Specialità: Avastin (Roche spa)

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1 BEVACIZUMAB per l'indicazione: trattamento di pazienti con carcinoma metastatico del colon e del retto in combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine. ( ) Specialità: Avastin (Roche spa) Forma farmaceutica: 1 flaconcino, soluzione per infusione 400mg in 16ml - Prezzo: euro flaconcino, soluzione per infusione 100mg in 4ml - Prezzo: euro 504 ATC: L01XC07 Categoria terapeutica: Citostatici: anticorpi monoclonali Fascia di rimborsabilità: H OSP-1 Indicazioni ministeriali: Avastin (Bevacizumab) in combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma metastatico del colon e del retto. Avastin in combinazione con paclitaxel è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti con carcinoma mammario metastatico. Avastin, in aggiunta a chemioterapia a base di platino, è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, non resecabile, avanzato, metastatico o in ricaduta, con istologia a predominanza non squamocellulare. Avastin in combinazione con interferone alfa-2a è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti con carcinoma renale avanzato e/o metastatico. Decisioni PTORV Data riunione: Decisione: Allargamento indicazioni Commenti: La Commissione decide di autorizzare il trattamento in II linea perché i dati dimostrano un aumento della sopravvivenza sia complessiva che libera da progressione, mentre nella I linea i dati sono meno solidi in quanto l unica differenza significativa si è osservata sulla sopravvivenza libera da progressione, risultata poco più di un mese. Ritiene, pertanto, di non autorizzare tale allargamento. Caratteristiche del prodotto Bevacizumab è un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato, registrato con procedura centralizzata a livello europeo. E' inibitore dell angioneogenesi e agisce legando il fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF), impedendo così l interazione di questo ai recettori VEGF- 1 e VEGF-2 presenti sulle cellule endoteliali. L espressione del recettore VERG è molto bassa nei tessuti normali, mentre risulta importante in molti tumori incluso quello del colon-retto, mammella, polmone, rene. L azione di bevacizumab di neutralizzazione del VEGF si traduce in una relativamente specifica inibizione dell angiogenesi a livello tumorale e quindi della crescita e sviluppo tumorali[1]. Inquadramento della patologia Il carcinoma del colon retto rappresenta uno dei tumori solidi più frequenti nel mondo: nei paesi sviluppati circa una persona su venti è affetta da tale patologia, con circa nuovi casi/l anno e decessi/anno. L intervento chirurgico rappresenta la prima linea di trattamento nel 75% dei casi ed offre le maggiori possibilità di cura. Tuttavia, anche quando la resezione chirurgica viene considerata curativa, il tasso di sopravvivenza a 5 anni è solo del 50%. Purtroppo, circa il 30% dei pazienti si presenta, alla prima diagnosi, già con malattia in fase metastatica. La prognosi è limitata: il tasso di sopravvivenza a 5 anni, per i pazienti con malattia in stadio avanzato, è del 5% circa (78 % nei pazienti allo stadio II e 54% nei pazienti alla stadio III) [1,2].

2 Trattamenti alternativi Cetuximab, farmaco registrato, in combinazione con irinotecan, per il trattamento di pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto esprimente il recettore per l epidermal growth factor (EGFR) dopo fallimento di terapia citotossica contenente irinotecan (seconda linea). Si segnala, tuttavia, che anche cetuximab è stato recentemente approvato dall EMEA (maggio 2008) in monoterapia per il trattamento del carcinoma colorettale metastatico dopo fallimento di regimi chemioterapici contenenti oxaliplatino e irinotecan o nei pazienti con intolleranza ad irinotecan, nel caso in cui i tumori presentino il gene KRAS wild-type. Gli schemi chemioterapici sono numerosi. Tra le alternative disponibili troviamo ad esempio gli schemi: FOLFOX, FOLFIRI, XELOX o altri schemi con oxaliplatino, capecitabina, irinotecan. Linee guida di trattamento esistenti Le recenti linee guida del National Comprehensive Cancer Network (2008) per il trattamento del carcinoma al colon metastatico e per il trattamento del carcinoma al retto metastatico raccomandano come trattamento di prima linea bevacizumab in associazione a diversi regimi chemioterapici [3]. In particolare, per i pazienti in grado di tollerare una terapia chemioterapica intensiva i trattamenti raccomandati come prima linea sono rappresentati da: - bevacizumab + capecitabina-oxaliplatino o bevacizumab + FOLFOX (entrambi grado di raccomandazione 2A). I pazienti che vanno incontro a progressione dopo questa terapia possono passare al trattamento con irinotecan oppure con un regime a base di FOLFIRI (entrambi grado di raccomandazione 2A) o con cetuximab + FOLFIRI (grado di raccomandazione 2B). I pazienti che vanno incontro ad una seconda progressione dopo trattamento con irinotecan o FOLFIRI possono passare al trattamento con cetuximab + irinotecan. Panitumumab è consentito come terza linea solo nei pazienti che non tollerano l associazione cetuximab+irinotecan. - bevacizumab + FOLFIRI (grado di raccomandazione 2A). I pazienti che vanno incontro a progressione dopo questa terapia possono passare al trattamento con capecitabina-oxaliplatino oppure con FOLFOX o con cetuximab + irinotecan (grado di raccomandazione 2A). I pazienti che vanno incontro ad una seconda progressione dopo trattamento con capecitabina-oxaliplatino o FOLFOX possono passare al trattamento con cetuximab + irinotecan. Panitumumab è consentito come seconda o terza linea solo nei pazienti che non tollerano l associazione cetuximab+irinotecan. - bevacizumab + 5 FU/leucovorin (grado di raccomandazione 2A). I pazienti che vanno incontro a progressione dopo questa terapia possono passare al trattamento con irinotecan oppure FOLFIRI oppure capecitabina-oxaliplatino oppure FOLFOX (grado di raccomandazione 2A). I pazienti che vanno incontro ad una seconda progressione dopo trattamento con irinotecan o FOLFIRI possono passare al trattamento con cetuximab + irinotecan; i pazienti che vanno incontro ad una seconda progressione dopo trattamento con capecitabina-oxaliplatino o FOLFOX possono passare al trattamento con irinotecan e quindi all associazione cetuximab + irinotecan. Anche in questo caso, panitumumab è consentito solo nei pazienti che non tollerano l associazione cetuximab+irinotecan. Dati di efficacia Il farmaco era già autorizzato all'uso in combinazione con 5-fluorouracile/acido folinico endovena o 5- fluorouracile/acido folinico/irinotecan endovena è indicato per il trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma del colon e del retto metastatico e a supporto di tale indicazione erano già stati pubblicati due studi di fase II e uno studio pivotal di fase III [4-6]. Tale indicazione viene oggi estesa anche a linee successive alla prima e a regimi di associazione che comprendano fluoropirimidine sulla base della pubblicazione di due grossi studi di fase III. Lo studio nei pazienti naive con malattia metastatica, era inizialmente stato sviluppato con disegno RCT a due bracci che doveva confrontare la non inferiorità tra regime standard FOLFOX-4 con il regime di combinazione capecitabina e oxaliplatino (XELOX). Dopo la pubblicazione dello studio pivotal con bevacizumab [6], però, tale protocollo è stato emendato trasformandolo in uno studio randomizzato, con disegno fattoriale 2x2 e con due obiettivi coprimari. Il primo obiettivo coprimario era quello di mostrare la non inferiorità nella progression free survival (PFS) del regime XELOX, con o senza bevacizumab vs FOLFOX-4 con o senza bevacizumab. Il secondo obiettivo coprimario era invece quello di valutare gli effetti sulla PFS del bevacizumab rispetto al placebo quando utilizzato in regime di associazione con chemioterapia a base oxaliplatino (XELOS o FOLFOX-4).La pubblicazione dei risultati è avvenuta in due pubblicazioni separate [7,8]. Per quanto riguarda la valutazione del primo obiettivo coprimario, è stata valutata la popolazione intention to treat costituita da 2034 pazienti: 634 provenienti dall'arruolamento nel protocollo originale sommati ai 1400 arruolati nello studio emendato con disegno fattoriale 2x2. Il PFS mediano è stato di 8 mesi nel braccio XELOX e 8,5 mesi nel braccio FOLFOX. Anche la sopravvivenza mediana non è risultata differente (19.8 vs 19.6 rispettivamente) [7].

3 Per quanto riguarda, invece, l'efficacia dell'aggiunta di bevacizumab ai due regimi contenenti oxaliplatino, la PFS mediana è risultata significativamente maggiore nel gruppo bevacizumab (p=0.0023) con una differenza però soltanto di 1,4 mesi, la sopravvivenza mediana non è risultata, invece, significativamente diversa tra i gruppi (p= 0.077). Anche le percentuali di risposta sono risultate simili tra i due gruppi. Lo studio relativo ai pazienti precedentemente trattati per carcinoma colon-retto metastatico con fluoropirimidine e irinotecan, ha invece valutato l'efficacia di bevacizumab associato a FOLFOX-4 vs FOLFOX-4 o bevacizumab in monoterapia. End-point primario era la sopravvivenza complessiva mediana che è risultata significativamente maggiore nel gruppo sperimentale rispetto a FOLFOX-4 (12.9 vs 10.8 mesi p=0.0011) e anche vs il solo bevacizumab (10.2 mesi). Anche la PFS mediana e la percentuale di risposta complessiva è risultata significativamente superiore per il regime bevacizumab + FOLFOX-4 vs FOLFOX-4 e vs bevacizumab da solo.

4 Referenza Pazienti e trattamento Disegno Fase Misure di esito Risultati principali Parte A: J Cassidy J Clin Oncol 2008 [7] Parte B: L.B. Saltz J Clin Oncol 2008 [8] B.J. Gianantonio J Clin Oncol 2007 [9] Numero pazienti totale: 2035 con carcinoma colon-rettale inoperabile metastatico, naive al trattamento per malattia metastatica così suddivisi: Prima emendamento: 634 pazienti. Trattamento: XELOX (oxaliplatino IV 130mg/m 2 nel giorno 1 + capecitabina orale 1,000mg/m 2 due volte al gg per 2 settimane in cicli di 3 settimane) [N=317]; FOLFOX-4( oxaliplatino IV 85 mg/m 2 nel giorno 1; leucovorin 200 mg/m 2 nei giorni 1 and 2 in infusione per 2 ore, fluorouracile 400mg/m 2 come iniezione nel bolo nei giorni 1 e 2, seguito da fluorouracile in infusione 600 mg/m 2 per due giorni consecutivi ogni 2 settimane) [N=317]. Dopo emendamento: 1401 pazienti. Trattamento: XELOX + placebo [N=350]; XELOX+ Bevacizumab IV 7.5mg/kg ogni 3 settimane IV [N=350]; FOLFOX-4 + placebo [N=351]; FOLFOX-4 + Bevacizumab IV 5m/kg ogni 2 settimane [N=350]. Durata trattamento: fino a progressione o per 48 settimane Numero pazienti: 829 con carcinoma colon-retto metastatico precedentemente trattati con fluoropirimidine e irinotecan Trattamenti: bevacizumab (10 mg/kg giorno 1 infusione in min )+ FOLFOX-4 ( oxaliplatino IV 85 mg/m 2 nel giorno 1; leucovorin 200 mg/m 2 nei giorni 1 and 2 in infusione per 2 ore, fluorouracile 400mg/m 2 come iniezione nel bolo nei giorni 1 e 2, seguito da fluorouracile in infusione 600 mg/m 2 per due giorni consecutivi ogni 2 settimane) vs FOLFOX-4 vs Bevacizumab (10 mg/kg giorno 1 infusione in min) Randomizzato, multicentrico, 2X2 fattoriale, doppio cieco, di confronto regimi: XELOX+bevacizumab, XELOX+placebo, FOLFOX-4+bevacizumab, FOLFOX-4+placebo Randomizzato, controllato, multicentrico, in aperto III III Parte A End-point coprimario: dimostrare la non inferiorità del trattamento XELOX rispetto al trattamento FOLFOX-4 relativamente PFS. Parte B End-point coprimario:dimostrare la superiorità di bevacizumab (associato ad un regime contenente oxaliplatino) rispetto a placebo relativamente al PFS. End-point primario:sopravvivenza globale mediana Secondari: PFS mediana e % risposta complessiva Parte A: n= 2034 PFS mediana: 8 mesi XELOX vs 8.5 mesi FOLFOX-4; sopravvivenza complessiva mediana: 19.8 XELOX vs 19.6 FOFOX-4 FOLFOX-4 maggiore neutropenia, granulocitopenia e neutropenia febbrile grado 3/4; XELOX maggiore diarrea e eritrodisestesia palmo-plantare di grado 3 Parte B: n= 1401 PFS mediana: 9.4 mesi Bevacizumab vs 8 mesi placebo p=0.0023; sopravvivenza complessiva mediana 21.3 mesi bevacizumab vs 19.9 mesi placebo p=0.077; percentuali di risposta simili nei due gruppi. Soltanto il 29% pz bevacizumab e 47% pz placebo sono stati trattati fino a progressione Sopravvivenza mediana globale: 12.9 mesi bevacizumab+folfox-4 vs 10.8 mesi FOLFOX-4 (p=0.0011) vs 10.2 mesi bevacizumab; PFS mediana: 7.3 mesi bevacizumab+folfox-4 vs 4.7 mesi FOLFOX-4 (p<0.0001) vs 2.7 mesi bevacizumab; RC complessiva: 22.7%bevacizumab+FOLFOX-4 vs 8.6% FOLFOX-4 (p<0.0001) vs 3.3%bevacizumab. L'uso di bevacizumab è stato associato a ipertensione, vomito, sanguinamento. Jadad score * Parte A:3 Parte B: 5 *Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; tra si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due.

5 Valutazione della qualità degli studi La differenza che si osserva nella valutazione della qualità dello studio nei pazienti naive tra parte A e parte B è correlata al fatto che la parte A di confronto tra regime XELOX e regime FOLFOX è in aperto mentre il confronto della parte B tra bevacizumab e placebo è in doppio cieco. Dati di sicurezza Il profilo di tossicità osservato per bevacizumab in combinazione con terapie contenenti oxaliplatino / fluoropirimidine è confrontabile a quello osservato in precedenti studi di fase II e III in combinazione con regimi a base di 5 FU (5 FU/LV e IFL). La maggior parte degli eventi avversi sono descritti nei pazienti che ricevono chemioterapia ad es. costipazione, diarrea, artralgia, alopecia, rash, stanchezza/astenia, nausea e vomito. Si sono verificati più frequentemente nel gruppo bevacizumab eventi avversi che sono strettamente correlati al farmaco (similmente ad altri studi con bevacizumab): maggiore incidenza di sanguinamento, ipertensione, epistassi, mal di testa e proteinuria. Gli eventi avversi più gravi (grado 3/4) che si sono verificati negli studi principali con maggiore incidenza nei gruppi trattati con bevacizumab sono stati: problemi gastrointestinali, problemi vascolari, vomito, sindrome "mano-piede", problemi cardiaci ed embolia polmonare, ipertensione, sanguinamenti (grado 3-5) e perforazioni gastrointestinali (grado 3-5), eventi tromboembolici venosi (grado 3-5) [1, 7, 8, 9]. Indicazione studi in corso Numerosi sono gli studi in corso già in fase III che stanno valutando l'efficacia di bevacizumab aggiunto a diversi schemi di trattamento per il carcinoma metastatico [15,16]. Sono anche in corso alcuni studi nella fase più precoce della malattia, i cui risultati, se favorevoli potrebbero portare ad allargare ulteriormente le indicazioni. Gli studi sono descritti in tabella.

6 Registro / Nazione clinicaltrials.gov clinicaltrials.gov clinicaltrials.gov Pazienti e trattamento Disegno Fase Pz sottoposti a intervento chirurgico per cancro del colonretto di stadio II o III [N=3450] I pz sono stati randomizzati a ricevere: - bevacizumab + Xelox (capecitabina + oxaliplatino) o Folfox-4 (Oxaliplatino + Leucovorin + Fluorouracile) nella terapia adiuvante -Folfox-4(Oxaliplatino + Leucovorin + Fluorouracile) nella terapia adiuvante Pz sottoposti a intervento chirurgico per cancro del colonretto di stadio II o III [N=238] I pz sono stati randomizzati a ricevere: -terapia adiuvante convenzionale: leucovorin + fluorouracile + oxaliplatino - bevacizumab + leucovorin + fluorouracile + oxaliplatino Pz sottoposti a intervento chirurgico per cancro del colonretto di stadio II o III [N=2100] I pz sono stati randomizzati a ricevere: - oxaliplatino + leucovorin + fluorouracile - bevacizumab + leucovorin + oxaliplatino + fluorouracile RCT RCT con controllo attivo RCT III III III Misure di esito primarie sopravvivenza libera da malattia DFS (sopravvivenza libera da malattia) OS (sopravvivenza globale) Note Attivato, non in reclutamento Attivato, non in reclutamento In reclutamento

7 Altri report HTA E' disponibile per l'indicazione oggetto di valutazione il report dello Scottish Medicines Consortium (SMC) che non ne raccomanda l'uso a carico del SS Scozzese. Infatti, sebbene da un degli studi condotti sia stato evidenziato un piccolo vantaggio di bevacizumab + chemioterapia standard vs chemioterapia standard in termini di efficacia, lo SMC non ha considerato sufficientemente solida l'analisi economica presentata dalla ditta produttrice. Relativamente all'analisi costo utilità presentata dalla ditta che ha confrontato Bevacizumab + CAPOX (capecitabina + oxaliplatino) vs FOLFOX4, con un orizzonte temporale di tutta la vita. Il costo per QALY guadagnato stimato è stato di Pur avendo lo studio principale analizzato anche BFOLFOX4 vs FOLFOX4 la ditta non ha effettuato l'analisi costo utilità in confronto a queste alternative, perché un'analisi economica preliminare ha mostrato che non risultava costo-efficace. Le problematiche sollevate dallo Scottish Medicines Consortium sono legate al fatto che il trattamento standard è principalmente rappresentato da CAPOX e non da FOLFOX4 e pertanto un confronto Bevacizumab + CAPOX vs CAPOX sarebbe stato maggiormente adeguato (10). Per quanto riguarda la popolazione target il report riporta che tutti i pazienti inclusi nello studio pivotal erano relativamente giovani e presentavano un performance status ECOG inferiore o uguale a 1. Il registro tumori scozzese riportava il 73% della popolazione con carcinoma del colon-retto di almeno 65 anni e il 59% oltre i 70. Pertanto i benefici osservati nello studio potrebbero essere differenti a quelli osservati nella popolazione scozzese elegibile per il trattamento. Il NICE ha pubblicato all'inizio del 2007 una valutazione relativa a bevacizumab e cetuximab nel trattamento del colon-retto metastatico. Il NICE non raccomanda l'uso di bevacizumab in combinazione a 5FU/LV con o senza irinotecan (indicazione già precedentemente autorizzata) nel trattamento di prima linea del carcinoma colonrettale metastatico (11). E' inoltre disponibile il report di HTA prodotto dall'hta Programme del National Institute for Health Research inglese che riporta una revisione sistematica e una analisi economica dell'uso di bevacizumab e cetuximab per il trattamento del carcinoma del colon-retto metastatico. L'analisi relativa a bevacizumab è stata anche pubblicata dallo stesso autore e viene dettagliatamente descritta nella sezione relativa agli studi di farmacoeconomia (12). Analisi economiche Sono ad oggi pubblicate tre analisi costo efficacia, una che ha valutato l'impatto del farmaco in Inghilterra e in Galles, una riportata nel report dello Scottish Medicines Consortium (già riportata nella sezione altri report HTA) e una relativa all'ambito extraeuropeo, il Giappone. Lo studio inglese è andato a valutare il costo per QALY guadagnato relativo all'aggiunta di bevacizumab alla chemioterapia in pazienti con carcinoma del colonretto metastatici mai trattati. I trattamenti di confronto erano rappresentati dalla sola chemioterapia (irinotecan + FU/LV oppure il solo 5 FU/LV). Il modello utilizzato assumeva che i costi e la qualità della vita fossero dipendenti soprattutto dalla presenza o assenza di progressione della malattia. Il modello prevedeva tre stati di salute: vivo senza progressione della malattia; vivo con progressione della malattia, morto. I pazienti entravano nel modello al punto in cui erano eleggibili per il trattamento con bevacizumab (vivi senza progressione della malattia) e venivano trattati con uno dei regimi terapeutici fino a che successivamente presentavano progressione della malattia. Il modello assumeva che dopo progressione documentata i pazienti entrassero nella fase di post-progressione, in cui una percentuale di pazienti si assumeva ricevessero oxaliplatino + 5 FU/LV come trattamento di II linea e una piccola percentuale di pazienti successivamente si assumeva ricevessero mitomicina C associato a 5FU/LV in trattamento prolungato come III linea. Successivamente si assumeva che il paziente ricevesse la miglior terapia di supporto fino alla morte (13). Come evidenziato in tabella, i rapporti costo-efficacia e costo-utilità incrementali sono molto elevati, e non sono favorevoli al rimborso di bevacizumab da parte del servizio sanitario inglese. Questo risultato e' dovuto principalmente all'alto costo di acquisizione di bevacizumab in relazione al piccolo beneficio clinico. Lo studio riporta il costo a mg di bevacizumab usato nello studio che è molto simile al costo per mg in Italia (2,84 Inghilterra, al cambio con la sterlina, vs 3,06 in Italia). Lo studio giapponese, (14), che aveva anch'esso come punto di vista quello del Servizio Sanitario, ha effettuato l'analisi di efficacia per anno di vita guadagnato e non per QALY: tale scelta viene giustificata dagli autori in quanto la misura del QALY sarebbe stata effettuata utilizzando valori di utilità non misurati in Giappone. I valori di LYG sono risultati sovrapponibili a quelli dello studio di Tappenden (13). Il costo incrementale dell'aggiunta di bevacizumab ai diversi regimi di chemioterapia vs i rispettivi regimi è risultato elevatissimo, circa $ o superiore ad eccezione dell'associazione con capecitabina/oxaliplatino che comunque è risultata costare $ per LYG; l'analisi di sensitività ha mostrato che il costo incrementale non era sensibile ai costi della terapia palliativa. A conferma del risultato dello studio inglese, anche nello studio Giapponese il trattamento con bevacizumab non e' risultato costo efficace. Oltre alla considerazione sull'elevato costo del farmaco in relazione al piccolo beneficio clinico, i due studi di farmacoeconomica descritti offrono lo spunto per le seguenti considerazioni: - gli studi di efficacia, da cui sono estrapolati i dati per il calcolo degli anni di vita guadagnati, non sono condotti in popolazioni rappresentative delle popolazioni colpite da carcinoma del colon retto metastatico (pazienti più giovani e con un più favorevole performance status). Sono necessari ulteriori dati su

8 popolazioni con diverse caratteristiche per poter condurre una analisi farmacoeconomica trasferibile alla pratica clinica - non sono disponibili stime di qualità della vita correlate all'uso di bevacizumab: le stime utilizzate nello studio inglese sono stime indirette di utilità di pazienti colpiti da carcinoma metastatico del colon retto nei diversi stati di malattia - per condurre una analisi farmacoeconomica affidabile nel contesto descritto, sono necessari dati reali sul reale consumo di risorse legato all'uso di bevacizumab.

9 Referenza Tappenden, Eur J Cancer 2007 (13) Shiroiwa, Clin Ter 2007 (14) Metodologia/tipo di analisi Analisi costo efficacia e costo utilità Analisi costo efficacia (modello di regressione Weibull) Confronti aggiunta di bevacizumab ai seguenti due regimi chemioterapici: irinotecan + FU/LV (IFL) oppure 5-FU/LV da solo aggiunta di bevacizumab a diversi regimi di chemioterapia vs regimi chemioterapia regimi I linea: IFL, FU/LV, FOLFOX6, bfol (bolo FU/LV/Oxaliplatino), CAPOX (capecitabina/oxaliplatino); regime di II linea: FOLFOX4 Nazione/Punto di vista Inghilterra e Galles/ SSN Giappone/SSN Pazienti/time horizon pazienti non precedentement e trattati per carcinoma rettale metastatico Lifetime carcinoma colonretto metastatico Misura di costo costi diretti sanitari: acquisizione dei farmaci, somministrazione, trattamento degli effetti collaterali, test diagnostici ed imaging, visite specialistiche, ospedalizzazione, costi della miglior terapia di supporto; costi medici diretti costo del farmaco, terapie di supporto, visite di controllo, diagnostica per immagini e analisi di laboratorio, pompa di infusione, costo farmacia Risultati aggiunta di bevacizumab a IFL per QALY guadagnato ( LYG); aggiunta di bevacizumab a 5FU/LV per QALY guadagnato ( LYG). I linea: aggiunta bevacizumab comporta un ICER per LYG: $ IFL; $ FU/LV; $ FOLFOX6; $ b FOL; $ CAPOX II linea: aggiunta bevacizumab comporta un ICER per LYG:$ FOLFOX4

10 Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Principio attivo Dosaggio Costo all'ospedale per ciclo di terapia (senza risk sharing) Spreco di farmaco per ciclo di terapia Costo all'ospedale per anno di terapia Note BEVACIZUMAB 15mg/kg ogni 3 settimane (2 fl da 400mg e 3 fl da 100mg) 3.366,38 (CICLO DI 3 SETTIMANE) 50mg= 152, il costo all'anno è stato valutato secondo la seguente modalità di rimborso fornita dalla ditta: primi 2 cicli di terapia: risk sharing al 50% cicli dal 3 al 10 a carico dell'ssn i cicli successivi a carico della ditta produttrice il costo all'anno è stato valutato secondo la seguente modalità di rimborso fornita dalla ditta: BEVACIZUMAB 10mg/kg ogni 2 settimane (1fl da 400mg e 3 fl da 100mg) 2.141,83 (CICLO DI 2 SETTIMANE) primi 3 cicli di terapia: risk sharing al 50% cicli dal 4 al 14 a carico dell'ssn i cicli successivi a carico della ditta produttrice BEVACIZUMAB 7,5mg/kg ogni 3 settimane (1 fl da 400mg e 2 fl da 100mg) 1.836,07 (CICLO DI 3 SETTIMANE) 75 mg 229, il costo all'anno tiene conto che i primi due cicli di terapia (prime 6 settimane di terapia) prevedono il risk sharing al 50% BEVACIZUMAB 5mg/kg ogni 2 settimane (1 fl da 400mg) 1.224,55 (CICLO DI 2 SETTIMANE) 50mg il costo all'anno tiene conto che i primi tre cicli di terapia (prime 6 settimane di terapia) prevedono il risk sharing al 50% 152,88 prezzi forniti da ditta produttrice Bevacizumab a basso dosaggio non va impiegato in monoterapia e può essere associato ad uno dei seguenti schemi: Xelox, Folofox-4, Folfiri-b Bevacizumab ad alto dosaggio va impiegato nella terapia di mantenimento dopo il trattamento in associazione e nel caso di associazione con 5FU e Leucovorin (costo per ciclo: 120,00) o con Capecitabina (costo per ciclo: 285,00) Prezzi di alcuni degli schemi chemioterapici usati come alternative terapeutiche

11 Principio attivo Dosaggio Costo all'ospedale per ciclo di terapia Spreco di farmaco per ciclo di terapia Costo all'ospedale per anno di terapia Note XELOX: ciclo di 3 settimane. CAPECITABINA* 1000mg/m 2 2 volte al giorno per 2 settimane (3 cpr da 500 mg e 2 cpr da 150mg per ogni somministrazione) OXALIPLATINO : 130mg/m 2 IV nel giorno 1(2 fl da 100mg e 1 fl da 50 mg) 1.166,81 oxaliplatino:16mg 59, LEUCOVORIN 200mg/m 2 nei giorni 1 e 2 (2 fl da 175mg al giorno) FOLFOX-4: ciclo di 2 settimane 5-FLUOROURACILE 400mg/m 2 come iniezione nel bolo (1 fl da 1000mg al giorno) e 600mg/m 2 in infusione (1 fl da 1000mg e 1 fl da 500mg al giorno) nei giorni 1 e 2 OXALIPLATINO 85mg/m 2 IV nel giorno 1 (1fl da 100mg e 1 fl da 50mg) fluorouracile:1400 mg 3, ,78 IRINOTECAN + CETUXIMAB cicli di 2 settimane IRINOTECAN : 180mg/m 2 in cicli da 2 settimane CETUXIMAB*: prima dose 400mg/m 2, dosi successive 250 mg/m 2 in cicli di una settimana 2.394,52( PER 1 CICLO) 2.035,32(PER CICLI SUCCESSIVI) IRINOTECAN:16mg CETUXIMAB:nei cicli successivi al 1 vengono sprecati 50mg di farmaco ,18 IRINOTECAN : 180mg/m 2 in cicli da 2 settimane FOLFIRI-B ciclo da 2 settimane LEUCOVORIN 200mg/m 2 nei giorni 1 e 2 (2 fl da 175mg al giorno) 5-FLUOROURACILE 400mg/m 2 come iniezione nel bolo (1 fl da 1000mg al giorno) e 600mg/m 2 in infusione nei giorni 1 e 2 (1 fl da 1000mg e 1 fl da 500mg al giorno) * prezzi ex factory forniti da ditta produttrice prezzi al 50% iva esclusa da banca dati Farmadati ,98 5-fluorouracile:1400 mg 3, ,48

12 Bibliografia 1) Scientific Discussion EMEA Avastin n. EMEA/H/C/000582/II/0014 2) Bonadonna et al " MEDICINA ONCOLOGICA" VII Edizione - Masson Editore 3) Linee Guida NCCN v (accesso 13/08/2008) 4) Kabbinavar F. et al, J Clin Oncol 2003; 21(1): ) Kabbinavar F. et al, J Clin Oncol 2005; 23(16): ) Hurwitz H. et al, N Engl J Med 2004; 350(23): ) Cassidy J. et al, J Clin Oncol 2008; 26: ) Salz L.B. et al, J Clin Oncol 2008; 26: ) Gianantonio B.J. et al, J Clin Oncol 2007: ) accesso il 13/08/ ) accesso 26/08/ ) accesso il 13/08/ ) Tappeneden P. et al, Eur J Cancer 2007; 43: ) Shiroiwa T. et al, Clin Ther 2007; 29 (10) ) (accesso 31/08/2008) 16) (accesso 31/08/2008) SINTESI Caratteristiche del prodotto Bevacizumab è un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato, registrato con procedura centralizzata a livello europeo. E' inibitore dell angioneogenesi e agisce legando il fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF), impedendo così l interazione di questo ai recettori VEGF- 1 e VEGF-2 presenti sulle cellule endoteliali. Inquadramento della patologia Il carcinoma del colon retto rappresenta uno dei tumori solidi più frequenti nel mondo: nei paesi sviluppati circa una persona su venti è affetta da tale patologia, con circa nuovi casi/l anno e decessi/anno. Purtroppo, circa il 30% dei pazienti si presenta, alla prima diagnosi, già con malattia in fase metastatica. La prognosi è limitata: il tasso di sopravvivenza a 5 anni, per i pazienti con malattia in stadio avanzato, è del 5% circa (78 % nei pazienti allo stadio II e 54% nei pazienti alla stadio III). Trattamenti alternativi Gli schemi chemioterapici per il trattamento del carcinoma colonretto metastatico sono numerosi. Tra le alternative disponibili troviamo ad esempio gli schemi: FOLFOX, FOLFIRI, XELOX o altri schemi con oxaliplatino, capecitabina, irinotecan. Cetuximab è registrato, in combinazione con irinotecan, per il trattamento di pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto esprimente il recettore per l epidermal growth factor (EGFR) dopo fallimento di terapia citotossica contenente irinotecan (seconda linea). Linee guida di trattamento esistenti Le recenti linee guida del National Comprehensive Cancer Network (2008) per il trattamento del carcinoma al colon metastatico e per il trattamento del carcinoma al retto metastatico raccomandano come trattamento di prima linea bevacizumab in associazione a diversi regimi chemioterapici: bevacizumab + capecitabina-oxaliplatino o bevacizumab + FOLFOX (entrambi grado di raccomandazione 2A); bevacizumab + FOLFIRI (grado di raccomandazione 2A); bevacizumab + 5 FU/leucovorin (grado di raccomandazione 2A). Dati di efficacia L'indicazione nel carcinoma colon-retto già autorizzata viene estesa anche a linee successive alla prima e a regimi di associazione che comprendano fluoropirimidine sulla base della pubblicazione di due grossi studi di fase III. Lo studio nei pazienti naive con malattia metastatica, era inizialmente stato sviluppato con disegno RCT a due bracci che doveva confrontare la non inferiorità tra regime standard FOLFOX-4 con il regime di combinazione capecitabina e oxaliplatino (XELOX). Dopo la pubblicazione dello studio e la registrazione del farmaco, però, tale protocollo è stato emendato trasformandolo in uno studio randomizzato, con disegno fattoriale 2x2 e con due obiettivi coprimari. Il primo obiettivo coprimario era quello di mostrare la non inferiorità nella progression free survival (PFS) del regime XELOX, con o senza bevacizumab vs FOLFOX-4 con o senza bevacizumab. Il secondo obiettivo coprimario era invece quello di valutare gli effetti sulla PFS del bevacizumab rispetto al placebo quando utilizzato in regime di associazione con chemioterapia a base oxaliplatino (XELOS o FOLFOX-4).La pubblicazione dei risultati è avvenuta in due pubblicazioni separate.

13 Per quanto riguarda la valutazione del primo obiettivo coprimario, è stata valutata la popolazione intention to treat costituita da 2034 pazienti: 634 provenienti dall'arruolamento nel protocollo originale sommati ai 1400 arruolati nello studio emendato con disegno fattoriale 2x2. Il PFS mediano e la sopravvivenza mediana non sono risultati differenti. Per quanto riguarda, invece, l'efficacia dell'aggiunta di bevacizumab ai due regimi contenenti oxaliplatino, la PFS mediana è risultata significativamente maggiore nel gruppo bevacizumab (p=0.0023) con una differenza però soltanto di 1,4 mesi, la sopravvivenza mediana non è risultata, invece, significativamente diversa tra i gruppi (p= 0.077). Anche le percentuali di risposta sono risultate simili tra i due gruppi. Lo studio relativo ai pazienti precedentemente trattati per carcinoma colon-retto metastatico con fluoropirimidine e irinotecan, ha invece valutato l'efficacia di bevacizumab associato a FOLFOX-4 vs FOLFOX-4 o bevacizumab in monoterapia. End-point primario era la sopravvivenza complessiva mediana che è risultata significativamente maggiore nel gruppo sperimentale rispetto a FOLFOX-4 (12.9 vs 10.8 mesi p=0.0011) e anche vs il solo bevacizumab (10.2 mesi). Anche la PFS mediana e la percentuale di risposta complessiva è risultata significativamente superiore per il regime bevacizumab + FOLFOX-4 vs FOLFOX-4 e vs bevacizumab da solo. Dati di sicurezza Il profilo di tossicità osservato per bevacizumab in combinazione con terapie contenenti oxaliplatino / fluoropirimidine è confrontabile a quello osservato in precedenti studi di fase II e III in combinazione con regimi a base di 5 FU (5 FU/LV e IFL). Nei gruppi trattati con bevacizumab si sono verificati eventi avversi, che sono correlati al farmaco, con frequenza maggiore rispetto ai controlli: incidenza di sanguinamento, ipertensione, epistassi, mal di testa e proteinuria. Gli eventi avversi più gravi (grado 3/4) che si sono verificati negli studi principali con maggiore incidenza nei gruppi trattati con bevacizumab sono stati: problemi gastrointestinali, problemi vascolari, vomito, sindrome "mano-piede", problemi cardiaci ed embolia polmonare, ipertensione, sanguinamenti (grado 3-5) e perforazioni gastrointestinali (grado 3-5), eventi tromboembolici venosi (grado 3-5). Altri report HTA E' disponibile per l'indicazione oggetto di valutazione il report dello Scottish Medicines Consortium (SMC) che non ne raccomanda l'uso a carico del SS Scozzese. Infatti, sebbene da uno degli studi condotti sia stato evidenziato un piccolo vantaggio di bevacizumab + chemioterapia standard vs chemioterapia standard in termini di efficacia, lo SMC non ha considerato sufficientemente solida l'analisi economica presentata dalla ditta produttrice (Bevacizumab+CAPOX vs FOLFOX4). Le problematiche sollevate dallo Scottish Medicines Consortium sono legate al fatto che il trattamento standard è principalmente rappresentato da CAPOX e non da FOLFOX4 e pertanto un confronto Bevacizumab+CAPOX vs CAPOX sarebbe stato maggiormente adeguato. Il NICE ha pubblicato all'inizio del 2007 una valutazione relativa a bevacizumab e cetuximab nel trattamento del colon-retto metastatico. Il report è però relativo all'indicazione del colon-retto già precedentemente registrata e non per il nuovo allargamento. Il NICE non raccomanda l'uso di bevacizumab in combinazione a 5FU/LV con o senza irinotecan nel trattamento di prima linea del carcinoma colonrettale metastatico. Analisi economiche Sono ad oggi pubblicate tre analisi costo efficacia, una che ha valutato l'impatto del farmaco in Inghilterra e in Galles, una riportata nel report dello Scottish Medicines Consortium (già riportata nella sezione altri report HTA) e una relativa all'ambito extraeuropeo, il Giappone. Lo studio inglese è andato a valutare il costo per QALY guadagnato relativo all'aggiunta di bevacizumab alla chemioterapia in pazienti con carcinoma del colonretto metastatici mai trattati. I trattamenti di confronto erano rappresentati dalla sola chemioterapia (irinotecan + FU/LV oppure il solo 5 FU/LV). I rapporti costo-efficacia e costo-utilita' incrementali sono molto elevati, e non sono favorevoli al rimborso di bevacizumab da parte del servizio sanitario inglese. Questo risultato e' dovuto principalmente all'alto costo di acquisizione di bevacizumab in relazione al piccolo beneficio clinico. Lo studio giapponese ha invece effettuato l'analisi di efficacia per anno di vita guadagnato e non per QALY. Il costo incrementale dell'aggiunta di bevacizumab ai diversi regimi di chemioterapia vs i rispettivi regimi è risultato elevatissimo e pertanto non costo-efficace. Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Il costo del trattamento per un anno è di circa cui va sommato il costo del trattamento standard. Per il farmaco l'aifa ha contrattato la seguente modalità di rimborso: cicli di 3 settimane: primi 2 cicli di terapia: risk sharing al 50% (solo per il primo anno), cicli dal 3 al 10 a carico dell'ssn,i cicli successivi a carico della ditta produttrice fino ad 1 anno di terapia (solo per il dosaggio più elevato); cicli di 2 settimane: primi 3 cicli di terapia: risk sharing al 50% (solo per il primo anno), cicli dal 4 al 14 a carico dell'ssn, i cicli successivi a carico della ditta produttrice fino ad 1 anno di terapia (solo per il dosaggio più elevato).