Adriana Franzese, Rosa Nugnes, Dipartimento di Pediatria, Università Federico II, Napoli

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1 Celiachia, diabete e altre patologie immunitarie Adriana Franzese, Rosa Nugnes, Dipartimento di Pediatria, Università Federico II, Napoli Premessa. L associazione tra Malattia Celiaca (MC) e Diabete Mellito Tipo 1 (T1DM) è ben conosciuta da almeno vent anni con una prevalenza media di MC in pazienti con T1DM di circa 4.5% (range 2-10%) (1). L alta prevalenza, particolarmente in età pediatrica, è pari comunque ad almeno 10 volte quella della popolazione non diabetica e suggerisce che possa essere più che una semplice associazione. Infatti, si discute se, condividendo le due malattie gli stessi fattori genetici, si possano considerare due epifenomeni dello stesso substrato di predisposizione oppure se il glutine abbia un diretto/indiretto ruolo causale anche nella malattia diabetica. Tabella 1: Prevalenza di MC in pazienti con T1DM: dati dalla letteratura Autori Paese n Età Screening Prevalenza (anni) (%) Cerutti 2004 Italia ± 4.2 AGA + EmA 6.8% Contreas 2004 Italia 357 bambini EmA 7% Doolan 2005 Australia EmA + TgAsi 8.4% Bouguerra 2005 Tunisia 348 adulti EmA + TgAsi 5% Sanchez 2005 Germania 281 bambini AGA + EmA 6.4% Buyschaert 2005 Belgio 400 adulti EmA + TgAsi 2.5% Mahmud 2005 USA 158 bambini e adulti EmA + TgAsi 7% Picarelli 2005 Italia 94 adulti EmA IgA + IgG 13.8% Araujo 2006 Brasile 354 bambini TgAsi 10.5% Goh 2007 Regno Unito 113 bambini EmA + TgAsi + AGA 4.4% Poulain 2007 Francia 950 bambini e adolescenti AGA + EmA + TgAsi 1.6% Salardi 2008 Italia 331 bambini EmA 6.6% Larsson 2008 Svezia 300 bambini adolescenti EmA 10% AGA: anticorpi antigliadina, EmA: anticorpi antiendomisio, TgAsi: anticorpi antitransglutaminasi Lo screening In Italia da anni nei Centri di Diabetologia pediatrica (2) lo screening della MC viene effettuato a tutti i pazienti con T1DM all esordio e poi annualmente nell ambito del follow up.

2 Attualmente lo screening consiste nel dosaggio degli anticorpi anti-transglutaminasi (TgAsi) ed eventuale conferma con il dosaggio degli anticorpi anti-endomisio (EmA). In caso di sierologia positiva, è necessario effettuare la biopsia del piccolo intestino, strumento indispensabile per evidenziare il danno intestinale. Il riscontro delle alterazioni istologiche tipiche della celiachia, atrofia dei villi di grado variabile e ipertrofia delle cripte, consente di confermare la diagnosi di MC. Talvolta tuttavia è possibile che soggetti con sierologia positiva abbiano una mucosa intestinale con architettura normale (Marsh 0) o con minime alterazioni quali un aumento dei linfociti intraepiteliali (Marsh 1). Questa condizione, definita Celiachia Potenziale (3,4), pone delle problematiche in quanto attualmente non se ne conosce l evolutività e non c è un consenso unanime sulla sua gestione. Presentazione della MC nel bambino con diabete Come è noto, la MC può avere in generale uno spettro di presentazione molto variabile, anche in relazione all età di insorgenza. Infatti, mentre nel lattante e nel bambino più piccolo si manifesta più spesso nella sua forma classica, con diarrea, distensione addominale e difetto di crescita, nel bambino più grande e nell adolescente prevalgono le manifestazioni atipiche, quali anemia sideropenica, bassa statura, ritardo puberale. Nel bambino diabetico, a causa soprattutto dell alta sorveglianza che viene attuata, la MC viene diagnosticata per lo più mediante lo screening (2) e si presenta più spesso in forma atipica o silente. Infatti, i sintomi gastrointestinali tipici sono abbastanza rari; più comunemente, al momento della diagnosi, il paziente ha segni e sintomi atipici oppure è completamente asintomatico e solo a posteriori si riesce a rintracciare qualche disturbo minore (disturbi dispeptici, stomatite aftosa ricorrente) ragionevolmente ricollegabile alla MC (5). Generalmente la MC è concomitante o segue l esordio del diabete; meno frequentemente lo precede. Nelle varie casistiche pediatriche, i casi di bambini già diagnosticati per celiachia classica nei primi anni di vita e poi divenuti diabetici negli anni successivi sono pochi: da casistiche che ne presentano solo casi aneddotici a casistiche come la nostra del 2002 (6) che ne evidenziano una percentuale non alta ma comunque consistente (8/56=14%). Tutti gli altri casi sono oligoasintomatici e, volendo considerare sintomi compatibili anche i dolori addominali ricorrenti, non c è differenza tra la presenza di sintomi nei diabetici celiaci con biopsia positiva e nei diabetici celiaci potenziali (cioè con biopsia negativa). Vi sarebbero circa il 15% di sintomatici in entrambe le categorie (dati non pubblicati). La difficile comunicazione di una seconda malattia cronica; l aderenza alla dieta senza glutine Il T1DM è una malattia cronica molto impegnativa su tutti i piani del vivere quotidiano (7). La corretta alimentazione impegna molto il terapeuta che la propone e la insegna; la terapia insulinica richiede 3-4 iniezioni quotidiane sottocute di insulina oppure l erogazione continua del farmaco con microinfusore; l autocontrollo richiede la misura della glicemia capillare estemporanea dalle 3 alle 5 volte al giorno, cui consegue una regolazione delle dosi di insulina e della quantità, qualità e orari dei pasti. Tutto questo pesa sul paziente e sulla sua famiglia in ogni momento della vita quotidiana, in casa, a scuola, nello sport, nel tempo libero, etc. Ne consegue che la comunicazione della MC ad un paziente con T1DM non è un compito facile e molti diabetologi lo delegano all esperto gastroenterologo, mentre altri forse lo trascurano, specie davanti a diabetici completamente asintomatici. La positività degli anticorpi correlati alla MC viene generalmente riconfermata almeno una volta prima di eseguire la biopsia. Si tende cioè ad avere un po di tempo di acclimatazione del paziente dentro il nuovo regime dettato dal diabete prima di dover avanzare con la seconda diagnosi e con la seconda prescrizione, quando è necessario. Quando poi la MC è confermata, il team medico opera l intervento terapeutico, cioè pone la dieta senza glutine (DSG). In ogni caso è esperienza comune di tutti i Centri che l aderenza alla dieta senza glutine è parziale, come appare in tabella 2 (8).

3 Tabella 2: Aderenza dei pazienti con T1DM e MC alla Dieta Senza Glutine Paese Prevalenza % Acerini 1998 UK parziale Westman 1999 Australia 30 Valerio 2002 Italia 59 Saadah 2004 Australia 25 Efficacia di una Dieta senza Glutine Nell ambito di pazienti che non hanno sperimentato sintomi di MC e quindi disturbi della loro vita di relazione dovuti alla MC, i parametri che si possono seguire per valutare l efficacia della DSG sono inevitabilmente quelli della crescita e, in aggiunta, il parametro principale del controllo metabolico della malattia diabetica, rappresentato per i diabetologi dall Emoglobina Glicosilata A1c (HbA1c, valori normali < 5.9%; valori accettabili per un buon controllo nel T1DM < 8%). Ebbene per altezza, peso, indice di massa corporea (BMI) e HbA1c, come si vede in tabella 3, i risultati della DSG sono discordi e poco consistenti. D altro canto esiste una segnalazione che nel soggetto diabetico con MC non trattata vi sarebbe una riduzione dell assorbimento dei nutrienti e di conseguenza una maggiore tendenza alle ipoglicemie (9). Infine a favore di una strenua difesa della DSG sembrano i dati sull osteoporosi che è sempre più segnalata, non solo nella MC, ma in tutte le forme di associazione tra T1DM e MC, con o senza tiroidite autoimmune (10). Tabella 3: Variazioni del controllo glicemico e dei parametri di crescita nei bambini con MC-T1DM a dieta senza glutine HbA1c BMI aumento Velocità di crescita Westman 1999 immutato no immutata Saukkonen 2002 immutato sì immutata Amin 2002 ridotto sì immutata Saadah 2004 immutato sì immutata Valletta 2007 immutato no immutata Riflessioni e Conclusioni Dati sperimentali suggeriscono che la relazione tra MC e T1DM, così come tra MC e altre patologie autoimmuni, non sia un rapporto di causa-effetto, ma la complessa e proteiforme espressione di un unico substrato autoimmune che innesca malattie varie in organi recettivi in conseguenza di diversi triggers incontrati dal paziente. È ovvio che nel bambino piccolo i fattori ambientali più comunemente incontrati sono quelli alimentari. Quindi il glutine, per le sue caratteristiche pro-infiammatorie e per le sue capacità di stimolare l immunità innata, è in effetti un candidato ideale per essere considerato un possibile trigger del processo autoimmune che dà origine al T1DM. È pensabile tuttavia che molti altri costituenti alimentari e molti virus (enterovirus?) possano essere altrettanti buoni triggers. Probabilmente il modello MC+T1DM può portare la ricerca a ottenere utili informazioni sulle interazioni tra intestino e patologie autoimmuni. Resta per l intervento clinico la necessità dello screening e il protocollo di trattamento della MC. Altro discorso è la difficoltà di trattamento del paziente con T1DM che deve praticare la dieta senza glutine (DSG). Questo impegna molto il paziente e quindi il medico o l equipe che si occupa di lui. Probabilmente in questi pazienti può essere più efficace l intervento multidisciplinare,

4 integrato anche con l opera di un consulente psicologo. Sarà in ogni caso da valutare la risposta del singolo paziente alla DSG, considerando che bisogna evitare risposte di completa ribellione tipiche dell adolescente che comprometterebbero il controllo del diabete e considerando che a tutt oggi non vi sono evidenze che la DSG sia strettamente necessaria nella MC silente per prevenire malattie di ordine oncologico (11). Altre patologie autoimmunitarie associate alla celiachia La MC si può associare ad altre malattie autoimmuni, oltre al T1DM. I fattori che sembrano predisporre ad un maggior rischio sono rappresentati da una storia familiare di autoimmunità e da un esordio più precoce della MC. Alcuni studi riportano inoltre un effetto protettivo della dieta senza glutine sullo sviluppo di altre malattie autoimmuni (12). La prevalenza di MC in associazione a queste malattie è tuttavia difficile da definire spesso per la mancanza di un affidabile sistema di registro. Nell adulto alcuni recenti lavori (13,14) segnalano una maggiore prevalenza di MC nei pazienti affetti da altre patologie autoimmunitarie, quali Tiroidite autoimmune e malattia di Addison. In particolare, è segnalata una prevalenza di MC del 5.4% in una popolazione di circa 300 pazienti del Nord Italia affetti da tiroidite autoimmune (Hashimoto e Graves) ed una prevalenza di MC del 5.4% in una popolazione di circa 100 soggetti affetti da malattia di Addison sempre del Nord Italia. Considerata la maggiore prevalenza della MC in questi gruppi a rischio rispetto alla popolazione generale, si capisce l importanza dello screening nei soggetti con altre patologie autoimmunitarie. Per quanto riguarda l età pediatrica, esistono segnalazioni aneddotiche di co-morbidità anche multiple, di cui è evidente la logica di co-esistenza, ma di cui è comunque impossibile valutare la prevalenza. Un recente studio (15) segnala una prevalenza di Tiroidite autoimmune in bambini con MC pari al 10.5%, con una età di esordio intorno ai 10.5 anni ed una indipendenza dalla dieta senza glutine. Tuttavia questo studio è limitato alla popolazione Sarda, che come è noto ha delle caratteristiche peculiari rispetto alla popolazione italiana generale. Rimane quindi la problematica costituita dal fatto che solo per il diabete tipo 1 in età pediatrica esiste un sistema abbastanza esteso di registri nazionali almeno nel mondo occidentale, mentre per le altre valutazioni non ci si può servire di dati sicuri. Bibliografia 1. Walker-Smith JA, Vines R, Grigor W. Coeliac disease and diabetes. Lancet 1969; 2: Cerutti F, Bruno G, Chiarelli F, Lorini R, Meschi F, Sacchetti C. Diabetes Study Group of the Italian Society of Pediatric Endocrinology and Diabetology. Younger age at onset and sex predict celiac disease in children and adolescents with type 1 diabetes: an Italian multicenter study. Diabetes Care 2004; 27: Marsh MN. Gluten, major histocompatibility complex, and the small intestine: a molecular and immunobiologic approach to the spectrum of gluten sensitivity ( celiac sprue ). Gastroenterology 1992; 102: Holmes GK. Potential and latent coeliac disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001; 13: Lorini R, Scaramuzza A, Vitali L, d Annunzio G, Avanzini MA, De Giacomo C, Severi F. Clinical aspects of coeliac disease in children with insulin-dependent diabetes mellitus. J Pediatr Endocrinol Metab 1996; 9 (1): Valerio G, Maiuri L, Troncone R, Buono P, Lombardi F, Palmieri R, Franzese A. Severe clinical onset of diabetes and increased prevalence of other autoimmune diseases in children

5 with coeliac disease diagnosed before diabetes mellitus. Diabetologia Dec;45(12): Franzese A, Valerio G, Spagnuolo MI. Management of diabetes in childhood: are children small adults? Clin Nutr Jun;23(3): Review. 8. Franzese A, Lombardi F, Valerio G, Spagnuolo MI. Update on coeliac disease and type 1 diabetes mellitus in childhood. J Pediatr Endocrinol Metab 2007 Dec;20(12): Review 9. Iafusco D, Rea F, Chiarelli f, Mohn A, Prisco F. Effect of Gluten-Free Diet on the metabolic control of Type 1 Diabetes in Patients with Diabetes and Celiac disease. Diabetes Care 2000;23(5): ) 10. Lombardi F, Franzese A, Iafusco D, Del Puente A, Esposito A, Prisco F, Troncone R, Valerio G. Bone involvement in clusters of autoimmune diseases: Just a complication? Bone Oct Franzese A, Spagnuolo MI, Valerio G. Diabetic children with asymptomatic celiac disease: is it necessary to stress gluten-free diet? Clin Nutr 2004; 23: Cosnes J, Cellier C, Viola S, Colombel JF, Michaud L et al. Incidence of autoimmune diseases in celiac disease: protective effect of the gluten-free diet. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6 (7): Spadaccino AC, Basso D, Chiarelli S et al. Celiac disease in North Italian patients with autoimmune thyroid diseases. Autoimmunity 2008; 41: Betterle C, Lazzarotto F, Spadaccino AC et al. Celiac disease in North Italian patients with autoimmune Addison's disease. Eur J Endocrinol 2006; 154: Meloni A, Mandas C, Jores RD, Congia M. Prevalence of autoimmune thyroiditis in children with celiac disease and effect of gluten withdrawal. J Pediatr 2009; 155 (1): 5-55