IL RUOLO DEL LABORATORIO NELLA DIAGNOSTICA DELL AMENORREA SECONDARIA

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1 IL RUOLO DEL LABORATORIO NELLA DIAGNOSTICA DELL AMENORREA SECONDARIA S. Bernardi e B. Fabris S.C. Medicina Clinica, DAI di Medicina Interna; AOUTS-Ospedali Riuniti di Trieste L amenorrea secondaria, definita come l assenza di mestruazioni per almeno 3 mesi in una donna che abbia avuto il menarca, rappresenta un evenienza clinica di frequente riscontro ed è ascrivibile a cause numerose e di natura eterogenea. L inquadramento etiologico dell amenorrea secondaria viene comunemente effettuato in ambito specialistico endocrinologico e ginecologico, a seconda delle problematiche cliniche prevalenti nella paziente, ma l avvio dell iter diagnostico è molto spesso affidato ai medici di Medicina generale o, meno frequentemente, ai medici ospedalieri nel corso di ricoveri effettuati per altre patologie. Risulta importante individuare quali siano gli esami laboratoristici da effettuare prima di affidare la paziente agli specialisti, ottimizzando il percorso diagnostico attraverso la richiesta di indagini utili e ragionate che consentono un limitato impiego di risorse. Abbiamo pertanto sviluppato questo capitolo con l intento dell appropriatezza prescrittiva nell amenorrea secondaria, effettuando un riepilogo sui principali accertamenti clinici e laboratoristici consigliati e sul loro significato diagnostico. Etiologia dell amenorrea secondaria Nell affrontare la diagnostica di un caso di amenorrea secondaria è necessario ricordare che la mestruazione è il risultato di una serie di fenomeni che richiedono la normale funzione dell area ipotalamo-ipofisaria, dell ovaio e dell utero. Alterazioni a livello di ciascuno di questi siti possono causare una interruzione del ciclo mestruale. Escludendo le cause fisiologiche di amenorrea secondaria, rappresentate da gravidanza e puerperio, l inquadramento etiologico dell amenorrea è finalizzato al riconoscimento delle seguenti condizioni patologiche: sindrome dell ovaio policistico; iperprolattinemia, patologie ipotalamo-ipofisarie di natura funzionale (possono essere secondarie a: stress psichico, inadeguato introito calorico, attività fisica strenua, disturbi della condotta alimentare/anoressia nervosa), patologie ipotalamo-ipofisarie organiche (tumorali, traumatiche, infiltrative, vascolari), iper-o ipotiroidismi; ipo o ipercorticosurrenalismi (sindrome di Cushing, iperplasia surrenalica);

2 patologie uterine (sindrome di Asherman); menopausa prematura (da cause autoimmuni, genetiche, idiopatiche, etc) insufficienze d organo (epatopatie, nefropatie); farmaci (ormoni, antiblastici); altre cause iatrogene (chirurgia, irradiazione)di ipofisi, ovaio, utero. Risulta fondamentale ricordare che la sindrome dell ovaio policistico (PCOS) e i disordini ipotalamoipofisari, funzionali o organici, rappresentano nel loro insieme oltre i tre quarti di tutte le cause di amenorrea secondaria. (1) Iter diagnostico dell amenorrea secondaria L approccio ad una donna con amenorrea secondaria si basa in primo luogo sulla raccolta di un anamnesi dettagliata e su un esame fisico completo. Una volta esclusa l eventualità di una gravidanza in atto, si dovrà intraprendere il percorso diagnostico raccogliendo un anamnesi accurata e precisa, finalizzata a valutare i seguenti elementi: Storia familiare e/o personale di patologia endocrinologica o ginecologica già nota. Caratteristiche dei precedenti cicli mestruali, data del menarca e dell ultima mestruazione. Abitudini di vita: introito calorico, consuetudini dietetiche, entità dell attività fisica e sportiva eventualmente svolta. Variazioni recenti del peso corporeo (con particolare riferimento agli ultimi tre mesi). Terapie farmacologiche pregresse o in corso. Precedenti radio o chemioterapie. Sintomi da ridotta produzione estrogenica quali flushing al volto e sudorazioni notturne. Concomitanza di disfunzioni psicologiche e stress emotivi intercorrenti. L esame obiettivo generale valuterà la presenza di segni clinici di estrogenizzazione, iperandrogenismo, iperprolattinemia o altri disordini specifici. La scelta successiva delle indagini da effettuare, cliniche (test funzionali), di laboratorio e strumentali, è condizionata dall orientamento preliminare che deriva dai dati anamnestici e dall esame clinico. Risulta essenziale integrare le informazioni derivanti da tali indagini diagnostiche, che vengono stratificate in tre livelli come viene di seguito indicato. Indagini di I livello: -Test conprogestinico (MAP test) -Dosaggio di: beta-hcg 17 beta-estradiolo Prolattina FSH, LH - Ecografia pelvica

3 Indagini di II livello: - Test con estro-progestinici - Test al GnRH - RMN ipofisaria Indagini di terzo livello: - Test al clomifene citrato - Cariotipo - Anticorpi anti-ovaio ed anti-ovociti - Isteroscopia e biopsia endometriale Indagini di I livello: -Test con somministrazione di progestinico (MAP test): Nel MAP test viene somministrato medrossi-progesterone alla dose di 1 cp da 10 mg per via orale per 5 giorni consecutivi. Il sanguinamento mestruale avviene generalmente tra 2 e sette giorni dopo il termine della somministrazione) e testimonia che l estrogenizzazione è adeguata e che il problema risiede in un deficit di progesterone da mancata ovulazione, come è tipico della sindrome dell ovaio policistico. L assenza di sanguinamento, invece, richiede la prosecuzione dell iter diagnostico e la somministrazione di estro-progestinici, prova che permette di escludere anomalie a livello uterino. Potremmo infatti trovarci davanti all impervietà del tratto di deflusso, ad un endometrio non responsivo agli ormoni progestinici oppure ad un inadeguata estrogenizzazione endometriale. -beta-hcg: Necessario qualora non sia stato escluso uno stato gravidico beta-estradiolo: I valori sono normalmente < 40 pg/ml nelle pazienti che non mostrano sanguinamento dopo MAP test. -TSH: Nelle donne con amenorrea secondaria ad ipotiroidismo primario, riscontreremo altri livelli di TSH e bassi livelli di FT4. L aumentata secrezione di tireotropin releasing hormone (TRH), provoca generalmente un incremento oltre che del TSH anche della PRL. - Prolattina: Si riscontrano valori elevati nel 20% dei casi di amenorrea. Livelli plasmatici di prolattina superiori a 100 ng/dl sono indicativi della presenza di un adenoma ipofisario (micro- o macro-prolattinoma). (2) - FSH, LH: Valori consensualmente elevati di FSH e LH sono caratteristici del periodo post-menopausale. Valori superiori a 40 mu/ml in pazienti che non mostrano sanguinamento dopo MAP test sono indicativi di ipogonadismo iper-gonadotropo. Il riscontro di valori normali di FSH ed LH (compresi tra 5 e 20 mu/ml) in pazienti che non mostrano sanguinamento dopo MAP test indica anche un deficit ipotalamo-ipofisario. I valori delle gonadotropine risultano invece normali nelle pazienti con amenorrea secondaria da patologie uterine. Nella sindrome dell ovaio policistico si riscontra invece un aumento del rapporto LH/FSH.

4 - Ecografia pelvica: L esame ecografico può dimostrare la presenza di ovaie micro-policistiche nelle sindromi dell ovaio policistico (ovaie micropolicistiche: almeno 12 follicoli di 2-9 mm e/o volume ovarico > 10 ml). Tale criterio è indispensabile nella definizione diagnostica della sindrome dell ovaio policistico. (3) L ecografia pelvica può misurare uno spessore endometriale ridotto nelle amenorree con ipo-estrogenismo. Nelle amenorree secondarie ad anovulatorietà cronica l endometrio appare invece iperplastico. Indagini di II livello: - Test con somministrazione di estro-progestinici: Tale test dimostra assenza di sanguinamento in caso di amenorrea da patologie dell utero. Al contrario, la comparsa di sanguinamento in pazienti con gonadotropine normali, indica una normale risposta dell utero alla stimolazione ormonale, confermando l assenza della secrezione endogena di estrogeni e quindi la diagnosi di amenorrea da anovulatorietà cronica con bassi livelli di estrogeni (ipogonadismo ipogonadotropo). In questi casi è necessario identificare la causa, funzionale o organica, e la sede (ipotalamica o ipofisaria) della condizione che determina anovulatorietà. - Test al GnRH : Questo test dimostra una risposta assente o ridotta in caso di insufficienza ipofisaria. In caso di risposta ridotta è necessario ripetere il test dopo somministrazione di GnRH (ormone di rilascio delle gonadotropine) per alcuni giorni poichè le cellule non stimolate per lungo tempo dal GnRH endogeno possono non rispondere alla stimolazione acuta. Una risposta normale indica un deficit ipotalamico, anche di natura funzionale (così come accade nell anoressia nervosa o in caso di intenso stress psico-fisico). - RMN dell ipofisi: Studia e identifica le lesioni espansive della regione ipotalamo-ipofisaria (particolarmente utile nella diagnostica dei prolattinomi. Indagini di III livello: - Test al clomifene citrato: Va eseguito nelle pazienti che mostrano sanguinamento dopo il test con MAP per evidenziare il grado di compromissione dell asse ipotalamo-ipofisi. Una risposta normale (aumento dei valori di FSH ed LF>50% e ripristino dell ovulazione ) indica l assenza di patologie ipotalamiche gravi. Il test è utile anche quando si vuole somministrare il clomifene per induzione dell ovulazione. - Testosterone totale, DHEA-S: Si dimostrano valori elevati di tali ormoni nelle pazienti con amenorrea e segni di iperandrogenismo. - Cariotipo: Tale esame risulta utile nell individuare alterazioni cromosomiche associate a menopausa precoce, soprattutto nelle forme familiari (pre-mutazione dell X fragile). La eterozigosi per questo difetto genetico si riscontra in un numero relativamente elevato di casi di menopausa prematura: circa nel 3% delle forme sporadiche e nel 13% di quelle familiari (4). - Anticorpi anti-ovaio ed anti-ovociti: Si riscontrano nelle pazienti con menopausa precoce autoimmune. Poichè tale condizione è associata nel 40% dei casi a deficit poli-ghiandolari auto-immuni, è opportuno dosare anche gli anticorpi anti-tiroide ed antisurrene.

5 - Isteroscopia: Può dimostrare sinechie della cavità uterina e/o del canale cervicale con conseguente obliterazione parziale o totale nelle amenorree da patologie dell utero (Amenorrea da cause ostruttive o S. di Asherman). Nell iter diagnostico dell amenorrea secondaria risulta proponibile il seguente algoritmo diagnostico. Sinossi delle principali evidenze sull iter diagnostico dell amenorrea secondaria L amenorrea secondaria richiede sempre l esecuzione di alcuni accertamenti prima di considerare l attuazione di una terapia, anche se solo sintomatica. Un pannello limitato di esami spesso può essere sufficiente, anche prima di indirizzare la paziente agli specialisti endocrinologi e ginecologi, a definire l origine del problema. Nell affrontare la diagnostica di un caso di amenorrea secondaria è necessario tenere presente che la mestruazione è il risultato di una serie di fenomeni che richiedono la normale funzione dell area ipotalamo-ipofisaria, dell ovaio e dell utero. Alterazioni a livello di ciascuno di questi siti possono causare una interruzione del ciclo mestruale. La sindrome dell ovaio policistico e le disfunzioni ipotalamo-ipofisarie, da cause organiche o funzionali, rendono conto nel loro insieme della grande maggioranza dei casi di amenorrea

6 secondaria (75%). Va considerata la possibilità che l amenorrea sia sostenuta da una insufficienza ovarica prematura. Per quanto riguarda quest ultima evenienza, in molti casi è difficile nella pratica clinica verificarne la causa. E comunque opportuno uno screening per eventuali patologie auto-immuni associate. Il ruolo del laboratorio nell iter diagnostico dell amenorrea secondaria, pur essendo prezioso, va sempre integrato con le informazioni cliniche derivanti in primo luogo da un anamnesi accurata e dall esame obiettivo. La richiesta delle indagini di laboratorio va inoltre effettuata in combinazione, nei vari passaggi diagnostici, con i risultati dei test funzionali e con gli esami strumentali. Gli esami laboratoristici la cui determinazione è raccomandata tra le indagini di primo livello sono: beta-hcg 17 beta-estradiolo FSH, LH TSH Prolattina. Ulteriori accertamenti di laboratorio sono rappresentati da: Testosterone DHEAS Determinazione cariotipo Anticorpi anti ovaio ed anti ovociti. Essi sono esami che andranno prescritti esclusivamente in ambito specialistico e come tali il loro dosaggio NON è raccomandato. Bibliografia Documento redatto in conformità con AME flash ) Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Current evaluation of amenorrhea. Fertil Steril. 2004;82 Suppl 1:S ) Gibney J, Smith TP, McKenna TJ. Clinical relevance of macroprolactin. Clin Endocrinol (Oxf). 2005;62: ) Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2004;81:19-25; and Hum Reprod. 2004;19: ) Goswami D, Conway GS. Premature ovarian failure. Hum Reprod Update. 2005;11: