RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1 RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE QUETIAPINA EG 25 mg compresse rivestite con film QUETIAPINA EG 100 mg compresse rivestite con film QUETIAPINA EG 200 mg compresse rivestite con film QUETIAPINA EG 300 mg compresse rivestite con film 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA QUETIAPINA EG 25 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa rivestita con film contiene 25 mg di quetiapina come quetiapina fumarato. Eccipienti: Una compressa contiene 0,95 mg di lattosio. QUETIAPINA EG 100 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di quetiapina come quetiapina fumarato. Eccipienti: Una compressa contiene 3,8 mg di lattosio. QUETIAPINA EG 200 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di quetiapina come quetiapina fumarato. Eccipienti: Una compressa contiene 7,6 mg di lattosio. QUETIAPINA EG 300 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa rivestita con film contiene 300 mg di quetiapina come quetiapina fumarato. Eccipienti: Una compressa contiene 11,4 mg di lattosio. Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Compressa rivestita con film QUETIAPINA EG 25 mg compresse rivestite con film: Compresse rivestite con film di color pesca, rotonde, biconvesse. QUETIAPINA EG 100 mg compresse rivestite con film: Compresse rivestite con film di colore giallo, rotonde, biconvesse con tacca di rottura su di un lato*. QUETIAPINA EG 200 mg compresse rivestite con film: Compresse rivestite con film biconvesse di colore bianco, rotonde, biconvesse. QUETIAPINA EG 300 mg compresse rivestite con film: Compresse rivestite con film di colore bianco, a forma di capsula e con tacca di rottura su di un lato*. * La compressa può essere divisa in metà uguali. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1. Indicazioni terapeutiche QUETIAPINA EG è indicata per: Trattamento della schizofrenia. Trattamento di disturbo bipolare:

2 - Per il trattamento di episodi maniacali di grado da moderato a grave nel disturbo bipolare. - Per il trattamento di episodi depressivi maggiori in disturbo bipolare. - Per la prevenzione delle recidive nei pazienti con disturbo bipolare, in pazienti con episodio maniacale o depressivo che hanno risposto al trattamento con la quetiapina Posologia e modo di somministrazione Sono disponibili schemi posologici diversi per ogni indicazione. Bisogna quindi assicurarsi che i pazienti ricevano informazioni chiare sul dosaggio appropriato per trattare la loro condizione. QUETIAPINA EG può essere somministrata con o senza cibo. Adulti Per il trattamento della schizofrenia: Per il trattamento della schizofrenia, QUETIAPINA EG deve essere somministrato due volte al giorno. La dose totale giornaliera per i primi quattro giorni di terapia è di 50 mg (Giorno 1), 100 mg (Giorno 2), 200 mg (Giorno 3) e 300 mg (Giorno 4). A partire dal quarto giorno la dose deve essere titolata fino all usuale dose efficace che va da 300 a 450 mg/die. In funzione della risposta clinica e della tollerabilità di ogni singolo paziente, la dose di quetiapina può essere variata entro un intervallo di mg/die. Per il trattamento degli episodi maniacali da moderati a gravi nel disturbo bipolare: Per il trattamento degli episodi maniacali associati a disturbo bipolare, QUETIAPINA EG deve essere somministrato due volte al giorno. La dose totale giornaliera per i primi quattro giorni di terapia è di 100 mg (Giorno 1), 200 mg (Giorno 2), 300 mg (Giorno 3) e 400 mg (Giorno 4). Ulteriori adattamenti posologici fino a 800 mg/die entro il giorno 6 devono avvenire con incrementi non superiori a 200 mg/die. In funzione della risposta clinica e della tollerabilità di ogni singolo paziente, la dose può essere variata entro un intervallo di mg/die. La dose efficace abituale è compresa in un intervallo di mg/die. Per il trattamento di episodi depressivi maggiori nel disturbo bipolare QUETIAPINA EG deve essere somministrato una volta al giorno prima di andare a letto. La dose totale giornaliera per i primi quattro giorni di terapia è di 50 mg (Giorno 1), 100 mg (Giorno 2), 200 mg (Giorno 3) e 300 mg (Giorno 4). La dose raccomandata è 300 mg al giorno. In studi clinici non sono stati riscontrati benefici maggiori nel gruppo di 600 mg rispetto a quelli del 300 mg al giorno (vedere paragrafo 5.1). I pazienti possono trarre beneficio da una dose di 600 mg. Dosi superiori a 300 mg devono essere somministrate da medici esperti nel trattamento del disturbo bipolare. In singoli pazienti, in caso di problemi di tolleranza, studi clinici hanno indicato che si può considerare una riduzione della dose ad un minimo di 200 mg. Per la prevenzione delle recidive nel disturbo bipolare Per la prevenzione delle recidive di episodi maniacali, misti o depressivi nel disturbo bipolare, i pazienti che hanno risposto alla quetiapina per il trattamento acuto del disturbo bipolare devono continuare la terapia allo stesso dosaggio. La dose può essere adattata in funzione della risposta clinica e della tollerabilità del singolo paziente, nell'intervallo tra 300 e 800 mg/die somministrata due volte al giorno. È importante che la dose minima efficace venga utilizzata per la terapia di mantenimento. Anziani Come gli altri antipsicotici e antidepressivi, QUETIAPINA EG deve essere usato con cautela negli anziani, in particolare durante il periodo iniziale di somministrazione. Può essere necessario che l'incremento progressivo della dose debba avvenire più lentamente e che la dose terapeutica giornaliera debba essere più bassa rispetto ai pazienti più giovani, in funzione della risposta clinica e della tollerabilità di ogni singolo paziente. Nell'anziano la clearance plasmatica media di quetiapina si riduce del 30% fino al 50% in confronto ai pazienti più giovani. L efficacia e la sicurezza non sono state accertate in pazienti al di sopra dei 65 anni di età con episodi depressivi nel contesto di disordine bipolare. Bambini e adolescenti La quetiapina non è raccomandata per l utilizzo nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non essendo disponibili dati che supportino il suo impiego in questo gruppo di età. I dati derivanti dagli studi clinici controllati verso placebo sono disponibili ai paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2.

3 Compromissione renale: Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale non è richiesto alcun aggiustamento della dose. Compromissione epatica: La quetiapina viene ampiamente metabolizzata nel fegato. Pertanto QUETIAPINA EG deve essere impiegata con cautela in pazienti con insufficienza epatica nota, particolarmente durante il periodo iniziale di titolazione della dose. La dose iniziale di quetiapina nei pazienti con nota compromissione della funzione epatica dovrebbe essere di 25 mg/die. L'aggiustamento della dose deve essere effettuato con incrementi giornalieri di mg fino a raggiungere la dose efficace, in funzione della risposta clinica e della tollerabilità di ogni singolo paziente Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale. La somministrazione concomitante di inibitori del citocromo P4503A4, quali gli inibitori dell HIV-proteasi, gli antimicotici azolici, l eritromicina, la claritromicina ed il nefazodone, è controindicata (vedere paragrafo 4.5) Avvertenze speciali e precauzioni d impiego Poiché la quetiapina è indicata per il trattamento di diverse condizioni, si deve tener conto del profilo di sicurezza del farmaco rispetto alla diagnosi del singolo paziente e alla dose da somministrare. Bambini e adolescenti (da 10 a 17 anni di età) La quetiapina non è raccomandata per l utilizzo nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non essendo disponibili dati che supportino il suo impiego in questo gruppo di età. Gli studi clinici hanno dimostrato che, oltre al noto profilo di sicurezza individuato negli adulti (vedere paragrafo 4.8), alcuni eventi avversi si sono verificati con una frequenza più elevata nei bambini e negli adolescenti rispetto che negli adulti (aumento dell'appetito, innalzamento dei livelli di prolattina sierica e sintomi extrapiramidali). Si è inoltre verificato un evento mai osservato nell'ambito degli studi con gli adulti (aumento della pressione arteriosa). Nei bambini e negli adolescenti sono state osservate anche alterazioni della funzione tiroidea. Inoltre, le implicazioni di sicurezza a lungo termine del trattamento con quetiapina sulla crescita e la maturazione non sono state studiate oltre le 26 settimane. Non sono note implicazioni a lungo termine per quanto riguarda lo sviluppo cognitivo e comportamentale. In studi clinici controllati verso placebo condotti su bambini e adolescenti trattati con quetiapina, la quetiapina è stata associata ad un aumento dell'incidenza di sintomi extrapiramidali (EPS) rispetto al placebo nei pazienti trattati per la schizofrenia e per la mania bipolare (vedere paragrafo 4.8). Suicidio/ideazione suicidaria o peggioramento clinico: La depressione è associata ad un aumento del rischio di ideazione suicidaria, comportamenti auto-lesivi e suicidio (eventi correlati al suicidio). Il rischio persiste fintanto che avviene una remissione significativa. Il miglioramento può non avvenire durante le prime settimane di trattamento o successive, pertanto i pazienti devono essere strettamente monitorati fintanto che tale miglioramento avvenga. È esperienza clinica generale che il rischio di suicidio possa aumentare durante le fasi precoci di remissione. Inoltre, il medico deve considerare il rischio potenziale di eventi correlati al suicidio a seguito dell interruzione brusca del trattamento con quetiapina, in conseguenza ai noti fattori di rischio della patologia in trattamento. Anche altri disturbi psichiatrici per i quali viene prescritta la quetiapina possono essere associati ad un aumento del rischio di eventi correlati al suicidio. Oltre a ciò, queste patologie possono esistere in comorbilità con episodi depressivi maggiori. Le stesse precauzioni seguite per il trattamento di pazienti con episodi depressivi maggiori devono perciò essere adottate durante il trattamento di pazienti affetti da altri disturbi psichiatrici. I pazienti con un anamnesi di eventi correlati al suicidio o quelli che presentano un tasso significativo di ideazione suicidaria prima dell inizio del trattamento, sono noti per essere a maggiore rischio di ideazione suicidaria o di tentativi di suicidio e durante il trattamento devono essere monitorati con attenzione. Una meta-analisi di studi clinici controllati con placebo sugli antidepressivi in pazienti adulti affetti da disturbi psichiatrici ha dimostrato, in pazienti di età inferiore a 25 anni, un aumento del rischio di comportamento suicida con gli antidepressivi rispetto al placebo.

4 La terapia con antidepressivi deve essere accompagnata da una stretta supervisione dei pazienti, in particolare quelli a rischio elevato, e specialmente nelle prime fasi del trattamento e dopo ogni aggiustamento della dose. I pazienti (e coloro che li seguono) devono essere informati in merito alla necessità di effettuare un attento monitoraggio, di eventuali peggioramenti clinici, di comportamenti o pensieri suicidi e di insolite modifiche nel comportamento, e di richiedere immediata assistenza medica nel caso questi sintomi si presentino. In studi clinici a breve termine controllati con placebo condotti in pazienti con episodi depressivi maggiori associati a disturbo bipolare, è stato osservato un aumento del rischio degli eventi correlati al suicidio nei pazienti (età inferiore a 25 anni) trattati con quetiapina rispetto a quelli trattati con placebo (3,0% vs 0%, rispettivamente). Sintomi extrapiramidali Studi clinici controllati con placebo hanno messo in evidenza una maggiore incidenza di sintomi extrapiramidali (SEP) in pazienti trattati con quetiapina rispetto a pazienti trattati per episodi depressivi maggiori in disordine bipolare (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). L uso di quetiapina è stato associato allo sviluppo di acatisia, un disturbo caratterizzato da irrequietezza soggettivamente spiacevole o irrequietezza angosciante e dalla necessità di muoversi spesso accompagnata dall incapacità di rimanere fermi da seduti o in piedi. È più probabile che questo disturbo si verifichi entro le prime settimane di trattamento. In pazienti che sviluppano questi sintomi l aumento della dose può risultare dannoso. Discinesia tardiva Qualora si manifestassero segni e sintomi di discinesia tardiva, si deve prendere in considerazione una riduzione della dose o l'interruzione della terapia con quetiapina. I sintomi di discinesia tardiva possono peggiorare o anche scomparire dopo l interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.8). Sonnolenza e capogiri Il trattamento con quetiapina è stato associato a sonnolenza e sintomi correlati, come la sedazione (vedere paragrafo 4.8). In studi clinici per il trattamento di pazienti con depressione bipolare, l esordio è stato di solito entro i primi 3 giorni di trattamento ed è stato prevalentemente di intensità da lieve a moderata. Pazienti con depressione bipolare che manifestano sonnolenza di grave intensità possono aver maggiormente bisogno di un contatto per un minimo di due settimane dall esordio della sonnolenza, o fino a quando i sintomi migliorano e può essere necessario considerare la sospensione del trattamento. Il trattamento con quetiapina è stato associato a ipotensione ortostatica e capogiri correlati (vedere paragrafo 4.8) che, analogamente alla sonnolenza, insorgono solitamente durante la fase iniziale di titolazione del dosaggio. Ciò può aumentare il verificarsi di lesioni accidentali (cadute), specialmente nella popolazione anziana. Pertanto, i pazienti devono essere avvertiti di prestare cautela fino a quando non saranno a conoscenza della loro sensibilità individuale al farmaco. Disturbi cardiovascolari Quetiapina deve essere impiegata con cautela in pazienti con patologie cardiovascolari note, patologie cerebrovascolari o con altre condizioni che predispongano all'ipotensione. La quetiapina può indurre ipotensione ortostatica in particolare durante il periodo iniziale di incremento progressivo della dose. Se ciò accade si prenda in considerazione la riduzione della dose o una titolazione più graduale. Convulsioni Gli studi clinici controllati non hanno evidenziato differenze nell'incidenza di convulsioni in pazienti trattati con quetiapina o placebo. Non sono disponibili dati circa l'incidenza di crisi epilettiche in pazienti con storia di disturbi convulsivi. Come per gli altri antipsicotici, si raccomanda cautela in caso di trattamento di pazienti con storia di convulsioni (vedere paragrafo 4.8). Sindrome Neurolettica Maligna La sindrome neurolettica maligna è associata al trattamento con farmaci antipsicotici, inclusa la quetiapina (vedere paragrafo 4.8). Le manifestazioni cliniche includono ipertermia, alterazione dello stato mentale, rigidità muscolare, instabilità del sistema nervoso autonomo e aumento della creatina fosfochinasi. In caso di comparsa di tali manifestazioni, il trattamento con quetiapina deve essere interrotto e deve essere instaurata un'adeguata terapia medica.

5 Grave neutropenia Nell ambito di studi clinici sulla quetiapina sono stati segnalati occasionalmente casi di grave neutropenia (conta dei neutrofili <0.5 X 10 9 /L). La maggior parte dei casi di grave neutropenia si sono manifestati entro un paio di mesi dall inizio della terapia con quetiapina. Apparentemente ciò non era dipendente dalla dose. Durante l esperienza post-marketing casi di leucopenia e/o neutropenia si sono risolti dopo aver terminato la terapia con quetiapina. Una preesistente bassa conta dei globuli bianchi (WBC) e precedenti di neutropenia farmaco-indotta rappresentano possibili fattori di rischio per la neutropenia. La quetiapina deve essere sospesa in pazienti con una conta dei neutrofili <1.0 X 10 9 /L. I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per individuare segni e sintomi di infezione e la conta dei neutrofili deve essere monitorata (fintanto che essi non siano superiori a 1.5 X 10 9 /L) (vedere paragrafo 5.1). Interazioni Vedere anche paragrafo 4.5. L uso concomitante di quetiapina con un forte induttore degli enzimi epatici quali carbamazepina o fenitoina determinerà un sostanziale calo delle concentrazioni plasmatiche di quetiapina con probabili influenze sull'effetto terapeutico di quetiapina. Nei pazienti in trattamento con un induttore degli enzimi epatici il trattamento con quetiapina deve essere iniziato solo se il medico ritiene che i benefici di quetiapina siano superiori ai rischi derivanti dalla sospensione del trattamento con l'induttore degli enzimi epatici. È importante che qualsiasi alterazione del trattamento con l induttore avvenga gradualmente e, se necessario, si sostituisca l'induttore con un non-induttore (ad es. il sodio valproato). Peso corporeo È stato segnalato aumento ponderale in pazienti trattati con quetiapina che devono essere monitorati e trattati in modo clinicamente appropriato in base alle linee-guida dell antipsicotico utilizzato (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Iperglicemia Raramente sono stati segnalati iperglicemia e/o sviluppo o esacerbazione di diabete occasionalmente associato a chetoacidosi o coma, inclusi alcuni casi fatali (vedere paragrafo 4.8). In taluni casi un precedente aumento del peso corporeo poteva rappresentare un fattore predisponente. È consigliabile un appropriato monitoraggio clinico in base alle linee guida dell'antipsicotico utilizzato. I pazienti in trattamento con qualsiasi agente antipsicotico, tra cui la quetiapina, devono essere monitorati per possibili segni e sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza) mentre i pazienti con diabete mellito o con fattori di rischio per diabete mellito devono essere regolarmente controllati per un possibile peggioramento del controllo del glucosio. Il peso corporeo deve essere sottoposto a controlli regolari. Lipidi Nell'ambito di studi clinici sulla quetiapina è stato osservato un aumento dei valori di trigliceridi, del colesterolo LDL e totale e una diminuzione del colesterolo HDL (vedere paragrafo 4.8). L'aumento dei lipidi deve essere gestito con opportuno trattamento clinico. Rischio metabolico Essendo stati osservati in corso di studi clinici variazioni del peso, della glicemia (vedere iperglicemia) e dei lipidi nei pazienti (compresi quelli con valori basali normali), si può verificare un peggioramento del loro profilo metabolico, che deve essere gestito in modo clinicamente appropriato (vedere anche paragrafo 4.8). Prolungamento dell intervallo QT Negli studi clinici e quando impiegata conformemente alle istruzioni del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto la quetiapina non è stata associata ad alcun persistente prolungamento dell'intervallo QT assoluto. Negli studi post marketing, un prolungamento dell intervallo QT è stato tuttavia osservato alle dosi terapeutiche (vedere paragrafo 4.8) e in caso di sovradosaggio (vedere paragrafo 4.9). Come nel caso di altri antipsicotici è richiesta cautela quando la quetiapina viene prescritta a pazienti con malattia cardiovascolare o con storia familiare di prolungamento QT. È necessaria prudenza anche nei casi in cui la quetiapina venga prescritta contemporaneamente a farmaci noti per prolungare l'intervallo QT o in concomitanza a farmaci neurolettici, soprattutto negli anziani, nei pazienti con sindrome del QT lungo congenita, con insufficienza cardiaca congestizia, ipertrofia cardiaca, ipopotassiemia o ipomagnesiemia (vedere paragrafo 4.5). Sospensione Sono stati osservati sintomi acuti da sospensione, tra i quali insonnia, nausea, cefalea, diarrea, vomito, capogiri e irritabilità dopo l interruzione improvvisa di farmaci antipsicotici, inclusa la quetiapina.

6 Si consiglia una sospensione graduale nell'arco di 1-2 settimane (vedere paragrafo 4.8). Pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza La quetiapina non è indicata per il trattamento di pazienti con psicosi correlata alla demenza. Nella popolazione con demenza con l uso di alcuni antipsicotici atipici è stato osservato un rischio maggiore di circa 3 volte in test randomizzati controllati con placebo. Non è noto il meccanismo dietro questo aumento del rischio. Non si può escludere un rischio maggiore per altri antipsicotici oppure per altre popolazioni di pazienti. La quetiapina deve essere usata con prudenza in pazienti con fattori di rischio di ictus. Una meta-analisi con antipsicotici atipici ha mostrato che i pazienti anziani affetti da psicosi correlata a demenza sono maggiormente a rischio di morte rispetto a quelli trattati con placebo. In due studi controllati con placebo di 10 settimane sulla quetiapina sulla stessa popolazione di pazienti (n=710; età media: 83 anni; escursione: anni) l incidenza della mortalità nei pazienti trattati con quetiapina è stata comunque 5,5% contro 3,2% del gruppo trattato con placebo. I pazienti coinvolti in questi studi sono deceduti per una varietà di cause riconducibili a quanto atteso per questa popolazione. Questi dati non mostrano alcuna relazione causale tra il trattamento con quetiapina e i casi di morte di pazienti anziani con demenza. Disfagia Con l'uso della quetiapina è stata segnalata disfagia (vedere paragrafo 4.8). La quetiapina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti a rischio di polmonite ab ingestis. Tromboembolismo venoso (TEV) Casi di tromboembolismo venoso (TEV) sono stati segnalati con farmaci antipsicotici. Dal momento che i pazienti trattati con antipsicotici si presentano spesso con fattori di rischio acquisiti per TEV, tutti i possibili fattori di rischio per TEV devono essere identificati, prima e durante il trattamento con QUETIAPINA EG e adottate misure preventive. Pancreatite È stata riportata pancreatite nell'ambito di studi clinici e durante l'esperienza post-marketing. Tra gli studi post marketing, mentre non tutti i casi sono stati confusi da fattori di rischio, molti pazienti hanno sperimentato fattori noti per essere associati alla pancreatite come trigliceridi alti (vedere paragrafo 4.4), calcoli biliari e consumo di alcool. Informazioni supplementari I dati sperimentali della quetiapina in associazione con divalproex o litio in episodi di mania da acuti, moderati e a gravi sono limitati; l associazione terapica è stata comunque ben tollerata (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Il dato sperimentale ha mostrato effetti supplementari nella terza settimana di trattamento. Lattosio QUETIAPINA EG compresse contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp-lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale Interazioni con altri medicinali ed altre forme d interazione Dato che la quetiapina esplica la sua attività principale sul sistema nervoso centrale, la quetiapina deve essere somministrata con cautela in associazione con altri farmaci ad attività centrale e con alcol. Il citocromo P 450 (CYP) 3A4 è l enzima che è principalmente responsabile del metabolismo della quetiapina mediato dal citocromo P 450. La concomitante somministrazione di quetiapina (dose 25 mg) con ketoconazolo, un inibitore del CYP3A4, ha provocato un aumento da cinque ad otto volte della AUC della quetiapina in uno studio di interazione su volontari sani. Di conseguenza viene controindicato l uso concomitante di quetiapina ed un inibitore del CYP3A4. Non viene inoltre raccomandata l assunzione di quetiapina con succo di pompelmo. Nell ambito di uno studio a dose multipla inteso a valutare la farmacocinetica della quetiapina quando somministrata prima e durante un trattamento con carbamazepina (un noto induttore degli enzimi epatici) si è dimostrato che la carbamazepina aumenta in modo significativo la clearance della quetiapina. Questo aumento di clearance ha ridotto l esposizione sistemica della quetiapina (misurata tramite AUC) in media del 13% rispetto all esposizione durante la somministrazione della quetiapina da sola; in alcuni pazienti è stato

7 comunque osservato un effetto maggiore. Come conseguenza di tale interazione le concentrazioni plasmatiche possono diminuire. Ciò può penalizzare l efficacia del trattamento con quetiapina. La co-somministrazione di quetiapina e fenitoina (un altro induttore enzimatico microsomiale) ha portato ad un aumento della clearance della quetiapina di circa il 450%. I pazienti che vengono trattati con induttori di enzimi epatici, devono essere trattati con quetiapina solo se il medico decide che il possibile beneficio del trattamento con quetiapina superi il rischio di sospensione del trattamento con induttori di enzimi epatici. È importante che qualsiasi cambiamento nel trattamento con induttori di enzimi epatici sia graduale. Se necessario, questo farmaco può essere sostituito da un non induttore (per es. sodio valproato) (vedere paragrafo 4.4). La contemporanea somministrazione degli antidepressivi imipramina (noto inibitore del CYP2D6) o fluoxetina (noto inibitore del CYP3A4 e CYP2D6) non altera in modo significativo il profilo farmacocinetico della quetiapina. La contemporanea somministrazione degli antipsicotici risperidone o aloperidolo non altera in modo significativo il profilo farmacocinetico della quetiapina. Comunque la contemporanea somministrazione di tioridazina e quetiapina provoca un incremento della clearance di quetiapina pari a circa il 70%. La contemporanea somministrazione con cimetidina non altera il profilo farmacocinetico della quetiapina. La quetiapina non modifica il profilo farmacocinetico del litio in caso di associazione terapeutica. In caso di somministrazione concomitante di sodio valproato e quetiapina non si è verificata alcuna alterazione farmacocinetica clinicamente rilevante. Uno studio retrospettivo su bambini e adolescenti che hanno ricevuto valproato, quetiapina, o entrambi, ha evidenziato una maggiore incidenza di leucopenia e di neutropenia nel gruppo di combinazione rispetto ai gruppi trattati in monoterapia. Non sono stati fatti studi formali di interazione con farmaci cardiovascolari comunemente usati. Si deve usare cautela quando la quetiapina viene impiegata assieme a farmaci noti per provocare squilibrio elettrolitico o prolungamento dell intervallo QT. Ci sono state segnalazioni di risultati falsi positivi nei test immunoenzimatici per metadone ed antidepressivi triciclici in pazienti che hanno assunto quetiapina. È consigliabile confermare i risultati dubbi di screening immunologico tramite appropriata tecnica cromatografica Fertilità, gravidanza e allattamento La sicurezza e l'efficacia della quetiapina non sono ancora state accertate per il periodo di gravidanza umana. Fino ad ora non ci sono indicazioni di nocività in test animali, ma non sono stati esaminati possibili effetti sull occhio del feto. Pertanto in caso di gravidanza quetiapina deve essere somministrata solamente se il beneficio giustifica i potenziali rischi. A seguito di gravidanze in cui è stata impiegata quetiapina, si sono osservati sintomi neonatali da astinenza. Sono state pubblicate segnalazioni relative all'escrezione di quetiapina nel latte materno umano; il grado di escrezione del prodotto nel latte materno non è tuttavia consistente. Pertanto alle donne che allattano al seno si raccomanda di evitare l'allattamento durante l'assunzione di quetiapina. Neonati esposti agli antipsicotici (compresa quetiapina) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di reazioni avverse tra cui sintomi extrapiramidali e / o sintomi di astinenza che possono variare in gravità e durata dopo il parto. Sono state osservate agitazione, ipertonia, ipotonia, tremori, sonnolenza, distress respiratorio o disturbi dell'alimentazione. I neonati devono essere quindi monitorati con attenzione Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari La quetiapina, data la sua principale attività sul sistema nervoso centrale, può interferire con le attività che richiedono vigilanza mentale. Pertanto i pazienti devono essere avvertiti di non guidare o utilizzare macchinari fino a che non è nota la suscettibilità individuale Effetti indesiderati

8 Le reazioni avverse al farmaco (ADR) più frequentemente riportate con la quetiapina consistono in sonnolenza, capogiri, secchezza della bocca, lieve astenia, stipsi, tachicardia, ipotensione ortostatica e dispepsia. Come con altri antipsicotici la quetiapina può essere associata ad incremento ponderale, sincope, sindrome neurolettica maligna, leucopenia, neutropenia ed edema periferico. L'incidenza di reazioni avverse associate alla terapia con quetiapina, sono classificate di seguito sulla base del formato raccomandato dal Consiglio per le Organizzazioni Internazionali delle Scienze Mediche (CIOMS III Gruppo di lavoro 1995). In questo paragrafo le frequenze degli effetti indesiderati sono definite come segue: Molto comune ( 1/10); comune ( 1/100, < 1/10); non comune ( 1/1.000, < 1/100); raro ( 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per sistema organico del sistema emolinfopoietico Molto comune Diminuzione dell emoglobi na 23 Comune Leucopenia 1, 29, diminuzione della conta dei neutrofili, aumento eosinofili 28 Non comune Trombocito penia, anemia, riduzione della conta piastrinica 14 Raro Molto raro Non nota Agranulocitosi 27 Neutropeni a 1 Disturbi del sistema immunitario endocrine Disturbi del metabolismo e della nutrizione Disturbi psichiatrici Aumenti dei livelli di trigliceridi sierici 11,31, aumenti del colesterolo totale (in prevalenza colesterolo LDL) 12, 31, diminuzione di colesterolo HDL 18, 31, aumento di 9, 31 peso Iperprolattinemia 16, riduzione della T4 totale 25, riduzione della T4 libera 25, riduzione della T3 totale 25, aumento del TSH 25 Aumento dell'appetito, aumento della glicemia fino a livelli 7, 31 di iperglicemia Sogni anomali e incubi, ideazione suicidaria e comportamenti suicidari 21 Ipersensibil ità (incluse reazioni cutanee allergiche) Riduzione della T3 libera 25, ipotiroidism o 22 Iponatriemi a 20, diabete mellito 1,5,6 Sindrome metabolica 30 Sonnambulis mo e relative reazioni come parlare nel sonno e disturbi alimentari correlati al sonno Reazione anafilattica 6 Sindrome da secrezione inappropriata dell'ormone antidiuretico

9 del sistema nervoso dell occhio cardiache vascolari respiratorie, toraciche e mediastiniche gastrointestinali epatobiliari Capogiri 4,17, sonnolenza 2,17, cefalea Secchezza della bocca Sincope 4,17, sintomi extrapiramidali 1,22, disartria Visione offuscata Tachicardia 4, palpitazioni 24 Ipotensione ortostatica 4,17 Rinite, dispnea 24 Convulsion i 1, sindrome delle gambe senza riposo, discinesia tardiva 1,6 Prolungam ento QT 1,13,19,, Bradiacardi a xx Tromboembol ismo venoso 1 Stipsi, dispepsia, vomito 26 Disfagia 8 Pancreatite 1 Aumento delle Ittero 6, transaminasi epatite sieriche (ALT, AST) 3, aumento dei livelli di gamma-gt 3 della cute e del tessuto sottocutaneo del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali dell apparato riproduttivo e della mammella sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Esami diagnostici Sintomi da sospensione (interruzione ) 1,10 Lieve astenia, Edema periferico, Irritabilità, Piressia Disfunzioni sessuali Priapismo, Galattorrea, Ingrossament o del seno, Disturbi mestruali Sindrome neurolettica maligna 1, Ipotermia Aumento della creatinafosfochinasi nel sangue 15 Angioedema 6, sindrome di Stevens- Johnson 6 Rabdomiolisi Necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme Sindrome neonatale da sospensio ne da farmaco Vedere paragrafo Nelle prime due settimane di trattamento può manifestarsi sonnolenza che di solito si risolve con la prosecuzione della terapia con quetiapina.

10 3. In alcuni pazienti trattati con quetiapina è stato osservato un incremento asintomatico (passaggio da normale a > 3X LS N in qualsiasi momento) dei livelli sierici delle transaminasi (ALT, AST) o delle g-gt. Tale aumento si è di solito risolto con la prosecuzione della terapia con quetiapina. 4. Come gli altri antipsicotici con attività di blocco dei recettori alfa 1 adrenergici la quetiapina può indurre ipotensione ortostatica associata a vertigini, tachicardia e, in alcuni casi, sincope, soprattutto durante il periodo di titolazione (Vedere paragrafo 4.4). 5. È stata riportata, in casi molto rari, esacerbazione di diabete pre-esistente. 6. La frequenza di queste reazioni avverse è stata calcolata unicamente in base ai dati post-marketing relativi alla formulazione di quetiapina a rilascio immediato. 7. Glicemia a digiuno 126 mg/dl ( 7,0 mmol/l) o glicemia non a digiuno 200 mg/dl ( 11,1 mmol/l) in almeno un occasione. 8. Un aumento del tasso di disfagia con quetiapina rispetto al placebo è stato osservato solo negli studi clinici nella depressione bipolare. 9. Basato su un incremento ponderale > 7% rispetto al basale. Si verifica prevalentemente durante le prime settimane di trattamento. 10. I seguenti sintomi da interruzione sono stati osservati più frequentemente in studi clinici in acuto in monoterapia controllati verso placebo, che hanno valutato i sintomi da sospensione: insonnia, nausea, mal di testa, diarrea, vomito, capogiri e irritabilità. L incidenza di queste reazioni è significativamente diminuita dopo 1 settimana dall interruzione. 11. Trigliceridi 200 mg/dl ( 2,258 mmol/l) (pazienti con 18 anni di età) oppure 150 mg/dl ( mmol/l) (pazienti < 18 anni di età) in almeno un'occasione. 12. Colesterolo 240 mg/dl ( 6,2064 mmol/l) (pazienti con 18 anni di età) oppure 200 mg/dl ( 5,172 mmol/l) (pazienti < 18 anni di età) in almeno un'occasione. Un aumento del colesterolo LDL 30 mg/dl ( mmol/l) è stato osservato molto comunemente. La variazione media tra i pazienti che hanno avuto questo aumento è stata di 41,7 mg/dl ( 1.07 mmol/l). 13. Vedere testo sottostante. 14. Piastrine 100 x 10 9 /L in almeno un occasione. 15. Basati su segnalazioni da studi clinici di eventi avversi relativi ad aumento della creatinfosfochinasi non associato a sindrome neurolettica maligna. 16. Livelli di prolattina (pazienti > 18 anni di età): > 20 mcg/l (> 869,56 pmol/l) maschi; > 30 mcg/l (>1304,34 pmol/l) femmine, in ogni momento. 17. Può causare cadute. 18. Colesterolo HDL: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) maschi; < 50 mg/dl (1,282 mmol/l) femmine in qualsiasi momento. 19. Incidenza di pazienti che hanno avuto una variazione del QTc da < 450 msec a 450 msec con un incremento 30 msec. Negli studi clinici con quetiapina controllati verso placebo la variazione media e l incidenza di pazienti che hanno avuto una variazione a un livello clinicamente significativo è stata simile tra quetiapina e placebo. 20. Variazione da > 132 mmol/l a <132 mmol/l in almeno un'occasione. 21. Casi di ideazione suicida e comportamenti suicida sono stati segnalati durante la terapia con Quetiapina EG o appena subito dopo l interruzione del trattamento (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). 22. Vedere paragrafo In almeno un'occasione si è verificata una diminuzione dell'emoglobina pari 13 g/dl (8,07 mmol/l) nei maschi, 12 g/dl (7,45 mmol/l) nelle femmine nell'11% dei pazienti trattati con quetiapina in tutti gli studi incluse le estensioni in aperto. Per questi pazienti, la riduzione massima media di emoglobina in ogni momento è stata di -1,50 g / dl. 24. Queste segnalazioni avvenivano spesso in presenza di tachicardia, vertigini, ipotensione ortostatica, e / o sottostante malattia cardiaca / respiratoria. 25. Sulla base degli spostamenti dai normali valori al basale ad un valore potenzialmente importante da un punto di vista clinico in qualsiasi momento dopo la misurazione del valore basale in tutti gli studi. Gli spostamenti di T 4 totale, T 4 libero, T 3 totale e T 3 libero sono definiti come <0,8 x LLN (pmol/l) e spostamento di TSH è > 5 mlu/l in qualsiasi momento. 26. Sulla base dell'aumento degli episodi di vomito nei pazienti anziani ( 65 anni di età). 27. Spostamento dei neutrofili da un valore basale 1,5 x 10 9 /L a < 0,5 x 10 9 /L in un qualsiasi momento durante il trattamento. 28. Sulla base degli spostamenti dai normali valori al basale a un valore potenzialmente importante da un punto di vista clinico in qualsiasi momento dopo la misurazione del valore basale in tutti gli studi. Gli spostamenti degli eosinofili sono definiti come > 1 x 10 9 cellule / L in qualsiasi momento. 29. Sulla base degli spostamenti dai normali valori al basale ad un valore potenzialmente importante da un punto di vista clinico in qualsiasi momento dopo la misurazione del valore basale in tutti gli studi. Gli spostamenti dei globuli bianchi sono definiti come < 3X10 9 cellule/l in qualsiasi momento.

11 30. Sulla base delle segnalazioni di reazioni avverse di sindrome metabolica da tutti gli studi clinici con quetiapina. 31. Nell'ambito di studi clinici, alcuni pazienti hanno manifestato un peggioramento di più di uno dei fattori metabolici di peso, glicemia e lipidi (vedere paragrafo 4.4). 32. Vedere paragrafo 4.6 XX possono verificarsi all inizio o in prossimità del trattamento e possono essere associate ad ipotensione e/o sincope. La frequenza è basata sugli eventi avversi riportati di bradicardia ed eventi affini in tutti gli studi clinici con quetiapina. In seguito all'uso di neurolettici sono stati segnalati casi di prolungamento dell'intervallo QT, aritmia ventricolare, morte improvvisa inspiegabile, arresto cardiaco e torsioni di punta. Questi effetti vengono considerati effetti di classe. Bambini e adolescenti (da 10 a 17 anni di età) Le stesse reazioni avverse descritte sopra per gli adulti dovrebbero essere considerate per bambini e adolescenti. La tabella seguente riassume le reazioni avverse che si verificano con maggiore frequenza nei bambini e nei pazienti adolescenti (10-17 anni) rispetto alla popolazione adulta o reazioni avverse che non sono state identificate nella popolazione adulta. In questo paragrafo la frequenza degli effetti indesiderati viene definita come segue: Molto comune ( 1/10); comune ( 1/100, <1/10); non comune ( 1/1.000, <1/100); raro ( 1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per sistema organico Disturbi del metabolismo e della nutrizione Disturbi del sistema nervoso sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Esami diagnostici Molto comune Comune Non comune Aumento dell'appetito Sintomi extrapiramidali 3 Aumento dei livelli di prolattina 1, aumento della pressione sanguigna 2 Irritabilità 4 Raro Molto raro Non nota 1. Livelli di prolattina (pazienti < 18 anni di età): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) maschi; >26 µg/l (>1130,428 pmol/l) femmine in qualunque momento. Meno dell'1% dei pazienti ha manifestato un aumento della prolattina fino a > 100 µg/l. 2. Basati sul superamento delle soglie clinicamente significative (adattate dai criteri del National Institutes of Health) oppure aumenti > 20 mmhg per pressione arteriosa sistolica o > 10 mmhg per pressione arteriosa diastolica in qualsiasi momento di osservazione in due studi clinici in acuto (3-6 settimane) controllati con placebo condotti nei bambini e negli adolescenti. 3. Vedere paragrafo Nota: la frequenza ricalca quella osservata nei pazienti adulti, ma l irritabilità potrebbe essere associata a diverse implicazioni cliniche nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all indirizzo Sovradosaggio

12 In generale, i segni e i sintomi riferiti erano imputabili a un accentuazione degli effetti farmacologici noti del farmaco, quali sonnolenza e sedazione, tachicardia ed ipotensione. Sono stati segnalati eventi letali in studi clinici in seguito ad un sovradosaggio acuto di 13,6 grammi e dopo la commercializzazione del farmaco in seguito alla somministrazione di quetiapina da sola in dosi non inferiori a 6 grammi. Sono stati comunque riportati anche casi di sopravvivenza dopo sovradosaggi acuti fino a 30 grammi. Nell'esperienza post-marketing vi sono state segnalazioni di sovradosaggio di quetiapina sola che hanno causato morte o coma. Sono stati inoltre segnalati i seguenti eventi in occasione di un sovradosaggio con quetiapina in monoterapia: prolungamento dell intervallo QT, convulsioni, stato epilettico, rabdomiolisi, depressione respiratoria, ritenzione urinaria, confusione, delirio, e / o agitazione. I pazienti con grave malattia cardiovascolare pre-esistente possono essere maggiormente a rischio di effetti da sovradosaggio (Vedere paragrafo 4.4: Disturbi cardiovascolari). Trattamento del sovradosaggio Non esiste un antidoto specifico per la quetiapina. In caso di sintomi gravi deve essere presa in considerazione la possibilità di un coinvolgimento di più farmaci e si raccomanda una terapia intensiva, con instaurazione e mantenimento della pervietà delle vie aeree a supporto di un'adeguata ossigenazione e ventilazione, e monitoraggio e supporto del sistema cardiovascolare. Fintanto che non sia stato investigato come poter prevenire l assorbimento in caso di avvelenamento grave, deve essere considerata la possibilità di effettuare una lavanda gastrica entro un ora dall ingestione, se possibile. Deve essere presa in considerazione la somministrazione di carbone attivo. In caso di sovradosaggio di quetiapina, l'ipotensione refrattaria deve essere trattata con misure appropriate, come fluidi per via endovenosa e/o agenti simpaticomimetici. Evitare l'uso di epinefrina e dopamina, poiché la beta stimolazione può peggiorare l'ipotensione nell'ambito del blocco alfa indotto dalla quetiapina. Un attenta supervisione medica e un monitoraggio continuo devono essere instaurati fino ad un completo recupero del paziente. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Antipsicotici Codice ATC: N05A H04 Meccanismo di azione La quetiapina è un farmaco antipsicotico atipico. La quetiapina ed il metabolita plasmatico umano attivo norquetiapina interagiscono con un ampio spettro di recettori neurotrasmettitori. Quetiapina e norquetiapina presentano affinità per i recettori cerebrali serotoninergici (5-HT 2 ) e dopaminergici D 1 e D 2. Si ritiene che la combinazione di un antagonismo recettoriale con maggiore selettività per i recettori 5-HT 2 rispetto ai recettori D 2 contribuisca alle proprietà antipsicotiche cliniche e alla ridotta predisposizione ad indurre reazioni extrapiramidali (EPS) della quetiapina in confronto agli antibiotici tipici. In aggiunta norquetiapina ha un elevata affinità per il trasportatore della norepifenifrina (NET). Quetiapina e norquetiapina possiedono inoltre elevata affinità per i recettori istaminergici e α1 adrenergici ed un affinità ridotta per i recettori α2 adrenergici e per i recettori serotonergici 5-HT 1 A. La quetiapina non presenta un apprezzabile affinità per i recettori muscarinici o per i recettori benzodiazepinici. Effetti farmacodinamici La quetiapina è risultata attiva nei test di valutazione dell attività antipsicotica, quale il test di evitamento condizionato. Essa blocca anche l azione degli agonisti dopaminici, misurata sia comportamentalmente che elettrofisiologicamente, ed alza le concentrazioni dei metaboliti dopaminici, un indice neurochimico di blocco del recettore D 2. In test preclinici predittivi della EPS la quetiapina esula dagli antipsicotici tipici e ha un profilo atipico. La somministrazione cronica di quetiapina non provoca una supersensibilità del recettore dopaminergico D 2. La quetiapina produce solo una debole catalessia alle dosi efficaci per bloccare il recettore dopaminergico D 2. Dopo somministrazione cronica la quetiapina dimostra selettività per il sistema limbico attraverso un blocco della depolarizzazione dei neuroni mesolimbici, ma non dei neuroni nigrostriatali contenenti dopamina. La

13 quetiapina, dopo somministrazione acuta e cronica, presenta una predisposizione distonica minima nelle scimmie Cebus sensibilizzate all aloperidolo o libere da trattamento farmacologico (vedere paragrafo 4.8). Efficacia clinica Schizofrenia In tre studi clinici controllati verso placebo in cui quetiapina è stata somministrata a pazienti schizofrenici in dosi variabili non vi è stata nessuna differenza nell incidenza di reazioni extrapiramidali o nell uso concomitante di farmaci anticolinergici tra il gruppo trattato con quetiapina ed il gruppo placebo. Un test controllato verso placebo per la valutazione di dosi fisse di quetiapina per lo spettro da 75 a 750 mg al giorno non ha dato evidenze di un aumento di reazioni extrapiramidali o l uso di concomitanti anticolinergici. L'efficacia a lungo termine di Quetiapina EG nella prevenzione delle recidive da schizofrenia non è stata verificata in studi clinici in cieco. Negli studi in aperto, in pazienti con schizofrenia, quetiapina è stata efficace nel mantenere il miglioramento clinico durante la continuazione della terapia in pazienti che hanno mostrato una risposta positiva al trattamento iniziale, suggerendo un efficacia a lungo termine. Disturbo bipolare In quattro studi clinici controllati verso placebo sono state valutate dosi di quetiapina fino a 800 mg/die per il trattamento di episodi di mania di grado da moderato a grave, due ciascuno in monoterapia e due in terapia combinata con litio o acido valproico, non sono state osservate differenze, nei gruppi di trattamento, tra quetiapina e placebo nell incidenza degli effetti extrapiramidali o dell uso concomitante di farmaci anticolinergici. In due test in monoterapia per il trattamento di episodi di mania da moderati a gravi la quetiapina ha mostrato rispetto al placebo una efficacia superiore nel ridurre i sintomi di mania a 3 e 12 settimane. Non ci sono dati di studi a lungo termine che dimostrino l efficacia della quetiapina nel prevenire episodi successivi di mania o depressione. I dati sulla quetiapina in associazione con acido valproico o litio per episodi di mania da moderati a gravi a 3 e 6 settimane sono limitati; la terapia combinata è stata comunque ben tollerata. I dati mostravano un effetto additivo a 3 settimane. Un secondo studio non ha dimostrato un effetto additivo a 6 settimane. La dose media di quetiapina nei responder era di circa 600 mg/die e circa l 85% dei responder era entro lo spettro mg/die. In 4 studi clinici della durata di 8 settimane in pazienti con episodi depressivi in disordine bipolare di I o II grado da moderati a gravi, quetiapina 300 mg e 600 mg ha avuto un influenza maggiore nei pazienti trattati con placebo per le rilevazioni effettuate: un significativo miglioramento sui MADRS e per la risposta definita come almeno un miglioramento del 50% nel punteggio totale dei MADRS dal basale. Non c è una differenza sostanziale sugli effetti tra i pazienti che hanno preso 300 mg di quetiapina e quelli che hanno preso 600 mg di quetiapina. Nel proseguimento di due di questi studi, è stato dimostrato che il trattamento di lungo termine, dei pazienti che hanno risposto a quetiapina 300 mg o 600 mg, è stato efficace rispetto al trattamento con placebo per quanto riguarda i sintomi depressivi, ma non per i sintomi maniacali. In due studi di prevenzione di reiterazione che prendono in considerazione quetiapina in combinazione con stabilizzanti dell umore, in pazienti con episodi maniacali, depressivi o con sbalzi di umore, la combinazione con quetiapina è stata più efficace rispetto alla monoterapia degli stabilizzanti dell umore per aumentare il tempo di ricorrenza di qualsiasi evento dell umore (maniacale, misto o depressivo). Quetiapina è stata somministrata due volte al giorno per un totale da 400 mg a 800 mg al giorno come terapia di combinazione al litio o al valproato. In uno studio a lungo termine (fino a 2 anni di trattamento) per valutare la prevenzione delle recidive nei pazienti con mania, depressione o stati d'animo misti quetiapina è risultata superiore al placebo nell'aumentare il tempo alla recidiva di qualsiasi evento dell'umore (maniacale, misto o depresso), in pazienti con disturbo bipolare di tipo I. Il numero di pazienti con un evento di stato d'animo era 91 (22,5%) nel gruppo quetiapina, 208 (51,5%) nel gruppo placebo e 95 (26,1%) nei gruppi in trattamento con litio, rispettivamente. Nei pazienti che hanno risposto alla quetiapina, quando si confrontano la continuazione del trattamento con quetiapina per il passaggio al litio, i risultati hanno indicato che il passaggio alla terapia con litio non sembra essere associato ad un aumento del tempo alla recidiva di un evento d'animo. Gli studi clinici hanno dimostrato che la quetiapina è efficace in duplice somministrazione giornaliera, nonostante quetiapina abbia un emivita farmacocinetica di circa 7 ore. Ciò è supportato ulteriormente dai dati forniti da uno studio condotto con la tomografia ad emissione di positroni (PET), che ha individuato che per

14 la quetiapina il legame con i recettori 5HT 2 e D 2 si mantiene fino a 12 ore. Non sono state studiate efficacia e sicurezza di dosi superiori a 800 mg/die. Sicurezza clinica In studi clinici a breve termine, controllati con placebo sulla schizofrenia e sulla mania bipolare l'incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è stata simile al placebo (schizofrenia: 7,8% per quetiapina e 8,0% per il placebo; mania bipolare: 11,2% per quetiapina e 11,4% per il placebo). Tassi più elevati di sintomi extrapiramidali sono stati osservati in pazienti trattati con quetiapina rispetto a quelli trattati con placebo a breve termine, studi clinici controllati con placebo in disturbo depressivo maggiore e depressione bipolare. In studi clinici a breve termine controllati con placebo sulla depressione bipolare l'incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è stata del 8,9% per quetiapina rispetto al 3,8% per il placebo. In studi clinici a breve termine, controllati con placebo, in monoterapia con disturbo depressivo maggiore, l'incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è stata del 5,4% per Quetiapina EG e del 3,2% per il placebo. In uno studio a breve termine controllato con placebo in monoterapia nei pazienti anziani con disturbo depressivo maggiore, l'incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è stata del 9,0% per Quetiapina EG e il 2,3% per il placebo. In entrambi i casi depressione bipolare e disturbo depressivo maggiore, l'incidenza dei singoli eventi avversi (per esempio, acatisia, disturbi extrapiramidali, tremore, discinesia, distonia, agitazione, contrazioni muscolari involontarie, iperattività psicomotoria e rigidità muscolare) non ha superato il 4% in ogni gruppo di trattamento. In studi a breve termine, a dose fissa (50 mg/d a 800 mg/d), controllati con placebo (che vanno da 3 a 8 settimane), l aumento di peso medio per i pazienti trattati con quetiapina variava da 0,8 kg per la dose di 50 mg al giorno a 1,4 kg per la dose di 600 mg al giorno (con minor aumento per la dose di 800 mg al giorno), rispetto a 0,2 kg per i pazienti trattati con placebo. La percentuale di pazienti trattati con quetiapina che hanno aumentato il peso corporeo del 7% variava da 5,3% per la dose da 50 mg a 15,5% per la dose 400 mg al giorno (con minor aumento per le dosi da 600 e 800 mg al giorno), rispetto a 3,7% per i pazienti trattati con placebo. Studi più lungo termine di prevenzione delle ricadute hanno avuto un periodo in aperto (da 4 a 36 settimane) durante il quale i pazienti sono stati trattati con quetiapina, seguito da un periodo di sospensione randomizzato, durante il quale i pazienti sono stati randomizzati a quetiapina o placebo. Per i pazienti che sono stati randomizzati a quetiapina, l aumento medio di peso durante il periodo in aperto è stato 2,56 kg, e entro la settimana 48 del periodo di randomizzazione, l'aumento di peso medio è stata di 3,22 kg, rispetto al basale in aperto. Per i pazienti che sono stati randomizzati a placebo, l'aumento del peso medio durante il periodo in aperto è stato di 2,39 kg, e entro la settimana 48 del periodo di randomizzazione l'aumento di peso medio è stato di 0,89 kg, rispetto al basale in aperto. In studi controllati con placebo in pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza, l'incidenza di eventi avversi cerebrovascolari per 100 pazienti-anno non è più alta nei pazienti trattati con quetiapina rispetto ai pazienti trattati con placebo. In tutti gli studi a breve termine controllati con placebo in monoterapia in pazienti con una conta neutrofila basale 1,5 x 10 9 /L, l'incidenza di minimo una evenienza di un passaggio alla conta neutrofila <1,5 x 10 9 /L, è stata 1,9% nei pazienti trattati con quetiapina rispetto a 1,3% in pazienti trattati con placebo. L'incidenza degli spostamenti a >0,5 -<1,0 x 10 9 /L è stata la stessa (0,2%) nei pazienti trattati con quetiapina come nei pazienti trattati con placebo. In tutti gli studi clinici (controllati verso placebo, in aperto, comparatore attivo, pazienti con conta neutrofila basale > 1,5 x 10 9 /L) l'incidenza di almeno una evenienza di un passaggio alla conta neutrofila <1,5 x 10 9 /L è stata 2,9% e l incidenza < 0,5 x 10 9 /L è stata 0,21% nei pazienti trattati con quetiapina. Trattamento con quetiapina è stato associato a una diminuzione dose-dipendente dei livelli degli ormoni tiroidei. L'incidenza di cambiamenti nella TSH è stata del 3,2% per quetiapina rispetto al 2,7% per il placebo. L'incidenza di spostamenti reciproci potenzialmente e clinicamente significativi di T3 o T4 e TSH in questi studi è stata rara, ed i cambiamenti osservati nei livelli degli ormoni tiroidei non sono stati associati a ipotiroidismo clinicamente sintomatico. La riduzione in T4 totale e libero è stata massima durante le prime sei settimane di trattamento con quetiapina, senza alcuna ulteriore riduzione durante il trattamento a lungo termine. Per circa 2/3 dei casi, la sospensione del trattamento con quetiapina è stata associata all'inversione degli effetti sul T4 totale e libero, indipendentemente dalla durata del trattamento. Cataratta/opacità del cristallino

15 In uno studio clinico per valutare il potenziale catarattogenico di quetiapina ( mg/die) rispetto a risperidone (2-8 mg) in pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo, la percentuale di pazienti con grado maggiore di opacità del cristallino non è stato superiore a quetiapina (4%) rispetto al risperidone (10%), per i pazienti con almeno 21 mesi di esposizione. Bambini e adolescenti (da 10 a 17 anni di età) L efficacia e la sicurezza di quetiapina sono state valutate in uno studio clinico della durata di 3 settimane controllato con placebo per il trattamento della mania (n= 284 pazienti provenienti dagli Stati Uniti, di età compresa tra 10 e 17 anni). Circa il 45% della popolazione di pazienti presentava una diagnosi supplementare di ADHD. Inoltre, è stato eseguito uno studio della durata di 6 settimane controllato con placebo per il trattamento della schizofrenia (n = 222 pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni). In entrambi gli studi sono stati esclusi i pazienti con nota non responsività al trattamento con quetiapina. Il trattamento con quetiapina prevedeva una dose iniziale di 50 mg/die, portati a 100 mg/die al Giorno 2; successivamente la dose è stata progressivamente aggiustata per raggiungere una dosaggio mirato (mania mg/die; schizofrenia mg/die), tramite incrementi di 100 mg/die suddivisi in due o tre somministrazioni giornaliere. Nello studio sulla mania, la differenza della variazione media LS rispetto al basale nel punteggio totale della scala YMRS (farmaco attivo meno placebo) è stata pari a 5,21 per quetiapina 400 mg/die e 6,56 per quetiapina 600 mg/die. Le percentuali dei pazienti responsivi (miglioramento della YMRS 50%) sono state del 64% per quetiapina 400 mg/die, 58% per 600 mg/die e 37% nel braccio di trattamento con placebo. Nello studio sulla schizofrenia, la differenza della variazione media LS rispetto al basale nel punteggio totale della scala PANSS (farmaco attivo meno placebo) è stata pari a -8,16 per quetiapina 400 mg/die e -9,29 per quetiapina 800 mg/die. La quetiapina non si è dimostrata superiore al placebo sia nel regime a basso dosaggio (400 mg/die) che a quello con dose elevata (800 mg/die) in termini di percentuale di pazienti che hanno risposto al trattamento, definito come una riduzione 30% del punteggio totale iniziale della scala PANSS. Le dosi più elevate hanno indotto un tasso di risposta numericamente inferiore sia negli studi sulla mania che in quelli sulla schizofrenia. Non sono disponibili dati sul mantenimento dell effetto o sulla prevenzione della recidiva in questa fascia d età. Un prolungamento degli studi clinici in acuto condotto in aperto per un periodo di 26 settimane (n= 380 pazienti), con somministrazione di dosi flessibili di quetiapina comprese tra 400 e 800 mg/die, ha fornito ulteriori dati sulla sicurezza. Nei bambini e negli adolescenti sono stati riportati aumenti della pressione sanguigna e, con frequenza superiore nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti, sono stati osservati aumenti dell appetito, sintomi extrapiramidali ed innalzamenti dei livelli sierici di prolattina (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Sintomi extrapiramidali In uno studio controllato con placebo, in monoterapia e a breve termine in pazienti adolescenti (di età compresa tra 13 e 17 anni) affetti da schizofrenia, l incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è stata del 12,9% per quetiapina e del 5,3% per il placebo, sebbene l incidenza dei singoli eventi avversi (per es. acatisia, tremore, disturbo extrapiramidale, ipocinesia, agitazione, iperattività psicomotoria, rigidità muscolare, discinesia) non abbia superato il 4,1% in tutti i gruppi di trattamento. In uno studio controllato con placebo, in monoterapia e a breve termine con quetiapina somministrata a bambini e adolescenti (di età compresa tra 10 e 17 anni) con mania bipolare, l incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è stata del 3,6% per quetiapina e dell 1,1% per il placebo. In uno studio a lungo termine in aperto con somministrazione di quetiapina per schizofrenia e mania bipolare, l incidenza complessiva di EPS emergenti dal trattamento è stata del 10%. Aumento ponderale In studi clinici a breve termine condotti in pazienti pediatrici (di età compresa tra 10 e 17 anni), il 17% dei pazienti trattati con quetiapina ed il 2,5% dei pazienti trattati con placebo ha riportato un aumento 7% del peso corporeo. Per l aggiustamento del dosaggio secondo la normale crescita dei soggetti nel lungo termine, è stato utilizzato un incremento di almeno una deviazione standard di 0,5% rispetto al basale dell Indice di Massa Corporea (BMI) come indicatore di un significativo cambiamento clinico; il 18.3% dei pazienti trattati con quetiapina per almeno 26 settimane soddisfaceva questo criterio. Suicidio/ideazione suicidaria o peggioramento clinico In studi clinici a breve termine controllati con placebo condotti su pazienti pediatrici con schizofrenia, l incidenza di eventi correlati al suicidio è stata dell 1,4% (2/147) per quetiapina e dell 1,3% (1/75) per placebo nei pazienti <18 anni di età. In studi clinici a breve termine controllati con placebo condotti su

16 pazienti pediatrici con mania bipolare, l incidenza di eventi correlati al suicidio è stata dell 1,0% (2/193) per quetiapina e dello 0% (0/90) per placebo nei pazienti <18 anni di età Proprietà farmacocinetiche Assorbimento Dopo somministrazione orale la quetiapina è ben assorbita ed ampiamente metabolizzata. La somministrazione con il cibo non modifica in maniera significativa la biodisponibilità della quetiapina. Le concentrazioni molari di picco allo steady-state del metabolita attivo norquetiapina sono pari al 35% di quelle osservate con quetiapina. I profili farmacocinetici di quetiapina e norquetiapina sono lineari per tutto lo spettro di dosaggi autorizzati. Distribuzione Il legame di quetiapina con le proteine plasmatiche è pari a circa l 83%. Metabolismo Dopo somministrazione di quetiapina radiomarcata, la quetiapina viene ampiamente metabolizzata a livello epatico col composto originario che si ritrova come materiale relativo alla sostanza immodificato nelle urine e nelle feci in quantità inferiore al 5%. Studi condotti in vitro hanno dimostrato che CYP3A4 è l enzima principale responsabile del metabolismo di quetiapina mediato dal citocromo P450. Norquetiapina è principalmente prodotto ed eliminato dal CYP3A4. Circa il 73% della radioattività si ritrova nelle urine e il 21% nelle feci. È stato dimostrato che la quetiapina e parecchi dei suoi metaboliti (inclusa la norquetiapina) sono deboli inibitori in vitro delle attività 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 del citocromo P450 dell uomo. In vitro l inibizione dei CYP è stata osservata solo a concentrazioni circa da 5 a 50 volte più elevate di quelle riscontrabili nell uomo a dosi comprese tra 300 e 800 mg/die. Sulla base di queste osservazioni in vitro è improbabile che l associazione di quetiapina con altri farmaci provochi una inibizione clinicamente significativa del metabolismo dell altra sostanza mediato dal citocromo P450. Sulla base degli studi condotti sugli animali pare che la quetiapina possa essere un induttore degli enzimi del citocromo P450. In uno studio specifico di interazione su pazienti psicotici, comunque, non è stato trovato aumento di attività del citocromo P450 dopo somministrazione di quetiapina. Eliminazione Le emivite di eliminazione di quetiapina e norquetiapina sono circa 7 e 12 ore, rispettivamente. La frazione della dose molare media di quetiapina libera e metabolita attivo del plasma umano norquetiapina è escreta nelle urine in quantità inferiore al 5%. Popolazioni speciali Sesso La cinetica di quetiapina non differisce tra uomini e donne. Anziani La clearance media di quetiapina nei soggetti anziani è di circa 30-50% inferiore a quella osservata negli adulti di età compresa tra i 18 ei 65 anni. Insufficienza renale La clearance plasmatica media di quetiapina è stata ridotta di circa il 25% nei soggetti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min/1.73m 2 ), ma i valori individuali della clearance risultano all'interno della gamma dei soggetti normali. Insufficienza epatica La clearance media plasmatica di quetiapina diminuisce di circa il 25% nelle persone con insufficienza epatica nota (cirrosi alcolica stabile). Poichè quetiapina è ampiamente metabolizzata dal fegato, ci si aspetta livelli plasmatici elevati nella popolazione con insufficienza epatica. Possono essere necessari aggiustamenti della dose in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2). Bambini e adolescenti (dai 10 ai 17 anni di età)

17 I dati di farmacocinetica sono stati campionati in 9 bambini di età compresa tra 10 e 12 anni e in 12 adolescenti, che erano in trattamento allo steady-state con quetiapina 400 mg due volte al giorno. Allo stato stazionario, le relazioni dose-normalizzati dei livelli plasmatici del farmaco, quetiapina, nei bambini e negli adolescenti (10-17 anni di età) erano in generale simili agli adulti, anche se la C max nei bambini era nella fascia alta del range osservato negli adulti. L'AUC e la C max del metabolita attivo, norquetiapina, sono risultati più elevati, circa il 62% e 49% nei bambini (10-12 anni), rispettivamente, e il 28% e il 14% negli adolescenti (13-17 anni), rispettivamente, in confronto agli adulti Dati preclinici di sicurezza Una serie di studi di genotossicità in vitro ed in vivo non hanno dimostrato evidenza di genotossicità. Nei modelli animali sono state osservate, ad un livello di esposizione clinicamente rilevante, le seguenti deviazioni, le quali non sono ancora state confermate dalla ricerca clinica a lungo termine. Nel ratto è stata osservata presenza di pigmentazione nella tiroide; nella scimmia cynomolgus ipertrofia delle cellule follicolari tiroidee, un abbassamento dei livelli plasmatici di T 3, riduzione delle concentrazioni di emoglobina e diminuzione della conta dei globuli rossi e bianchi; e nel cane opacità del cristallino e cataratta (per cataratta/opacizzazione del cristallino vedere paragrafo 5.1). In considerazione di queste osservazioni è necessario confrontare i benefici del trattamento con quetiapina con i rischi per la sicurezza del paziente. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1. Elenco degli eccipienti QUETIAPINA EG 25 mg compresse rivestite con film Nucleo della compressa: Calcio fosfato dibasico anidro Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Carbossimetilamido sodico (Tipo A) Povidone K Magnesio stearato Rivestimento della compressa: Ipromellosa Titanio diossido (E 171) Macrogol 400 Ferro ossido giallo (E-172) Ferro ossido rosso (E-172) QUETIAPINA EG 100 mg compresse rivestite con film Nucleo della compressa: Calcio fosfato dibasico anidro Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Carbossimetilamido sodico (Tipo A) Povidone K Magnesio stearato Rivestimento della compressa: Ipromellosa Titanio diossido (E 171) Macrogol 400 Ferro ossido giallo (E-172) QUETIAPINA EG 200 mg compresse rivestite con film Nucleo della compressa: Calcio fosfato dibasico anidro Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Carbossimetilamido sodico (Tipo A)

18 Povidone K Magnesio stearato Rivestimento della compressa: Ipromellosa Titanio diossido (E 171) Macrogol 400 QUETIAPINA EG 300 mg compresse rivestite con film Nucleo della compressa: Calcio fosfato dibasico anidro Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Carbossimetilamido sodico (Tipo A) Povidone K Magnesio stearato Rivestimento della compressa 25/100 mg: Ipromellosa 6cP Titanio diossido (E 171) Macrogol 400 Rivestimento della compressa 200/300 mg: Ipromellosa 5cP Titanio diossido (E 171) Macrogol Incompatibilità Non pertinente Periodo di validità 5 anni 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione Natura e contenuto del contenitore QUETIAPINA EG 25 mg compresse rivestite con film Blister in PVC/PE/PVdC/Alluminio: Confezioni blister: 6, 10, 20, 30, 50, 60 e 100 compresse Confezione ospedaliera: 50 compresse QUETIAPINA EG 100 mg compresse rivestite con film Blister in PVC/PE/PVdC/Alluminio: Confezioni blister: 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 150 e 180 compresse Confezione ospedaliera: 50 compresse QUETIAPINA EG 200 mg compresse rivestite con film Blister in PVC/PE/PVdC/Alluminio: Confezioni blister: 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 150 e 180 compresse Confezione ospedaliera: 50 compresse QUETIAPINA EG 300 mg compresse rivestite con film Blister in PVC/PE/PVdC/Alluminio: Confezioni blister: 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 150 e 180 compresse Confezione ospedaliera: 50 compresse È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

19 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento Nessuna istruzione particolare. 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE PER L IMMISSIONE IN COMMERCIO EG S.p.A. Via Pavia, Milano 8. NUMERO/I DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO QUETIAPINA EG 25 mg compresse rivestite con film, 6 cpr AIC n QUETIAPINA EG 25 mg compresse rivestite con film, 10 cpr AIC n QUETIAPINA EG 25 mg compresse rivestite con film, 20 cpr AIC n QUETIAPINA EG 25 mg compresse rivestite con film, 30 cpr AIC n QUETIAPINA EG 25 mg compresse rivestite con film, 50 cpr AIC n QUETIAPINA EG 25 mg compresse rivestite con film, 60 cpr AIC n QUETIAPINA EG 25 mg compresse rivestite con film,100 cpr AIC n QUETIAPINA EG 25 mg compresse rivestite con film, 50 cpr (confezione ospedaliera) AIC n QUETIAPINA EG 100 mg compresse rivestite con film, 10 cpr AIC n QUETIAPINA EG 100 mg compresse rivestite con film, 20 cpr AIC n QUETIAPINA EG 100 mg compresse rivestite con film, 30 cpr AIC n QUETIAPINA EG 100 mg compresse rivestite con film, 50 cpr AIC n QUETIAPINA EG 100 mg compresse rivestite con film, 60 cpr AIC n QUETIAPINA EG 100 mg compresse rivestite con film, 90 cpr AIC n QUETIAPINA EG 100 mg compresse rivestite con film, 100 cpr AIC n QUETIAPINA EG 100 mg compresse rivestite con film, 120 cpr AIC n QUETIAPINA EG 100 mg compresse rivestite con film, 150 cpr AIC n QUETIAPINA EG 100 mg compresse rivestite con film, 180 cpr AIC n QUETIAPINA EG 100 mg compresse rivestite con film, 50 cpr (confezione ospedaliera) AIC n QUETIAPINA EG 200 mg compresse rivestite con film, 50 cpr (confezione ospedaliera) AIC n QUETIAPINA EG 200 mg compresse rivestite con film, 10 cpr AIC n QUETIAPINA EG 200 mg compresse rivestite con film, 20 cpr AIC n QUETIAPINA EG 200 mg compresse rivestite con film, 30 cpr AIC n QUETIAPINA EG 200 mg compresse rivestite con film, 50 cpr AIC n QUETIAPINA EG 200 mg compresse rivestite con film, 60 cpr AIC n QUETIAPINA EG 200 mg compresse rivestite con film, 90 cpr AIC n QUETIAPINA EG 200 mg compresse rivestite con film, 100 cpr AIC n QUETIAPINA EG 200 mg compresse rivestite con film, 120 cpr AIC n QUETIAPINA EG 200 mg compresse rivestite con film, 150 cpr AIC n QUETIAPINA EG 200 mg compresse rivestite con film, 180 cpr AIC n QUETIAPINA EG 300 mg compresse rivestite con film, 10 cpr AIC n QUETIAPINA EG 300 mg compresse rivestite con film, 20 cpr AIC n QUETIAPINA EG 300 mg compresse rivestite con film, 50 cpr AIC n QUETIAPINA EG 300 mg compresse rivestite con film, 60 cpr AIC n QUETIAPINA EG 300 mg compresse rivestite con film, 90 cpr AIC n QUETIAPINA EG 300 mg compresse rivestite con film, 100 cpr AIC n QUETIAPINA EG 300 mg compresse rivestite con film, 120 cpr AIC n QUETIAPINA EG 300 mg compresse rivestite con film, 150 cpr AIC n QUETIAPINA EG 300 mg compresse rivestite con film, 180 cpr AIC n QUETIAPINA EG 300 mg compresse rivestite con film, 50 cpr (confezione ospedaliera) AIC n DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE 19 Luglio 2011 / 18 Aprile DATA DI REVISIONE DEL TESTO Luglio 2015