento del versamento ascitico, ha spostato l obiettivo della terapia con albumina. Dalla correzione dell ipoonchia plasmatica si è passati al miglioramento del volume circolante efficace sovvertendo così l indicazione originale che legava la terapia con albumina al valore della sua concentrazione plasmatica. Il risultato più tangibile è l impiego dell albumina in situazioni cliniche che si associano ad una compromissione grave del volume circolante, quali la prevenzione della disfunzione circolatoria post-paracentesi e della sindrome epatorenale in corso di peritonite batterica spontanea, e il trattamento della sindrome epatorenale in cui la terapia con albumina in associazione a vasocostrittori si è dimostrata molto efficace incrementando significativamente la sopravvivenza dei pazienti. Alla luce di studi più recenti, questi risultati clinici si prestano ad una doppia interpretazione. Se l albumina viene considerata solo un espansore del volume plasmatico si può ipotizzare che questi effetti siano semplicemente legati ad un incremento del precarico e 13

14 Introduzione quindi ad una compensazione della riduzione della portata cardiaca. Se invece si considera l ampio spettro di azioni biologiche e in particolare la capacità di legame per sostanze che notoriamente svolgono un azione inotropa negativa (quali citochine, ossido nitrico e sali biliari) non si può escludere che essa possa potenziare l azione dei vasocostrittori e che possa portare anche ad un incremento della portata cardiaca attraverso un azione diretta sulla contrattilità. In questo senso il tema dell impiego dell albumina in corso di ascite appare destinato ad arricchirsi di nuove e stimolanti ricerche scientifiche ed essere ridisegnato come già avvenuto nel recente passato. IL TRATTAMENTO DOMICILIARE CON ALBUMINA Il trattamento domiciliare con albumina è stato oggetto di studio in particolare nel paziente con cirrosi epatica e ascite. Una Consensus Conference effettuata presso i Centri di Epatologia Italiani con il metodo Delphi è giunta alle conclusioni che il trattamento domiciliare è utile nel migliorare il senso di benessere del paziente (86% dei Centri consultati) e nel ridurne la necessità di riospedalizzazione o di ammissione al day-hospital per ascite (77% dei Centri consultati). Questo studio ha costituto la base per un analisi farmacoeconomica che, basandosi sul minore ricorso al ricovero ospedaliero e la minore durata dell ospedalizzazione, conclude che l accesso alla terapia domiciliare con albumina si traduce in un consistente risparmio per il Servizio Sanitario Nazionale. Il dato più solido in favore dell uso dell albumina a lungo termine nel paziente con cirrosi e ascite viene da uno studio randomizzato in aperto che dimostra un vantaggio significativo sulla sopravvivenza mediana (108 vs 36 mesi; p <0.007) e una riduzione delle recidive di ascite (38.8 vs 84.7%; p <0.0001) nel gruppo di pazienti ai quali alla terapia diuretica veniva aggiunta l albumina. Un ulteriore studio dimostra che il trattamento domiciliare con albumina nei pazienti ascitici riduce l insorgenza dei crampi che possono manifestarsi in conseguenza di trattamento a lungo termine con diuretici. La prescrizione dell albumina a domicilio in Italia è regolata dalla Nota 15, che nella sua formulazione originaria poneva un livello di albuminemia <2.5 g/dl come unica condizione per la rimborsabilità dell albumina in contesto extraospedaliero. Gran parte dei Centri Epatologici Italiani converge (71% dei consultati) nel giudicare l ipoalbuminemia come una condizione non necessaria né sufficiente per iniziare la terapia con albumina, ed esistono varie situazioni in cui questa terapia può essere vantaggiosa anche in presenza di valori plasmatici normali. Ciò ha contribuito a far sì che la Nota venisse modificata e che nella stesura corrente la prescrizione venisse consentita sulla base di una valutazione clinica generale, dopo la paracentesi evacuativa nella cirrosi epatica e in stati di grave ritenzione idrosalina, quali si verificano in corso di cirrosi, sindrome nefrosica o nelle sindromi da malassorbimento. 14

15 Introduzione Un ulteriore aspetto di miglioramento della Nota riguarda le motivazioni e i criteri applicativi. Innanzitutto le conclusioni sulla sicurezza, dove il giudizio di una tendenza netta anche se non significativa all aumento della mortalità dopo trattamento con albumina nei pazienti chirurgici o traumatizzati... fa riferimento a metanalisi pubblicate prima o nel corso del 2001, ignorando lo studio SAFE. Questo trial, ad oggi il punto di riferimento sull argomento, ha difatti dimostrato che la somministrazione di albumina non è associata ad alcun incremento di mortalità. In riferimento all impiego dell albumina nel trattamento della cirrosi ascitica, la conclusione che l uso dell albumina senza paracentesi dovrebbe essere evitato (estrapolata da una Consensus Conference statunitense del 2000) appare in contrasto con le conclusioni di una più recente Consensus Conference eseguita con la stessa metodologia tra i maggiori Centri Epatologici Italiani e superata da numerosi studi clinici che ne dimostrano l efficacia nella prevenzione e nel trattamento della sindrome epatorenale. RIMPIAZZO VOLEMICO O FARMACO? L albumina è probabilmente la prima e più studiata tra le proteine umane. Le sue diverse e molteplici funzioni hanno attratto l interesse degli scienziati per generazioni. Al marzo 2005 PubMed alla voce albumin riporta voci bibliografiche a fronte delle voci riportate per l emoglobina. Recentemente questo farmaco è stato oggetto di un vivace dibattito scientifico, tra revisioni critiche e nuovi importanti studi, che ne hanno ridisegnato il ruolo aprendo affascinanti prospettive di ricerca. In questo contesto gli autori di questo articolo, in collaborazione con altri esperti in varie discipline mediche specialistiche, hanno coordinato un lavoro di approfondimento scientifico sull impiego dell albumina in clinica di cui questo volume rappresenta una sintesi. La scienza medica ha offerto vari esempi di farmaci discussi successivamente rivalutati in base a nuovi studi eseguiti in coorti di pazienti con caratteristiche specifiche e tenendo conto di protocolli di cura mirati. Per l albumina, uno dei più longevi farmaci disponibili, sembra meritatamente arrivato il momento perché esso sia impiegato in clinica non più solo come rimpiazzo volemico, ma come farmaco con precise caratteristiche di utilità terapeutica. 15

16 CAPITOLO 6 ALBUMINA NEL CIRROTICO: RAZIONALE E INDICAZIONI CLINICHE Paolo Angeli, Angelo Gatta L EVOLUZIONE DEL RAZIONALE DELL IMPIEGO DELL ALBUMINA IN CORSO DI CIRROSI Negli anni 50 la teoria tradizionale relativa alla formazione dell ascite in corso di cirrosi identificava nella rottura dell equilibrio tra le forze di Starling nel circolo splancnico, legata all ipertensione portale e all ipoalbuminemia, l evento fisiopatologico determinante 1 (Figura 1). Data la mancanza di farmaci attivi sull ipertensione portale, il razionale per l introduzione dell albumina nel trattamento della cirrosi epatica con ascite veniva allora identificato nella necessità di aumentare la pressione oncotica e di ripristinare l equilibrio tra le forze di Starling nel circolo splancnico. Non deve, quindi, sorprendere il fatto che tra gli anni 50 e gli anni 70 l impiego dell albumina nei pazienti affetti da cirrosi si sia molto sviluppato e sia stato principalmente regolato sulla base della concentrazione plasmatica di albumina, dato che un valore <2-2.5 mg/dl veniva considerato in tali pazienti come potenzialmente edemigeno 2. Il successivo avvento della teoria dell underfilling, dell overflow e della teoria della vasodilatazione arteriosa periferica, supportato da numerose evidenze cliniche e sperimentali, ha completamente modificato sia il razionale sia le indicazioni all uso dell albumina in corso di cirrosi. La teoria dell underfilling ha identificato nella ritenzione renale di sodio il meccanismo principale di mantenimento del versamento ascitico 1. La ridotta eliminazione renale di sodio è legata inizialmente non ad una riduzione del filtrato glomerulare, ma ad un incremento del riassorbimento di sodio e acqua a livello del tubulo renale indotto dall attivazione del sistema renina-angiotensina, del sistema nervoso simpatico e della secrezione per via non osmotica della vasopressina 3. Solo nelle fasi più avanzate della malattia epatica la ritenzione renale di sodio si associa ad una riduzione del filtrato glomerulare (sindrome epatorenale, HRS) espressione di una più marcata attivazione degli stessi sistemi. La teoria dell underfilling ha identificato nell ipovolemia, cioè in una riduzione del volume plasmatico, la causa determinante dell attivazione di tali sistemi. Il riscontro di aumentati livelli di attività reninica plasmatica e delle 81

17 Paolo Angeli, Angelo Gatta Ipertensione portale/insufficienza epatica Aumentato rilascio di ossido nitrico, monossido di carbonio e altri vasodilatatori endogeni Vasodilatazione arteriosa splancnica Riduzione del volume circolante efficace Attivazione dei sistemi vasocostrittori endogeni Alterazioni funzionali renali Figura 1. Teoria della vasodilatazione arteriosa. concentrazioni plasmatiche di aldosterone, noradrenalina e vasopressina ben si accordavano con questa teoria. Tuttavia, le osservazioni relative al fatto che il volume plasmatico e la portata cardiaca nei pazienti cirrotici con ascite non solo non sono ridotti, ma sono addirittura aumentati rispetto ai pazienti cirrotici senza ascite, hanno rappresentato la base principale della successiva teoria dell overflow che ha identificato nella ritenzione renale di sodio e di acqua l evento primario della sequenza fisiopatologica responsabile della formazione dell ascite 4. Tale evento doveva essere legato ad un riflesso epatorenale indotto dall ipertensione portale o da una ridotta sintesi epatica di un ipotetico ormone natriuretico 5. Solo nel 1988 l apparente contraddizione tra il riscontro di aumentati livelli di attività reninica plasmatica e aumentate concentrazioni plasmatiche di aldosterone, noradrenalina e vasopressina da un lato e il riscontro di aumentati valori di volume plasmatici e portata cardiaca dall altro è stata ricomposta nel- 82

18 Albumina nel cirrotico: razionale e indicazioni cliniche la teoria della vasodilatazione arteriosa periferica. In accordo con questa teoria la vasodilatazione arteriosa splancnica, indotta dall ipertensione portale, rappresenta l evento primario della sequenza fisiopatologica responsabile della formazione dell ascite in corso di cirrosi 6. La vasodilatazione arteriosa splancnica determina una riduzione delle resistenze vascolari periferiche e un pooling del volume ematico in ambito splancnico. Ciò comporta una riduzione del volume ematico centrale cioè del volume ematico contenuto nelle cavità cardiache, nel circolo polmonare e nell aorta e un accorciamento del tempo di circolo dall atrio destro all aorta a definire un quadro di circolazione iperdinamica 7. Quando la riduzione del volume ematico centrale è tale da indurre una stimolazione dei recettori di volume e quindi un attivazione dei sistemi renina-angiotensina-aldosterone e nervoso simpatico e della secrezione per via non osmotica della vasopressina, definendo così un quadro di riduzione del volume circolante efficace, viene indotta una ritenzione renale di sodio che determina la comparsa dell ascite. La vasodilatazione arteriosa splancnica contribuisce alla formazione dell ascite anche direttamente e cioè attraverso il contributo che essa svolge nel mantenimento dell ipertensione portale (Tabella 1). L evoluzione della teoria relativa alla formazione dell ascite ha quindi progressivamente spostato l obiettivo dell approccio terapeutico legato all albumina. Il suo impiego non è più oggi focalizzato alla correzione di una iponchia plasmatica, bensì al miglioramento del volume circolante efficace. A ciò hanno inoltre contribuito altri tre fattori: a) l introduzione di farmaci diuretici e la razionalizzazione del loro impiego nel trattamento dell ascite in corso di cirrosi 8-10 ; b) l introduzione di farmaci vasoattivi in grado di aumentare le resistenze vascolari nel distretto arterioso splancnico 11 e la reintroduzione nella pratica clinica della paracentesi evacuativa per il trattamento dell ascite tesa o refrattaria 12. Il risultato più tangibile di questa modificazione dell impiego dell albumina in corso di cirrosi in fase di scompenso ascitico sta nel fatto che, attualmente, l albumina è impiegata in situazioni cliniche che, per definizione, sottendono o possono determinare una compromissione grave del volume circolante efficace quali la prevenzione della disfunzione circolatoria post-paracentesi, la prevenzione dell HRS e il trattamento dell HRS. Tabella 1. Fattori determinanti la riduzione del volume circolante efficace nella cirrosi. Ridotte resistenze vascolari periferiche (per vasodilatazione arteriosa splancnica) Aumentato pooling ematico in ambito splancnico Aumentata compliance vascolare totale Ridotta portata cardiaca (in corso di peritonite batterica spontanea) Aumentata compliance arteriosa 83

19 Paolo Angeli, Angelo Gatta L IMPIEGO DELL ALBUMINA NELLA PREVENZIONE DELLA DISFUNZIONE CIRCOLATORIA POST-PARACENTESI La reintroduzione della paracentesi evacuativa completa nel trattamento dell ascite tesa o dell ascite refrattaria ha rappresentato uno dei maggiori progressi nel trattamento della cirrosi epatica in fase avanzata nell arco degli ultimi 20 anni. Essa è stata resa possibile dalla pubblicazione dei risultati di numerosi studi clinici controllati che hanno dimostrato che: a) la paracentesi evacuativa, se associata ad un espansione del volume plasmatico 12, è superiore sia in termini di efficacia sia di tollerabilità alla terapia diuretica nel trattamento dell ascite massiva ; b) procedure invasive nel trattamento dell ascite refrattaria quali lo shunt peritoneo-giugulare 17,18 o lo shunt porto-sistemico intraepatico posizionato per via transgiugulare non sembrano offrire alcun sostanziale vantaggio in termini di sopravvivenza o di qualità di vita rispetto alla paracentesi evacuativa. Dal punto di vista dell emodinamica, nella cirrosi con ascite la paracentesi evacuativa e l espansione del volume plasmatico associata ad essa hanno delle conseguenze che possono essere distinte in due fasi. In una prima fase si assiste ad un miglioramento del volume circolante efficace con conseguente riduzione del grado di attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone e del sistema nervoso simpatico; successivamente, subentra una contrazione del volume circolante efficace 24 che può determinare, attraverso un abnorme attivazione di tali sistemi, lo sviluppo di un HRS e/o lo sviluppo di un iponatremia. La contrazione del volume circolante efficace dopo paracentesi evacuativa non è spontaneamente reversibile 25 ; essa, infatti, è espressione di un peggioramento della vasodilatazione splancnica: viene pertanto indicata con l espressione di disfunzione circolatoria post-paracentesi 26,27. A conferma di ciò, osservazioni preliminari suggeriscono la possibilità di prevenire la disfunzione circolatoria post-paracentesi con farmaci vasocostrittori 28. Al momento attuale, tuttavia, l unico provvedimento efficace nel prevenire la disfunzione circolatoria post-paracentesi è considerata l espansione del volume plasmatico. In uno studio clinico controllato a carattere multicentrico, l albumina, impiegata alla dose di 8 g/l di ascite evacuata, si è dimostrata più efficace del destrano 70 e della poligelina nel prevenire la disfunzione circolatoria post-paracentesi allorché con la paracentesi venga rimosso un volume di liquido ascitico >5 L 26 (Figura 2). I risultati di questo studio si sono recentemente tradotti in una linea guida dell International Ascites Club 29. La superiorità dell albumina rispetto agli espansori plasmatici di sintesi è verosimilmente legata alla sua più lunga emivita nel compartimento plasmatico, ma andranno meglio analizzati in questo contesto anche alcuni potenziali effetti biologici dell albumina quali le sue capacità di legame verso sostanze vasodilatatrici quali l ossido nitrico o verso radicali liberi o le sue capacità di interagire con il rilascio e/o l azione di citochine proinfiammatorie 30. La superiorità dell albumina rispetto agli espansori plasmatici di sintesi nella prevenzione della disfunzione 84

20 Albumina nel cirrotico: razionale e indicazioni cliniche 60 29/52 Incidenza (% di pazienti) /7 4/24 11/64 * 35/112 5/21 0 < 5 L 5-9 L > 9 L Figura 2. Disfunzione circolatoria post-paracentesi ed espansori plasmatici: studio randomizzato. La disfunzione circolatoria post-paracentesi è prevenuta meglio dall albumina rispetto a destrano 70/poligelina. Da Gines et al. 25. circolatoria post-paracentesi non si è tradotta, negli studi sino ad ora condotti, in un vantaggio reale in termini di sopravvivenza. Ulteriori studi controllati a carattere multicentrico su campioni di popolazione più vasti saranno probabilmente necessari per dimostrare che la superiorità dell albumina rispetto agli espansori plasmatici di sintesi nel prevenire la disfunzione circolatoria post-paracentesi si traduce anche in un vantaggio in termini di sopravvivenza nei pazienti cirrotici con ascite. Analogamente, i promettenti risultati raggiunti con alcuni studi pilota e valorizzati da una recente Consensus nazionale 31 relativi alla somministrazione cronica di albumina in pazienti cirrotici con ascite in termini sia di risposta 32 sia di tollerabilità 33 alla terapia diuretica andranno ulteriormente confermati. L IMPIEGO DELL ALBUMINA NELLA PREVENZIONE DELLA SINDROME EPATORENALE IN CORSO DI PERITONITE BATTERICA SPONTANEA L infusione di albumina si è dimostrata efficace non solo nel prevenire l HRS e/o l iponatremia indotte dalla paracentesi, ma anche nel prevenire l HRS precipitata dalla pe- 85

21 Paolo Angeli, Angelo Gatta ritonite batterica spontanea (SBP). L infezione spontanea del liquido ascitico nei pazienti affetti da cirrosi e ascite, verosimilmente legata alla traslocazione batterica, è oggi considerata, infatti, il fattore precipitante più frequente dell HRS 34. Lo sviluppo di un insufficienza renale di tipo funzionale complica nel 30-35% dei casi il decorso di una SBP, assume in più di un terzo dei essi un carattere progressivo (HRS di tipo 1) e rappresenta un importante fattore predittivo della mortalità legata alla complicanza infettiva 35. La presenza di un insufficienza renale prima dello sviluppo della SBP rappresenta un fattore di rischio importante per lo sviluppo di un HRS di tipo 1 a seguito della SBP 36. Lo sviluppo di un HRS a seguito di una SBP è legato ad un marcato rilascio di citochine, quali il fattore di necrosi tumorale-, al frequente sviluppo di una sindrome da risposta infiammatoria sistemica e ad un peggioramento del quadro dell emodinamica splancnica e sistemica caratterizzato da un ulteriore incremento della pressione portale e da una riduzione della portata cardiaca. Non viene invece segnalata nei pazienti che sviluppano un HRS a seguito di una SBP un ulteriore riduzione delle resistenze vascolari periferiche. La riduzione della portata cardiaca appare, quindi, il fattore principale nel determinare in tali pazienti una contrazione del volume circolante efficace e dunque un estrema attivazione dei sistemi vasocostrittori endogeni che viene considerata il meccanismo effettore della vasocostrizione renale 37. L efficacia dell albumina in questo contesto clinico è stata dimostrata in uno studio prospettico e controllato nel quale i pazienti sono stati randomizzati a ricevere la sola terapia antibiotica o la terapia antibiotica associata all infusione e.v. di albumina alla dose di 1.5 g/kg di peso corporeo al momento della diagnosi dell infezione e 1 g/kg di peso corporeo 2 giorni dopo 37. I risultati di questo studio hanno dimostrato che l infusione di albumina è in grado di prevenire la riduzione del volume circolante efficace indotta dalla SBP e attraverso questo meccanismo è in grado di ridurre di circa il 20% la prevalenza dell insufficienza renale funzionale indotta dalla SBP. I risultati di questo studio hanno dimostrato soprattutto che l infusione di albumina aumenta in modo significativo la sopravvivenza a 3 mesi nei pazienti cirrotici con ascite che sviluppano una SBP (78 vs 59%) (Tabella 2) 37. La definizione dei meccanismi attraverso cui l infusione di albumina previene lo sviluppo dell HRS nei pazienti cirrotici con ascite che sviluppano una SBP rappresenta un affascinante campo per le ricerche future. Infatti, alla luce di quanto precedentemente discusso, se l albumina viene considerata un espansore del volume plasmatico si può ipotizzare che la prevenzione dell HRS sia semplicemente legata ad un incremento del precarico cardiaco e quindi ad una compensazione della riduzione della portata cardiaca indotta dall infezione. Tuttavia, considerato da un lato l ampio spettro delle azioni biologiche dell albumina e in particolare le sue capacità di legame per sostanze che notoriamente svolgono un azione inotropa negativa quali citochine, ossido nitrico e sali biliari 38 e dall altro le evidenze di un deterioramento della funzione car- 86

22 Albumina nel cirrotico: razionale e indicazioni cliniche Tabella 2. Peritonite batterica spontanea. Studio controllato randomizzato in cieco: il trattamento con albumina in aggiunta alla terapia antibiotica riduce la mortalità, prevenendo l insufficienza renale. Outcome Cefotaxime Cefotaxime + albumina p (n=63) (n=63) Insufficienza renale 21 (33%) 6 (11%) <0.002 Mortalità ospedaliera 18 (29%) 6 (10%) <0.01 Mortalità a 3 mesi 26 (41%) 14 (22%) <0.03 Da Sort et al. 37, modificata. diaca legato alla cirrosi 39, non si può escludere l ipotesi che l albumina possa portare anche ad un incremento della portata cardiaca attraverso un azione diretta sulla contrattilità cardiaca. L IMPIEGO DELL ALBUMINA NEL TRATTAMENTO DELLA SINDROME EPATORENALE L HRS è caratterizzata da: a) una marcata vasocostrizione renale con conseguente riduzione del flusso ematico renale e del filtrato glomerulare; b) l assenza di alterazioni di tipo istologico a carico del nefrone e c) una funzione tubulare renale conservata. Insorge nel contesto di un epatopatia cronica complicata da ipertensione portale e, più raramente, nell ambito di un insufficienza epatica acuta. Sul piano fisiopatologico è riconducibile ad un estrema alterazione dell emodinamica splancnica e sistemica caratterizzata da una riduzione della volemia efficace legata ad una marcata vasodilatazione splancnica. L attivazione di meccanismi endogeni vasocostrittori (sistema renina-angiotensina, sistema nervoso simpatico, secrezione per via non osmotica della vasopressina, secrezione di endotelina) che ne consegue è ritenuta responsabile della vasocostrizione renale che sta alla base dell HRS 6,34,40. I pazienti affetti da cirrosi epatica con ascite hanno una prevalenza di HRS pari al 18% ad 1 anno e pari al 39% a 5 anni. In circa la metà dei casi di HRS è possibile individuare uno o più possibili fattori precipitanti tra cui le infezioni batteriche, l emorragia gastrointestinale, la paracentesi evacuativa completa 41. La prognosi nei pazienti cirrotici che sviluppano HRS è severa, ma varia in relazione alle caratteristiche cliniche dell HRS. Nel 1994 l International Ascites Club ha distinto due tipi di HRS: il tipo 1 è caratterizzato da un evoluzione rapidamente progressiva dell insufficienza renale con una sopravvivenza media di 1.7 settimane; il tipo 2 è caratterizzato da un quadro di compromissione stabile della funzione renale associata ad un ascite refrattaria con una sopravvivenza 87

23 Paolo Angeli, Angelo Gatta Diagnosi di sindrome epatorenale (HRS) Criteri maggiori Diagnosi di epatopatia cronica con grave insufficienza epatica ed ipertensione portale Ridotta velocità di filtrazione glomerulare come indicato da una creatininemia <1.5 mg/dl o da una clearance della creatinina <40 ml/min Assenza di shock, infezione batterica in atto (paziente con segni clinici, bioumorali o colturali di infezione nonostante un adeguata terapia antibiotica in atto), recente trattamento con farmaci nefrotossici, perdite gastrointestinali o renali di liquidi (per esempio, perdite di peso >500 g/die per diversi giorni in pazienti con ascite e senza edemi e >1000 g/die in pazienti con ascite ed edemi) Nessun miglioramento della funzione renale (riduzione della creatininemia a 1.5 mg/dl o aumento della clearance della creatinina a 40 o più ml/min) dopo sospensione dei diuretici ed espansione del volume plasmatico con 1.5 L di soluzione salina isotonica Proteinuria <500 mg/dl senza evidenza ecografica di un uropatia ostruttiva o di una nefropatia parenchimale Criteri minori Volume urinario <500 ml/die Escrezione sodica <10 mmol/l Rapporto osmolalità urinaria/osmolalità plasmatica >1 Sedimento urinario non significativo Sodiemia <130 mmol/l Tipi di HRS HRS di tipo 1: progressiva e rapida compromissione della funzione renale definita da un incremento del 100% della creatininemia basale con un livello finale >2.5 mg/dl o una riduzione del 50% della clearance della creatinina basale con un livello finale <20 ml/min in meno di 2 settimane Quadro clinico: insufficienza renale acuta HRS di tipo 2: insufficienza renale non rapidamente progressiva Quadro clinico: ascite refrattaria media di 6-12 mesi 40,41. Sino alla fine degli anni 90 lo sviluppo dell HRS di tipo 1 era considerato un evento terminale nei pazienti cirrotici con ascite. Il trapianto di fegato è stata la prima opzione terapeutica che ha cambiato la prognosi nei pazienti cirrotici con ascite e HRS. La sopravvivenza a 5 anni dal trapianto nei pazienti cirrotici con HRS al momento del trapianto è risultata solo lievemente ridotta rispetto a quella dei pazienti cirrotici con funzione renale normale (60 vs 68%). Tuttavia, la presenza di un HRS al momento del trapianto si traduce in un minore recupero della funzione renale, in un più frequente ricorso alla terapia dialitica (35 vs 5%), in un incremento della morbilità, della degenza in terapia intensiva e della degenza ospedaliera ordinaria dopo il trapianto 42. Il problema principale del trapianto di fegato nel paziente con cirrosi, ascite e HRS tipo 1, tutta- 88

24 Albumina nel cirrotico: razionale e indicazioni cliniche via, sta nel fatto che la rapida evoluzione dell insufficienza renale acuta rende assai poco probabile l eventualità che il paziente possa giungere al trapianto. Alla fine degli anni 90 sono stati proposti due tipi innovativi di approccio al trattamento dell HRS: a) shunt portosistemico intraepatico posizionato per via transgiugulare 43 e b) nuove terapie farmacologiche Tutti i nuovi approcci di tipo farmacologico, introdotti nell ambito di studi pilota non controllati, si basano sulla somministrazione di farmaci vasocostrittori e di albumina avendo come razionale quello di aumentare il volume circolante efficace attraverso un azione vasocostrittrice a livello del circolo arterioso splancnico e l espansione del volume plasmatico centrale. Sono stati impiegati diversi vasocostrittori e in particolare derivati della vasopressina, quali ornipressina 44,45 e glipressina 46,47 e farmaci -adrenergici quali noradrenalina 48 e midodrina 49,50, questi ultimi impiegati da soli (noradrenalina) o in associazione ad un inibitore del rilascio di vasodilatatori endogeni (midodrina plusoctreotide). Con poche eccezioni 45, l albumina è stata invece impiegata in modo protratto ad una dose media di g/die, regolata nella maggior parte degli studi sulla base della misurazione della pressione venosa centrale. Questi studi pilota hanno complessivamente dimostrato che: 1) l impiego protratto di vasocostrittori in associazione ad un espansione prolungata del volume plasmatico mediante albumina è in grado di risolvere l HRS nel 50-75% dei casi; 2) il recupero della funzione renale richiede diversi giorni risultando raramente completo se valutato attraverso una misurazione accurata del filtrato glomerulare; 3) alla sospensione del trattamento la funzione renale si mantiene in oltre 80% dei pazienti trattati e 4) in caso di recidiva dell HRS dopo la sospensione del trattamento lo stesso può essere ripetuto efficacemente in molti casi. Entrando nel merito delle singole osservazioni, è necessario sottolineare che l ornipressina non è più raccomandata nel trattamento dell HRS perché il suo impiego si è associato in circa il 30-50% dei casi a gravi effetti collaterali di tipo ischemico 44. Terlipressina, noradrenalina e midodrina appaiono molto più tollerati anche se il loro impiego va valutato attentamente in presenza di cardiopatia ischemica o grave arteriopatia periferica. L importanza del ruolo dell albumina nell ambito dei nuovi approcci farmacologici al trattamento dell HRS è evidenziata dal fatto che sia l entità del miglioramento del volume circolante efficace sia la probabilità di recuperare la funzione renale risultano nettamente superiori nei pazienti trattati con albumina e terlipressina piuttosto che nei pazienti trattati con la sola terlipressina (Figura 3) 46. Questi risultati si prestano ancora una volta ad una doppia interpretazione. Possono essere, infatti, espressione del fatto che gli effetti sul volume circolante efficace dell infusione di albumina, di per sé inefficaci nel trattamento dell HRS di tipo 1 49, sono enormemente potenziati dalla contemporanea somministrazione di un vasocostrittore in grado di ridurre l esagerata compliance vascolare propria del paziente cirrotico con ascite. Tali risultati possono altresì essere espressione del fatto che l albumina potenzia l azione dei vasocostrittori sottraendo, grazie alla sua capacità di legame, molecole vasodilatatrici quali l ossido nitrico 30,38,51. 89

25 Paolo Angeli, Angelo Gatta 1.0 PROBABILITÀ p<0.03 Terlipressina + albumina Terlipressina GIORNI Figura 3. Sindrome epatorenale. Studio controllato in aperto. Il trattamento con albumina e terlipressina (linea continua) migliora la probabilità di sopravvivenza rispetto alla sola terlipressina (linea tratteggiata). Da Ortega et al. 46. Nonostante i promettenti risultati ottenuti dai nuovi approcci farmacologici in termini di recupero della funzione renale, gli effetti di tali trattamenti sulla prognosi dell HRS e in particolare dell HRS di tipo 1 sono ancora dibattuti. In studi retrospettivi è stato infatti osservato che nonostante l impiego dei nuovi approcci farmacologici la sopravvivenza media nei pazienti con HRS di tipo 1 rimane compresa tra 21 e 24 giorni 47,52. Studi prospettici hanno invece evidenziato una sopravvivenza media tra 6-12 settimane. I fattori predittivi di una sopravvivenza più lunga nei pazienti trattati per un HRS sono risultati l impiego di albumina e uno score di Child-Pugh <11. È stato infine osservato che il trattamento dell HRS con terlipressina e albumina prima del trapianto di fegato ha un impatto positivo sui risultati del trapianto in termini di mortalità a medio termine, di qualità di vita e di costi 53. L osservazione che le probabilità di sopravvivenza nei pazienti trattati con vasocostrittori e albumina dipendono dal grado di compromissione della funzione epatica, ha aperto la strada all impiego di procedure di supporto della funzione epatica e in particolare all impiego del molecular adsorbent recirculating system (MARS) nel trattamento dell HRS. Il MARS rappresenta un sistema depurativo assimilabile ad una procedura emodialitica tradizionale in cui gli scambi, modulati da una membrana ad alta permeabilità idraulica e ad un elevato cut-off (< D), avvengono tra plasma-san- 90

26 Albumina nel cirrotico: razionale e indicazioni cliniche gue del paziente e una soluzione di albumina ad alta concentrazione. La soluzione dializzante, che funge da veicolo di tossici epatici diffusibili, viene rigenerata attraverso una serie di passaggi successivi in un dializzatore, in una cartuccia dicarbone uncoated e in una resina a scambio ionico. In uno studio controllato l impiego del MARS nel trattamento dell HRS ha determinato, rispetto a trattamenti medici tradizionali, un recupero della funzione renale associato ad un miglioramento di alcuni parametri di funzione epatica quali l attività protrombinica e la bilirubinemia e ad un miglioramento dell emodinamica sistemica 54. A tali miglioramenti del quadro clinico si è associato un effetto positivo, anche se modesto, sulla sopravvivenza a 30 giorni. LE PROSPETTIVE FUTURE NELL IMPIEGO DELL ALBUMINA IN CORSO DI CIRROSI Dagli anni 50 ad oggi l evoluzione delle conoscenze relative alla patogenesi delle alterazioni della funzione renale in corso di cirrosi ha valorizzato il ruolo patogenetico centrale svolto dalla riduzione del volume circolante efficace conseguente alla vasodilatazione arteriosa splancnica. Per contro è stato del tutto ridimensionato il ruolo patogenetico ipotizzato inizialmente per l iponchia plasmatica legata all ipoalbuminemia. Ciò ha radicalmente modificato il modo di impiegare l albumina nel paziente cirrotico con ascite sovvertendo in ogni sede le prime indicazioni legate al valore della concentrazione plasmatica dell albumina. In numerose Aziende Ospedaliere sono state modificate le linee guida per l impiego di albumina proprio sulla base delle osservazioni sopra riportate (Tabella 3). L impressione è che molto cammino debba essere ancora fatto, non solo nell acquisizione di nuove conoscenze nella patogenesi delle alterazioni funzionali renali in corso di cirrosi, ma anche e soprattutto nell identificazione degli effetti biologici dell albumina in generale e nel paziente cirrotico in particolare. Sempre più numerose evidenze indicano, in- Tabella 3. Linee guida relative all impiego di albumina umana nei pazienti cirrotici con ascite attualmente in uso presso il Complesso Azienda Ospedaliera-Università degli Studi di Padova. Pazienti con ascite massiva o refrattaria sottoposti a paracentesi evacuativa completa > 5 L Pazienti cirrotici con ascite e peritonite batterica spontanea Pazienti con HRS in associazione a farmaci vasocostrittori Pazienti cirrotici ascitici con ascite non trattabile con procedure invasive (per ascite saccata o per controindicazioni a paracentesi, TIPS e shunt peritoneo-giugulare) e con grave intolleranza alla terapia diuretica (crampi muscolari, iponatremia, insufficienza renale da diuretici) HRS = sindrome epatorenale; TIPS = shunt portosistemico intraepatico posizionato per via transgiugulare. 91

27 Paolo Angeli, Angelo Gatta fatti, che tali effetti non sono legati solo alla funzione di espansore plasmatico svolta dall albumina, ma anche alle sue capacità di legame e di trasporto, alla sua attività antiossidante, alla sua capacità di modulare la permeabilità capillare, l attività dei leucociti polimorfonucleati, l emostasi e i processi di trascrizione a livello cellulare 30,38,51. È quindi facilmente ipotizzabile che il ruolo terapeutico dell albumina nel paziente cirrotico, dopo l iniziale trasformazione da fattore oncotico ad espansore plasmatico, verrà ridisegnato nel prossimo futuro con la trasformazione dell albumina da semplice espansore plasmatico a sostanza dotata anche di specifiche attività biologiche. Molte delle informazioni oggi mancanti sulle funzioni biologiche dell albumina potranno in particolare giungere dell uso cronico dell albumina nei pazienti con HRS di tipo 2 e ascite refrattaria e dall applicazione del MARS nel trattamento dell HRS sia in pazienti che pur rispondendo ai nuovi trattamenti farmacologici presentano una grave insufficienza epatica sia in pazienti che si dimostrano resistenti ai nuovi trattamenti farmacologici in termini di recupero della funzione renale. Bibliografia 1. Witte MH, Witte CI, Dumont AE. Progress in liver disease: physiological factors involved in the causation of cirrhotic ascites. Gastroenterology 1971; 61: Wilkinson P, Sherlock S. The effect of repeated albumin infusions in patients with cirrhosis. Lancet 1962; ii: Angeli P, Gatta A, Caregaro L, et al. Tubular site of renal sodium retention in ascitic liver cirrhosis evaluated by lithium clearance. Eur J Clin Invest 1990; 20: Liebermann FL, Denison EK, Reynolds TB. The relationship of plasma volume, portal hypertension, ascites, and renal sodium retention in cirrhosis. The overflow theory of ascites formation. Ann NY Acad Sci 1970; 170: Kostreva DR, Castaner A, Kampine JP. Reflex effects of hepatic baroreceptors on renal and cardiac sympathetic nerve activity. Am J Physiol 1980; 238: R390-R Schrier RW, Arroyo V, Bernardi M, Epstein M, Henriksen JH, Rodes J. Peripheral arteriolar vasodilation hypothesis: a proposal for the initiation of renal sodium and water retention in cirrhosis. Hepatology 1988; 8: Kiszka-Kanowitz M, Henriksen JH, Moller S, Bendtsen F. Blood volume distribution in patients with cirrhosis: aspects of the dual-head gamma-camera technique. J Hepatol 2001; 35: Perez-Ayuso RM, Arroyo V, Planas R, et al. Randomized comparative study of efficacy of furosemide versus spironolactone in nonazotemic cirrhosis with ascites. Relationship between the diuretic response and the activity of the renin-angiotensin system. Gastroenterology 1983; 84: Gatta A, Angeli P, Caregaro L, et al. A pathophysiological interpretation of unresponsiveness to spironolactone in a stepped-care approach to the diuretic treatment of ascites in nonazotemic cirrhotic patients. Hepatology 1991; 14: