Dott.ssa Silvia Pagliaretta. Prof. Stefano Cascinu

Dimensione: px
Iniziare la visualizzazioe della pagina:

Download "Dott.ssa Silvia Pagliaretta. Prof. Stefano Cascinu"

Transcript

1 UNIVERSITÁ POLITECNICA DELLE MARCHE FACOLTÁ DI MEDICINA E CHIRURGIA Dottttorratto dii Riicerrca XII ciicllo Currrriicullum Oncollogiia TUMORI EREDO-FAMILIARI DI MAMMELLA ED OVAIO: ANALISI MUTAZIONALE DEI GENI BRCA1 E BRCA2 Tesi di Dottorato di: Dott.ssa Silvia Pagliaretta Relatore: Chiar. mo Prof. Stefano Cascinu Anno Accademiico 2011/2012

2 INDICE RIASSUNTO 1 CAPITOLO 1: INTRODUZIONE 1.1 EPIDEMIOLOGIA DELLE NEOPLASIE ALLA MAMMELLA ED OVAIO BASI MOLECOLARI DELLA CARCINOGENESI LE PROTEINE BRCA1 E BRCA Struttura della proteina BRCA Struttura della proteina BRCA FUNZIONE DELLE PROTEINE BRCA1 E BRCA Riparazione del danno al DNA 10 a) Ruolo di BRCA1 10 b) Ruolo di BRCA Regolazione della trascrizione Controllo del ciclo cellulare I TUMORI EREDITARI La sindrome HBOC e rischio cancro Incidenza delle mutazioni germinali nei geni BRCA1 e BRCA IL TEST GENETICO Selezione dei pazienti 21 CAPITOLO 2: SCOPO DELLO STUDIO 24 CAPITOLO 3: PAZIENTI E METODI 3.1 CRITERI DI SELEZIONE Criteri clinici Criteri Informatici 25 a) BRCAPRO 25 b) Manchester Scoring System STUDIO DELLA SEQUENZA DEI GENI BRCA1 E BRCA2 26 II

3 3.2.1 Estrazione del DNA genomico Reazione a catena della polimerasi Purificazione dell amplificato Reazione di sequenza lettura della sequenza STUDIO DEI GRANDI RIARRANGIAMENTI GENICI IN BRCA1 E BRCA2: MLPA (Multiplex Ligation Probe amplification) 39 CAPITOLO 4: RISULTATI 4.1 SOGGETTI ESAMINATI BRCAPRO ANALISI DELLA SEQUENZA DEI GENI BRCA1 E BRCA Studio del gene BRCA Studio del gene BRCA Studio dei parenti sani 64 CAPITOLO 5: DISCUSSIONE 66 BIBLIOGRAFIA III

4 ABSTRACT Approximately up to 5 %-10% of all cases of breast and ovarian cancers exhibit a familial pattern of incidence. During the 90s, reserchers discovered that this familial predisposition was caused by germline mutations in two tumor suppressor genes called BReast CAncer susceptibility gene 1 and 2, or BRCA1 and BRCA2. Mutations in these genes are associated with a dominant autosomic genetic predisposition at high penetrance. It is now widely accepted that individuals, that inherit a germline mutation in BRCA1 or BRCA2, have a significantly increased lifetime risk of developing breast or/and ovarian cancer. Our study aims to evaluate the presence of germline mutations in BRCA1 and BRCA2 both in patients with breast and / or ovarian cancer both in their relatives. In the study, candidates identification was based on familial history and on the results provided by computer programs such as BRCAPRO and Manchester Scoring System. The approach used was based on BRCA1 and BRCA2 sequence screening by direct sequencing methods, while the study of large gene rearrangements was carried out by MLPA (Multiplex Ligation Probe Amplification). To date, 741 patients were selected, 692 were women and 49 were men, with a mean age of onset disease of 44 years (range 16-84). BRCA1 and BRCA2 mutational analysis was completed on 725 patients. 191 mutations have been totally identified, 52 of which in BRCA1: - 19 frameshift, 17 missense, 3 nonsense, 2 splice site mutations, 7 intronic variants and 4 gene rearrangements; IV

5 and 57 in BRCA2: - 21 frameshift, 4 nonsense, 20 missense, 5 silent, intronic variants 5 and 2 in the splice site. Then the study was extended to 256 healthy subjects, relatives of analyzed patients. The analysis was completed on 181 subjects. A total of 77 mutations have been found: 22 in BRCA1 and 17 in BRCA2. The collected data confirm the possibility of detect predisposing mutations in high risk patients. Individuals carrying the mutation, will benefit from a prevention program. V

6 RIASSUNTO Sulla base delle informazioni ad oggi disponibili, si stima che circa il 5-10% dei carcinomi mammari ed ovarici insorga su base eredo-familiare. Nel corso degli anni 90, sono stati identificati due geni oncosoppressori che, se mutati, sono responsabili della comparsa sia di tumori mammari che ovarici. Questi geni sono stati chiamati BReast CAncer susceptibility gene 1 e 2 ovvero BRCA1 e BRCA2. Le mutazioni di questi geni si trasmettono con modalità di tipo autosomico dominante. Da un punto di vista clinico, l importanza nel rilevare mutazioni in questi geni, risiede nel fatto che i soggetti, portatori di mutazioni predisponenti, hanno un elevato rischio di ammalarsi di tumore. Il nostro studio si è proposto di valutare l incidenza delle mutazioni germinali di BRCA1 e BRCA2 sia nei pazienti con neoplasia della mammella e/o dell ovaio sia nei parenti dei pazienti portatori. L identificazione dei soggetti candidati allo studio, si è basata sulle caratteristiche dell anamnesi familiare e sui risultati forniti da programmi informatici quali BRCAPRO e Manchester Scoring System. Lo studio della sequenza nucleotidica di tutti gli esoni dei geni BRCA1 e BRCA2 è stato effettuato tramite sequenziamento diretto; mentre lo studio di grandi riarrangiamenti genici è stato effettuato grazie alla tecnica MLPA (Multiplex Ligation Probe Amplification). Ad oggi, sono stati selezionati 741 pazienti, di cui 692 donne e 49 uomini, con un età mediana d insorgenza della malattia di 44 anni (range 16-84). L analisi mutazionale di BRCA1 e BRCA2 è stata completata su 725 pazienti. In totale sono state identificate 191 mutazioni, di cui 52 in BRCA1: 1

7 - 19 frameshift, 17 missenso 3 nonsenso, 2 mutazioni nel sito di splicing, 7 varianti introniche e 4 riarrangiamenti genici; e 57 in BRCA2: - 21 frameshift, 4 nonsenso, 20 missenso, 5 silenti, 5 varianti introniche e 2 mutazioni nel sito di splicing. Lo studio è stato esteso poi a 256 soggetti sani, parenti dei pazienti analizzati, dei quali 188 donne e 68 uomini. L analisi è stata completata su 181 soggetti. Sono state trovate, in totale 77 mutazioni, di cui 22 in BRCA1 e 17 in BRCA2. I dati raccolti finora confermano la possibilità di rilevare mutazioni predisponenti allo sviluppo di carcinomi mammari ed ovarici in soggetti ad alto rischio. I soggetti identificati potranno quindi sottoporsi a strategie preventive. 2

8 Capitolo 1 INTRODUZIONE 1.1 EPIDEMIOLOGIA DELLE NEOPLASIE ALLA MAMMELLA ED OVAIO Il tumore della mammella è il tumore di gran lunga più frequente nel sesso femminile. Nonostante la copertura dei programmi di screening mammografico ed il progresso delle tecniche terapeutiche abbia notevolmente contribuito alla sopravvivenza di pazienti affetti da cancro al seno, questo tipo di neoplasia è ancora oggi una delle principali cause di morte nelle donne 1. La malattia presenta inoltre un ampia variabilità geografica, con tassi più alti, fino a 10 volte, nei Paesi economicamente avanzati. In Italia, si contano circa nuovi casi l anno e circa decessi; dati che andranno, purtroppo, ad aumentare a causa dell allungamento della vita media 2, 3. In particolare, nella regione Marche, nell anno 2010, sono stati diagnosticati 3257 nuovi casi 4. I fattori di rischio principali per questa neoplasia sono stati identificati nella storia riproduttiva (nulliparità o prima gravidanza a termine dopo i 30 anni, mancato allattamento al seno), nel profilo ormonale, nelle abitudini di vita in aggiunta alla presenza di pregressa patologia displastica o neoplastica della mammella e un anamnesi familiare positiva per tali tumori. Il cancro ovarico rappresenta circa il 30% di tutti i tumori maligni dell apparato genitale femminile, occupa il decimo posto tra tutti i tumori nelle donne per quanto riguarda l incidenza ed il quinto per mortalità solo tra le donne in età (7% del totale dei decessi) 2,3. 3

9 Questo tumore presenta un gradiente Nord-Sud: rispettivamente sono diagnosticati al Nord 12,1, al Centro 10,1 e nel Meridione 9,7 casi ogni donne/anno BASI MOLECOLARI DELLA CARCINOGENESI Il processo ci carcinogenesi, ossia la trasformazione multi-steps da tessuto sano a neoplastico, deriva da eventi genici, somatici e/o ereditari, cumulativi che garantiscono un vantaggio selettivo del clone in cui tali alterazioni si accumulano. Tali alterazioni possono causare l attivazione persistente di vie di trasduzione del segnale innescate da fattori di crescita e la soppressione di altrettante vie che portano alla morte cellulare programmata (apoptosi) 5. Il risultato di tale trasformazione è sia il mancato equilibrio fra sopravvivenza e morte cellulare con successiva crescita cellulare incontrollata, sia la disregolazione della comunicazione cellula/cellula e cellula/matrice extracellulare con conseguente potenziale invasivo della cellula neoplastica. I geni che, se mutati, conferiscono suscettibilità al cancro, appartengono a tre classi: - proto-oncogeni - oncosoppressori - geni deputati alla riparazione del DNA I proto-oncogeni svolgono un ruolo importante nella regolazione del ciclo e del differenziamento cellulare. I proto-oncogeni ed i loro prodotti possono essere classificati in: - fattori di crescita (sis, int-2) - tirosin-chinasi, serin/treonin chinasi e recettori tirosin-chinasi ( src, fgr, fps/fes, kit, pim-1,mos) 4

10 - proteine G associate alla membrana (H-ras, K-ras, gsp) - regolatori citoplasmatici (crk) - fattori trascrizionali nucleari (myc, fos, jun, erba, ski) Nelle cellule sane l espressione dei proto-oncogeni è strettamente controllata, in modo che la crescita e la divisione cellulare avvengano solo in momenti appropriati della vita della cellula 6. Per attivare un proto-oncogene, in oncogene, è sufficiente una sola mutazione nella sequenza del gene. Nel caso in cui la mutazione avvenga in un gene che codifica per un recettore, questo recettore viene attivato in maniera costitutiva, ossia anche in assenza del ligando. Se invece, ad essere mutate sono le proteine tirosin-chinasi, si ha l attivazione costitutiva (ligando indipendente) della cascata a valle della trasduzione del segnale, che porta ad una divisione incontrollata. I geni oncosoppressori, scoperti alla fine degli anni 60, sono geni i in grado d inibire la crescita e la divisione cellulare; sono capaci quindi, di sopprimere la proliferazione incontrollata tipica delle cellule cancerose. A differenza delle mutazioni negli oncogeni, le alterazioni a carico dei geni oncosoppressori seguono l ipotesi dei due colpi ovvero, è necessario che entrambi gli alleli di un determinato gene siano mutati affinché si manifesti l effetto. Di fatto, qualora un solo allele sia danneggiato (primo colpo), il secondo resterebbe in ogni caso in grado di generare una proteina corretta. Se la prima lesione genica è a carico delle cellule germinali, viene ereditata ed è presente in tutte le cellule dell organismo. La seconda mutazione (secondo colpo), che porta alla loss of function del gene oncosoppressore, avviene nelle cellule somatiche già portatrici della prima lesione. 5

11 In altre parole, gli alleli di geni oncosoppressori sono solitamente recessivi, mentre quelli degli oncogeni sono comunemente dominanti, I soppressori tumorali possono essere distinti in due categorie: gatekeepers e caretakers. I primi sono chiamati anche guardiani o oncosoppressori in senso stretto e controllano direttamente la crescita cellulare, promovendo l apoptosi o inibendo la proliferazione; gli altri, denominati anche custodi, agiscono indirettamente, controllando l integrità del DNA. L inattivazione di un gene caretakers porta ad una condizione di instabilità genomica diffusa 7. Fanno parte di questa categoria i geni APC, BRCA1 & 2, DCC, NF1 e 2, p16, p53, RB, VHL e WT1. Ultima classe di geni è quella deputata alla riparazione dei danni al DNA. Questo gruppo comprende geni che riparano gli errori che avvengono durante la duplicazione del DNA. A seconda del tipo di danno che il DNA subisce, vengono coinvolti differenti meccanismi di riparo. NER (Nucleotide Excision Repair), BES (Base excision repair) e MMR (MisMatch Repair) sono deputati al riparo delle lesioni a singolo filamento del DNA; HR (Homologous Recombination Repair) e NHEJ (Non-Homologous End Joining) riparano i danni a doppio filamento dell elica di DNA. 6

12 1.3 LE PROTEINE BRCA1 E BRCA2 BRCA1 e BRCA2 (BReast CAncer susceptibility gene 1 e 2) codificano per proteine ad elevato peso molecolare con simili modelli di espressione e di localizzazione subcellulare. Sono entrambe espresse in molti tessuti, principalmente durante la fase G1/S del ciclo cellulare, indicando un loro ruolo durante la replicazione del DNA. Inoltre le proteine BRCA sono localizzate nel nucleo delle cellule somatiche, dove coesistono in caratteristici foci subnucleari che si ridistribuiscono a seconda della localizzazione del danno al DNA Struttura della proteina BRCA1 Il gene BRCA1, mappato sul braccio lungo del cromosoma 17 (17q21), fu scoperto da Mary-Claire king nel Questo gene è composto da 24 esoni, per una lunghezza complessiva di 5693bp. Di questi esoni, 22 codificano per una proteina di 1863 aminoacidi (220kDa), mentre gli esoni 1 e 4 vengono processati durante la trascrizione. La proteina codificata da BRCA1 presenta numerosi domini funzionali. All estremità N-terminale si trova il dominio RING-finger che comprende all incirca i primi 109 aminoacidi della proteina. All'interno di questo dominio vi è una regione, di circa 50aa, caratterizzata da un pattern conservato con struttura del tipo cys 3 -his-cys 4, responsabile del legame di due ioni zinco (Zn 2+ ) 11. Tale dominio è coinvolto nell attività ubiquitino ligasi infatti consente a BRCA1 di mono o poli ubiquitinare le proteine che devono essere degradate 12. Questa attività è possibile grazie al legame del dominio RING-finger con due proteine: BARD1 (BRCA1-associated RING domain 1) e BAP1 (BRCA1-associated protein 1) 13. 7

13 La regione compresa fra gli aminoacidi contiene due segnali di localizzazione nucleare NLS ed i siti di legame per le proteine p53, cmyc, RB e ZBRK1. Adiacente a questa regione si trova il dominio di legame per le proteine SW1 e SNF implicato nel rimodellamento della cromatina. La porzione centrale della proteina BRCA1 (aa ) contiene il sito di legame con il DNA ed è coinvolta nel meccanismo di riparo della doppia elica mediato dal complesso mutiproteico BASC (BRCA1-Associated Surveillance Complex). Comprese tra gli aminoacidi 1280 e 1524 si trovano poi numerose sequenze SCD (SQ Cluster Domains) che costituiscono i siti preferenziali per la fosforilazione di BRCA1 da parte delle chinasi ATM, CHK2 e CDK2. La porzione C-terminale presenta due sequenze, di circa 110 aminoacidi ognuna, ripetute in tandem ed evolutivamente conservate chiamate BRTC (BRCA C-Terminale). La struttura di ogni dominio BRTC presenta un core centrale, formato da quattro foglietti β paralleli, circondato da tre α-eliche. Le due ripetizioni BRTC si ripiegano in maniera testa-coda, dando luogo alla formazione di una tasca costituita per la maggior parte da amminoacidi idrofobici. Questi domini costituiscono il sito di legame per molte proteine fra le quali l RNA polimerasi II, p300, BACH1, i complessi istone-diacetilasi HDAC1 e HDAC2, p53, CtIP (carboxy-terminal-binding-interacting-protein) e con RB. Figura 1: Domini funzionali della proteina BRCA1 e relative interazioni con le proteine. 8

14 1.3.2 Struttura della proteina BRCA2 Il gene BRCA2 scoperto nel 1995 e mappato sul braccio lungo del cromosoma 13 (13q12), è costituito da 27 esoni (11385 nucleotidi) e codifica per una proteina nucleare di 3418 aminoacidi (384 kda). La proteina BRCA2 contiene solamente due domini funzionali. Il primo, situato nella regione centrale del gene, codificato interamente dall esone 11, è il motivo ripetuto BRC (che contiene 8 ripetizioni di una sequenza di aminoacidi), essenziale nel ruolo di riparazione del DNA e nel legame con RAD51. L altro, a livello dell estremità C-terminale, è il sito di legame con la proteina DSS1, adiacente ai siti NLS. La regione carbossi terminale presenta anche un sito di interazione con BRCA1. DSS1 è una piccola proteina che regola l attività di riparazione del DNA, funzionando come cofattore di BRCA2. Le proteine BRCA sono coinvolte in numerosi processi cruciali per la vita cellulare. Figura 2: Domini funzionali della proteina BRCA2 e relative interazioni con le proteine. 9

15 1.4 FUNZIONE DELLE PROTEINE BRCA1 E BRCA2 BRCA1 e BRCA2 sono considerati geni oncosoppressore caretaker, poiché sono coinvolti nella riparazione del DNA tramite ricombinazione omologa (homolog recombination - HR), nella regolazione della trascrizione e nel controllo del ciclo cellulare. Essi effettuano un controllo definito a monte, che comprende il coinvolgimento nei sistemi di riparazione del DNA ed una regolazione a valle, che si esplica nel controllo del ciclo cellulare attraverso i vari checkpoints Riparazione del danno al DNA Per quanto riguarda la ricombinazione omologa, la letteratura suggerisce che BRCA1 e BRCA2 abbiano ruoli diversi, nonostante si localizzino all interno di un unico complesso macromolecolare. Infatti è stato dimostrato che, mentre BRCA1 svolge un ruolo più generale, fungendo da tramite tra i segnali di rottura del DNA e gli effettori della riparazione, BRCA2 lega e controlla l attività della proteina RAD51. a) Ruolo di BRCA1 Come conseguenza di una lesione alla doppia elica di DNA, si ha l immediata marcatura del sito danneggiato grazie alla fosforilazione dell istone H2A-X. BRCA1 viene fosforilata e di conseguenza attivata. Nella forma attiva migra a livello delle forche di replicazione del DNA, dove si associa coi i complessi proteici specifici per la riparazione 15. La fosforilazione avviene a livello di diversi residui di serina (Ser1387, Ser1457, Ser988, Ser1423, Ser1524) 16;17 da parte delle chinasi ATM, ATR (ATM-related kinase) e CHK2 16,17. Ognuna di queste chinasi, viene attivata da uno stimolo chimico diverso ed ha come bersaglio uno specifico gruppo di residui di serina. In particolare ATM e CHK vengono 10

16 attivate in caso di danno da parte di radiazioni ionizzanti, mentre ATR è attivata come conseguenza all esposizione a raggi UV o all arresto della replicazione. BRCA1 fa parte di molti complessi macromolecolari. Il primo di questi è MRE11/RAD50/NSB1. Il primo passo per la riparazione del DNA è la formazione di un DNA a singola elica sporgente al 3. La nucleasi MRE11 genera tratti di ssdna, che verranno poi legati da RAD51. Inibendo l attività nucleasica di MRE11, BRCA1 può regolare la lunghezza e la quantità dei tratti a ssdna che si vanno a formare, fungendo così da coordinatore della risposta al danno genetico 17. BRCA1 interagisce inoltre con il complesso SWI/SWF. Tale complesso è responsabile del rimodellamento della cromatina che permette un più libero accesso al DNA danneggiato da parte dei fattori coinvolti nella riparazione. b) Ruolo di BRCA2 La funzione di riparazione del DNA da parte di BRCA2 viene svolta in modo più diretto, in quanto lega direttamente RAD51 a livello dei domini BRCT e della coda carbossi-terminale. RAD51 è l omologo eucariotico della proteina batterica RecA, che ha un attività catalitica fondamentale per il funzionamento della ricombinazione omologa. Questa proteina, infatti, è in grado di legarsi al DNA a singolo filamento (ssdna), formando un filamento nucleo proteico che va ad appaiarsi con la sua regione omologa nel DNA a doppio filamento del cromatidio fratello e promuove lo scambio dei filamenti giustapposti 18,19. Un modello proposto per il funzionamento in vivo del complesso BRCA2-RAD51 prevede la presenza di uno stato inattivo in cui RAD51 non può legare il DNA e di uno stato attivo nel quale RAD51 effettua la ricombinazione. 11

17 Il dominio BRC di BRCA2 è infatti in grado di bloccare la formazione dei filamenti nucleo proteici, nonché di scindere quelli già formati. Il mantenimento dello stato inattivo è necessario per prevenire un attivazione non richiesta della ricombinazione durante la replicazione del DNA; contrariamente la scissione fra BRCA2 e RAD51 è fondamentale per il compimento del processo di riparazione. Il passaggio fra lo stato inattivo a quello attivo (e viveversa) non è dato dalla scissione del legame fra BRCA2 e RAD51, bensì da modificazioni post-traduzionali quali la fosforilazione/defosforilazione di una o entrambe le proteine, in risposta alle lesioni del al DNA Regolazione della trascrizione BRCA1 regola la trascrizione di numerosi geni coinvolti nei meccanismi di riparazione del DNA. BRCA1, in associazione con ZBRK1 e KRAB, forma un complesso in grado di inibire la trascrizione del gene oncosoppressore GADD45 che è un bersaglio a valle della via di p53 20,21. Quello che è evidente è che BRCA1 è in grado d interagire con l apparato trascrizionale della cellula, complessandosi con l RNA polimerasi II attraverso l interazione con l elicasi. E stato dimostrato che le cellule in cui BRCA1 viene inattivato, sono deficitarie nella riparazione del DNA associata alla trascrizione 22,23, un processo secondo cui le basi danneggiate a causa di un danno ossidativo, sono rimosse dal filamento di DNA trascritto. 12

18 In accordo con questa teoria, è l associazione di BRCA1 con le proteine del Mismatch repair MSH2 e MSH6. Inoltre BRCA1 sembra essere coinvolto nel controllo del processamento dell RNA in seguito al danno al DNA, grazie alla formazione de complesso BRCA1/BARD ed il fattore di poliadenilazione CstF50. Gli mrna nascenti, prima di venire poliadenilati, devono essere tagliati al 3 da un endonucleasi. Questa reazione può essere inibita dal complesso BRCA1/BARD in caso il DNA abbia subito un danno. Il meccanismo dell inibizione non è per ora conosciuto, anche se si pensa che possa coinvolgere l attività ubiquitino ligasica dell eterodimero BRCA1/BARD, che esplica la sua attività sulle proteine coinvolte nel processamento dell RNA. Inoltre BRCA1 controlla in maniera indiretta la trascrizione attraverso l interazione con l istone deacetilasi. Infatti rende la cromatina più o meno accessibile ai fattori di trascrizione Controllo del ciclo cellulare Se il controllo a monte è fondamentale per prevenire la formazione di copie di DNA errate, la regolazione a valle è altrettanto importante. Il ciclo cellulare, ovvero l insieme degli eventi molecolari che portano una cellula a dividersi in due cellule geneticamente identiche, è un processo altamente controllato. Il ciclo cellulare è costituito da una serie di eventi coordinati e correlati tra loro, dai quali dipende la corretta crescita e proliferazione delle cellule eucariotiche. Gli eventi molecolari che controllano il ciclo cellulare sono ordinati e direzionali: ogni processo è la diretta conseguenza dell'evento precedente ed è la causa di quello successivo. 13

19 Vi sono due momenti chiave nel controllo del ciclo: il passaggio dalla fase G1 alla fase S (checkpoint G1/S o start) e il passaggio dalla fase G2 alla mitosi (checkpoint G2/M) 24. I checkpoint sono essenziali per la sopravvivenza della cellula, poiché impediscono la propagazione del DNA danneggiato. BRCA1 svolge la sua funzione di controllo a livello dei checkpoint come parte del complesso BASC. Di questo complesso fanno parte il complesso di riparazione MRE11/RAD50/NSB1, la chinasi ATM, i complessi MLH1-PMS2, MSH2-MSH6, l elicasi BML e il fattore C di replicazione del DNA. L espressione di BRCA1, durante il ciclo cellulare, non è costante ma varia; in particolare incrementa nel passaggio tra fase G1 e S e nella mitosi. Studi hanno dimostrato che sia BRCA1 sia la chinasi ATM sono richieste nella fase S e nel checkpoint G2/M; ciò suggerisce che la fosforilazione da parte della proteina ATM sia indispensabile per la risposta ai danni del DNA che avvengono solitamente in questa fase 16. Altri lavori hanno indicato come questa risposta avvenga grazie l attivazione, da parte di BRCA1, della chinasi Chk1, inducendo quindi la cascata dei segnali a valle della Chk1 25. Si è scoperto, inoltre, che BRCA1, in presenza di DSBs (Double Strand Breaks), funge da coattivatore di p Attivando, infatti, i cofattori p21 (inibitore del ciclo cellulare) e BAX (attivatore apoptotico), BRCA1 e p53 arrestano il ciclo cellulare nella fase S, impedendo l inizio della duplicazione del DNA. Non è ancora chiaro, contrariamente a BRCA1, il ruolo di BRCA2, nel processo di regolazione del ciclo cellulare. 14

20 Un modello proposto è quello in cui la sua interazione con BRAF35 (BRCA2-Associated Factor 35) controlli il checkpoint G2/M. Il ruolo di BRCA2 e BRAF35 di controllare il passaggio dalla fase G2 alla metafase, dipenderebbe dalla capacità del complesso di legarsi alla cromatina fortemente condensata, ovvero ai cromosomi in via di formazione I TUMORI EREDITARI Il tumore è una malattia dovuta ad una crescita incontrollata ed invasiva di un clone cellulare, che ha accumulato un certo numero di alterazioni genetiche. Nella maggior parte dei casi le mutazioni geniche avvengono casualmente durante la vita e colpiscono le cellule somatiche. Le mutazioni somatiche non sono ereditabili e possono dare origine a tumori definiti sporadici. In una piccola percentuale di casi (5-10%) la mutazione avviene nelle cellule germinali e può essere trasmessa da una generazione alla successiva, secondo i criteri mendeliani dell ereditarietà. E importante sottolineare che, le persone che ereditano la mutazione germinale non ereditano il tumore, ma solamente la predisposizione a sviluppare più facilmente quella neoplasia rispetto alla popolazione generale. Il fatto che la malattia si sviluppi oppure no, è infatti condizionato, il più delle volte, da altri fattori sia ereditari che esterni, primo tra tutti lo stile di vita 8. 15

21 1.5.1 La sindrome HBOC e rischio cancro Quando in più famiglie si hanno molteplici casi di tumore al seno e all ovaio, insorti in giovane età ed in più generazioni, si parla di sindrome HBOC (Hereditary breast-ovariancancer ). L alterazione può essere trasmessa da una generazione alle successive, sia da parte materna sia da parte paterna. Questa sindrome è identificata in famiglie il cui pedigree presenta componenti sia con tumore al seno sia all ovaio ed è caratterizzata da: - presenza di più casi all interno di una stessa famiglia - insorgenza precoce del tumore al seno, - sviluppo di cancro ovarico in qualsiasi età, - cancro al seno bilaterale, - cancro al seno e alle ovaie nello stesso individuo - cancro al seno maschile 9 Mutazioni nella linea germinale di uno dei due geni BRCA sono state associate alla sindrome HBOC. Nei soggetti portatori di una mutazione germinale nei geni BRCA1 e BRCA2 il rischio di sviluppare una neoplasia mammaria ed ovarica aumenta notevolmente. In particolare possedere un gene BRCA mutato significa avere dal 40% all 80% di rischio di sviluppare un tumore alla mammella. Il rischio è aumentato da 3 a 7 volte rispetto a quello della popolazione generale, che si aggira intorno al 12% 28. Per quanto riguarda i carcinomi ovarici, il rischio passa dal 1-2% della popolazione generale al 30%-70% per mutazioni BRCA1 e al 15%-20% per mutazioni BRCA

22 Inoltre il rischio di cancro ovarico non è lo stesso per tutti i tipi di mutazione BRCA2, ma differisce a seconda della posizione in cui questa si trova. Precisamente, mutazioni nella parte centrale del gene BRCA2, denominata OOCR (Ovarian Cancer Cluster Region of exon 11), sono associate ad un più elevato rischio di cancro ovarico piuttosto che mammario, rendendo i soggetti che ne sono portatori maggiormente predisposti alla malattia, rispetto a quelli che hanno una mutazione in altre regioni del gene 29. BRCA2 è coinvolto, inoltre, nello sviluppo di neoplasie mammarie maschili: nella popolazione generale, il tumore alla mammella maschile è raro e costituisce solamente l 1% dei tumori maschili 30. Per i portatori di mutazioni in BRCA2, il rischio nell arco della vita di sviluppare tale neoplasia è approssimativamente volte maggiore 29. Mutazioni nei geni BRCA predispongono, anche se in percentuale minore, ad un aumentato rischio di tumore al colon nel caso in cui l alterazione sia in BRCA1; e ad un aumentato rischio di neoplasie alla prostata, linfoma, melanoma, cancro al pancreas e stomaco nel caso di mutazioni in BRCA2 28. A) B) Figura 3: Rischio cumulativo di sviluppare neoplasie mammarie (A) ed ovariche (B) relativo ai portatori di mutazione in BRCA1 17

23 1.5.2 Incidenza delle mutazioni germinali nei geni BRCA Il numero ed il tipo di mutazioni germinali di BRCA1 e BRCA2 sono catalogate dal 1995 nel BIC (Breast Cancer Information Core), un database disponibile su Internet (http://research.nhgri.nih.gov/bic/), nel quale sono state fino ad oggi riportate e raccolte più di 800 mutazioni. Le mutazioni sono distribuite lungo l intera sequenza del gene e non presentano una topografia definita, infatti non esiste alcuna correlazione fra sito della mutazione e fenotipo tumorale; per cui i dati clinici non sono in grado di fornire alcuna indicazione circa la regione da indagare. La maggior parte delle alterazioni della sequenza nucleotidica sono di tipo frameshift e non-senso, che portano alla formazione di una proteina tronca. Sono frequenti anche mutazioni missenso di cui, però, non sempre si è in grado di stabilire se siano semplici polimorfismi o se invece siano deleterie per la funzionalità della proteina. L incidenza delle mutazioni, nella popolazione generale, è stimata tra 1/150 e 1/800 31,32. Questa aumenta nei casi di famiglie in cui si siano presentati più di due casi di neoplasia mammaria sviluppata in giovane età e almeno due casi di tumore ovarico. Vari studi hanno inoltre messo in evidenza, in alcuni gruppi etnici, la presenza di un effetto fondatore, cioè il ricorrere di una mutazione ereditata da un antenato comune. Nella popolazione ebrea Askenazita, ad esempio, l effetto fondatore è rappresentato dalle mutazioni 185delAG e 5382insC di BRCA1 e dalla mutazione 6174delT di BRCA2 33,34. Il Consorzio italiano per i tumori ereditari della mammella ed ovaio ha esaminato famiglie italiane. Di queste, il 23% sono portatrici di mutazioni patogenetiche negli oncosoppressori BRCA1 o BRCA2. 18

La trascrizione nei procarioti. Prof. Savino; dispense di Biologia Molecolare, Corso di Laurea in Biotecnologie

La trascrizione nei procarioti. Prof. Savino; dispense di Biologia Molecolare, Corso di Laurea in Biotecnologie La trascrizione nei procarioti Concetti base Nucleoside base purinica o pirimidinica legata alla posizione 1 dell anello pentoso Nucleotide base azotata-pentoso-fosfato Concetti base La trascrizione comporta

Dettagli

La trascrizione negli eucarioti. Prof. Savino; dispense di Biologia Molecolare, Corso di Laurea in Biotecnologie

La trascrizione negli eucarioti. Prof. Savino; dispense di Biologia Molecolare, Corso di Laurea in Biotecnologie La trascrizione negli eucarioti Il promotore eucariotico L inizio della trascrizione negli eucarioti necessita della RNA polimerasi e dei fattori di trascrizione. Qualsiasi proteina sia necessaria per

Dettagli

SUPERAVVOLGIMENTO DEL DNA (ORGANIZZAZIONE TERZIARIA DEL DNA)

SUPERAVVOLGIMENTO DEL DNA (ORGANIZZAZIONE TERZIARIA DEL DNA) SUPERAVVOLGIMENTO DEL DNA (ORGANIZZAZIONE TERZIARIA DEL DNA) ORGANIZZAZIONE TERZIARIA DEL DNA Il DNA cellulare contiene porzioni geniche e intergeniche, entrambe necessarie per le funzioni vitali della

Dettagli

ncdna Per ncdna si intende il DNA intronico, intergenico e altre zone non codificanti del genoma.

ncdna Per ncdna si intende il DNA intronico, intergenico e altre zone non codificanti del genoma. ncdna Per ncdna si intende il DNA intronico, intergenico e altre zone non codificanti del genoma. ncdna è caratteristico degli eucarioti: Sequenze codificanti 1.5% del genoma umano Introni in media 95-97%

Dettagli

Il ciclo cellulare e la sua regolazione

Il ciclo cellulare e la sua regolazione Il ciclo cellulare e la sua regolazione Le cellule possono essere classificate in base alla loro capacità di crescere e di dividersi: Cellule che hanno perso la capacità di dividersi (cellule neuronali,

Dettagli

DI REGOLAZIONE A DUE COMPONENTI

DI REGOLAZIONE A DUE COMPONENTI LEZIONE 16 Sistemi di regolazione SISTEMI DI REGOLAZIONE A DUE COMPONENTI In che modo un batterio sente e risponde a specifici segnali provenienti dall ambiente? Per esempio, nel caso dell operone lac

Dettagli

Messa a punto dell analisi della

Messa a punto dell analisi della SSMT Locarno 2012/2013 Lavoro di diploma per il corso di Tecnici in Analisi Biomediche Presso l Istituto Cantonale di Patologia di Locarno Messa a punto dell analisi della traslocazione RET/PTC Lavoro

Dettagli

Cosa succede in un laboratorio di genetica?

Cosa succede in un laboratorio di genetica? 12 laboratori potrebbero utilizzare campioni anonimi di DNA per lo sviluppo di nuovi test, o condividerli con altri in quanto parte dei programmi di Controllo di Qualità, a meno che si chieda specificatamente

Dettagli

1. Manifestano la loro azione negativa solo in età adulta avanzata

1. Manifestano la loro azione negativa solo in età adulta avanzata Perché invecchiamo? La selezione naturale opera in maniera da consentire agli organismi con i migliori assetti genotipici di tramandare i propri geni alla prole attraverso la riproduzione. Come si intuisce

Dettagli

CORSO INTEGRATO DI GENETICA E BIOLOGIA MOLECOLARE ESERCIZI DI GENETICA

CORSO INTEGRATO DI GENETICA E BIOLOGIA MOLECOLARE ESERCIZI DI GENETICA CORSO INTEGRATO DI GENETICA E BIOLOGIA MOLECOLARE ESERCIZI DI GENETICA (1) Dato il genotipo AaBb: quali sono i geni e quali gli alleli? Disegnate schematicamente questo genotipo con i geni concatenati

Dettagli

Il deficit del fatt VIII prevale (5 volte in più rispetto al IX) Prevalenza nel mondo è di 1:10000-1:50000 L alta incidenza relativa di Emofilia A è

Il deficit del fatt VIII prevale (5 volte in più rispetto al IX) Prevalenza nel mondo è di 1:10000-1:50000 L alta incidenza relativa di Emofilia A è Emofilia Malattia ereditaria X cromosomica recessiva A deficit del fatt VIII B deficit del fatt IX Il deficit del fatt VIII prevale (5 volte in più rispetto al IX) Prevalenza nel mondo è di 1:10000-1:50000

Dettagli

Deficit di Mevalonato Chinasi (MKD) (o Sindrome da Iper-IgD)

Deficit di Mevalonato Chinasi (MKD) (o Sindrome da Iper-IgD) Pædiatric Rheumatology InterNational Trials Organisation Deficit di Mevalonato Chinasi (MKD) (o Sindrome da Iper-IgD) Che cos è? Il deficit di mevalonato chinasi è una malattia genetica. E un errore congenito

Dettagli

5. Utilizzo e applicazioni attuali della genomica in Italia

5. Utilizzo e applicazioni attuali della genomica in Italia 5. Utilizzo e applicazioni attuali della genomica in Italia Attualmente in Italia la genomica per malattie complesse ha trovato un applicazione pratica in un numero molto ristretto di situazioni. I test

Dettagli

Le pr p in i c n ip i ali ali st s rategie ie i d regola zio i n o e n d e d ll esp s re p ss s ion ion g ni n c i a n e n i i pr p oc o ariot i i

Le pr p in i c n ip i ali ali st s rategie ie i d regola zio i n o e n d e d ll esp s re p ss s ion ion g ni n c i a n e n i i pr p oc o ariot i i Le principali strategie di regolazione dell espressione genica nei procarioti Regolazione metabolica Nel genoma di un microorganismo sono presenti migliaia di geni (3000-6000). Alcuni geni vengono espressi

Dettagli

Esperienza 3: clonaggio di un gene in un plasmide

Esperienza 3: clonaggio di un gene in un plasmide Esperienza 3: clonaggio di un gene in un plasmide Il clonaggio molecolare è una delle basi dell ingegneria genetica. Esso consiste nell inserire un frammento di DNA (chiamato inserto) in un vettore appropriato

Dettagli

1 Capitolo 8. Sviluppo linfocitario e riarrangiamento ed espressione dei geni dei recettori antigenici

1 Capitolo 8. Sviluppo linfocitario e riarrangiamento ed espressione dei geni dei recettori antigenici 1 Capitolo 8. Sviluppo linfocitario e riarrangiamento ed espressione dei geni dei recettori antigenici La maturazione consiste in una serie di eventi che avvengono negli organi linfoidi generativi o primari:

Dettagli

Attivazione dei linfociti T

Attivazione dei linfociti T Attivazione dei linfociti T Attivazione linfociti T: caratteristiche generali Eventi extracellulari - Riconoscimento dell antigene - Interazione dei recettori costimolatori Eventi intracellulari - Trasduzione

Dettagli

Il valore dell analisi prenatale non invasiva (non-invasive prenatal testing, NIPT). Un supplemento per il flipbook del consulente genetico

Il valore dell analisi prenatale non invasiva (non-invasive prenatal testing, NIPT). Un supplemento per il flipbook del consulente genetico Il valore dell analisi prenatale non invasiva (non-invasive prenatal testing, NIPT). Un supplemento per il flipbook del consulente genetico Le NIPT utilizzano DNA libero. Campione di sangue materno DNA

Dettagli

Un aiuto per prendere decisioni più informate 1-5

Un aiuto per prendere decisioni più informate 1-5 Un aiuto per prendere decisioni più informate 1-5 L'unico test che fornisce una valutazione accurata dell aggressività del cancro alla prostata Un prodotto di medicina prognostica per il cancro della prostata.

Dettagli

unità C3. Le cellule crescono e si riproducono

unità C3. Le cellule crescono e si riproducono unità 3. Le cellule crescono e si riproducono Durante l interfase la cellula aumenta di dimensioni sintetizza nuove proteine e nuovi organuli duplica il DN al termine di questi processi la cellula compie

Dettagli

Elettroforesi su gel. L elettroforesi è definita come la migrazione di particelle sotto l influenza di un campo elettrico.

Elettroforesi su gel. L elettroforesi è definita come la migrazione di particelle sotto l influenza di un campo elettrico. Elettroforesi su gel L elettroforesi è definita come la migrazione di particelle sotto l influenza di un campo elettrico. La mobilità della particella dipende dalla forza elettrostatica netta che agisce

Dettagli

Deceduti Regione LOMBARDIA

Deceduti Regione LOMBARDIA Tumore della vescica Di maggior rilievo nei maschi (più di 3/4 dei casi), presenta variazioni geografiche di entità modestissima, minori di ogni altro tipo di carcinoma. Il 9-95% circa è costituito da

Dettagli

CIN 2 3: CHE FARE? P Cattani. Centro Ginecologia Oncologica Preventiva ULSS 20 - Verona

CIN 2 3: CHE FARE? P Cattani. Centro Ginecologia Oncologica Preventiva ULSS 20 - Verona CIN 2 3: CHE FARE? P Cattani Centro Ginecologia Oncologica Preventiva ULSS 20 - Verona Istologia: diagnosi e gradi della CIN biopsia cervicale o escissione maturazione cell stratificazione cell anormalità

Dettagli

PROGETTO DI STUDIO: Sistema informativo per lo studio delle patologie di sospetta origine professionale

PROGETTO DI STUDIO: Sistema informativo per lo studio delle patologie di sospetta origine professionale PROGETTO DI STUDIO: Sistema informativo per lo studio delle patologie di sospetta origine professionale Il territorio dell ASL 18 e 19 appartiene all area del Delta del Po di Polesine, dichiarata nel 1996

Dettagli

I TUMORI COLORETTALI GIOVANILI ( 40 ANNI) IN 25 ANNI DI UN REGISTRO SPECIALIZZATO

I TUMORI COLORETTALI GIOVANILI ( 40 ANNI) IN 25 ANNI DI UN REGISTRO SPECIALIZZATO Università degli studi di Modena e Reggio Emilia I TUMORI COLORETTALI GIOVANILI ( 40 ANNI) IN 25 ANNI DI UN REGISTRO SPECIALIZZATO Domati F., Maffei S., Kaleci S., Di Gregorio C., Pedroni M., Roncucci

Dettagli

Sindrome di Blau/Sarcoidosi ad esordio precoce (EOS)

Sindrome di Blau/Sarcoidosi ad esordio precoce (EOS) Pædiatric Rheumatology InterNational Trials Organisation Che cos é? Sindrome di Blau/Sarcoidosi ad esordio precoce (EOS) La sindrome di Blau è una malattia genetica. I pazienti affetti presentano rash

Dettagli

Ereditarietà legata al cromosoma X

Ereditarietà legata al cromosoma X 16 Ereditarietà legata al cromosoma X Testo modificato dagli opuscoli prodotti dall ospedale Guy s and St Thomas di Londra e dal Parco tecnologico di Londra IDEAS Genetic Knowledge Park in accordo alle

Dettagli

Capitolo 11 Gli anni di vita persi per morte prematura

Capitolo 11 Gli anni di vita persi per morte prematura Capitolo 11 Gli anni di vita persi per morte prematura Introduzione Gli indicatori calcolati sugli anni di vita persi per morte prematura (PYLLs) combinano insieme le informazioni relative alla numerosità

Dettagli

Infatti il glucosio viene bruciato in presenza di ossigeno e l'energia liberata, immagazzinata sotto forma di ATP

Infatti il glucosio viene bruciato in presenza di ossigeno e l'energia liberata, immagazzinata sotto forma di ATP I mitocondri sono gli organuli responsabili della produzione di energia necessaria alla cellula per crescere e riprodursi. Queste reazioni, che nel loro insieme costituiscono il processo di "respirazione

Dettagli

Cos è un analisi genetica (test genetico)?

Cos è un analisi genetica (test genetico)? 12 Cos è un analisi genetica (test genetico)? Testo modificato dagli opuscoli prodotti dall ospedale Guy s and St Thomas di Londra Luglio 2008 Questo lavoro è sponsorizzato dal Consorzio EU-FP6 EuroGentest,

Dettagli

Citochine dell immunità specifica

Citochine dell immunità specifica Citochine dell immunità specifica Proprietà biologiche delle citochine Sono proteine prodotte e secrete dalle cellule in risposta agli antigeni Attivano le risposte difensive: - infiammazione (immunità

Dettagli

Introduzione ai Microarray

Introduzione ai Microarray Introduzione ai Microarray Anastasios Koutsos Alexandra Manaia Julia Willingale-Theune Versione 2.3 Versione italiana ELLS European Learning Laboratory for the Life Sciences Anastasios Koutsos, Alexandra

Dettagli

Da dove prendono energia le cellule animali?

Da dove prendono energia le cellule animali? Da dove prendono energia le cellule animali? La cellula trae energia dai legami chimici contenuti nelle molecole nutritive Probabilmente le più importanti sono gli zuccheri, che le piante sintetizzano

Dettagli

Conduzione di uno studio epidemiologico (osservazionale)

Conduzione di uno studio epidemiologico (osservazionale) Conduzione di uno studio epidemiologico (osservazionale) 1. Definisco l obiettivo e la relazione epidemiologica che voglio studiare 2. Definisco la base dello studio in modo che vi sia massimo contrasto

Dettagli

DIPARTIMENTO TUTELA DELLA SALUTE E POLITICHE SANITARIE Allegato 8.6 8.6. Requisiti Specifici per l accreditamento delle Strutture di Genetica Medica

DIPARTIMENTO TUTELA DELLA SALUTE E POLITICHE SANITARIE Allegato 8.6 8.6. Requisiti Specifici per l accreditamento delle Strutture di Genetica Medica 8.6 Requisiti Specifici per l accreditamento delle Strutture di Genetica Medica 1 Premessa Qualità e sostenibilità economica sono le principali esigenze cui cerca di rispondere la concentrazione delle

Dettagli

Gli enzimi. L azione degli enzimi è caratterizzata da alcune proprietà fondamentali:

Gli enzimi. L azione degli enzimi è caratterizzata da alcune proprietà fondamentali: Gli enzimi Nel metabolismo energetico le cellule producono notevoli quantità di CO 2 che deve essere eliminata con l apparato respiratorio. Il trasferimento della CO 2 dalle cellule al sangue e da esso

Dettagli

PREVENZIONE E SALUTE GLOBALE

PREVENZIONE E SALUTE GLOBALE PREVENZIONE E SALUTE GLOBALE SI PARTE DALLA VITAMINA D Relatore dr Donata Soppelsa Medico di medicina generale Associato alla Società Italiana di Nutriceutica Quali domande? E sufficiente l integrazione

Dettagli

Luc Montagnier IL DNA TRA FISICA E BIOLOGIA ONDE ELETTROMAGNETICHE DAL DNA E ACQUA

Luc Montagnier IL DNA TRA FISICA E BIOLOGIA ONDE ELETTROMAGNETICHE DAL DNA E ACQUA IL PRESENTE TESTO E UNA SINTESI DEL TESTO COMPLETO EDITO DA LA MEDICINA BIOLOGICA, n.4, 2010, WWW.MEDIBIO.IT Luc Montagnier IL DNA TRA FISICA E BIOLOGIA ONDE ELETTROMAGNETICHE DAL DNA E ACQUA Lo sviluppo

Dettagli

Gli enzimi. Proprietà generali Classificazione e nomenclatura Catalisi enzimatica

Gli enzimi. Proprietà generali Classificazione e nomenclatura Catalisi enzimatica Gli enzimi Proprietà generali Classificazione e nomenclatura Catalisi enzimatica En-zima εν ζυμη nel lievito Enzima termine generico per definire un catalizzatore biologico Tranne che diversamente indicato,

Dettagli

unità B3. Le teorie sull evoluzione

unità B3. Le teorie sull evoluzione documentazione fossile è provata da embriologia comparata anatomia comparata biologia molecolare L evoluzione avviene per selezione naturale microevoluzione può essere macroevoluzione speciazione allopatrica

Dettagli

VADEMECUM PER MISURA DELLA VITAMINA D (25-idrossivitamina D e 1,25-diidrossivitamina D)

VADEMECUM PER MISURA DELLA VITAMINA D (25-idrossivitamina D e 1,25-diidrossivitamina D) DAI Diagnostica di Laboratorio - Laboratorio Generale - Direttore Dr. Gianni Messeri Gentile Collega, negli ultimi anni abbiamo assistito ad un incremento delle richieste di dosaggio di vitamina D (25-

Dettagli

Lo screening cervicale.

Lo screening cervicale. Lo screening cervicale. Per migliorare il grado di informazione dei pazienti su alcuni importanti argomenti (quali ad esempio le terapie svolte, l alimentazione da seguire e gli esercizi di riabilitazione)

Dettagli

La programmazione di uno studio clinico: dalla domanda al disegno

La programmazione di uno studio clinico: dalla domanda al disegno Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 1 La programmazione di uno studio clinico: dalla domanda al disegno La buona ricerca clinica Non è etico ciò che non è rilevante scientificamente Non è

Dettagli

Castrazione e sterilizzazione

Castrazione e sterilizzazione Centro veterinario alla Ressiga Castrazione e sterilizzazione Indicazioni, controindicazioni, effetti collaterali ed alternative Dr. Roberto Mossi, medico veterinario 2 Castrazione e sterilizzazione Castrazione

Dettagli

SINOSSI PROTOCOLLO STUDIO OSSERVAZIONALE

SINOSSI PROTOCOLLO STUDIO OSSERVAZIONALE SINOSSI PROTOCOLLO STUDIO OSSERVAZIONALE Studio prospettico, non interventistico, di coorte, sul rischio di tromboembolismo venoso (TEV) in pazienti sottoposti a un nuovo trattamento chemioterapico per

Dettagli

Altre informazioni sul virus HPV: informazioni approfondite per le utenti

Altre informazioni sul virus HPV: informazioni approfondite per le utenti Altre informazioni sul virus HPV: informazioni approfondite per le utenti Questo è un documento di approfondimento sull HPV. Prima di leggerlo consultate il documento Alcune informazioni sul virus HPV

Dettagli

LA DEPRESSIONE NEGLI ANZIANI

LA DEPRESSIONE NEGLI ANZIANI LA DEPRESSIONE NEGLI ANZIANI Che cos è la depressione? Tutti noi ci possiamo sentire tristi a volte, tuttavia la depressione è una cosa seria. La malattia della depressione a volte denominata Depressione

Dettagli

Il desiderio insoddisfatto di un figlio: le cause

Il desiderio insoddisfatto di un figlio: le cause Il desiderio insoddisfatto di un figlio: le cause Si parla di "sterilità" quando dopo un anno di rapporti sessuali regolari non è ancora intervenuta una gravidanza. Le cause di una mancanza di figli non

Dettagli

Test per portatori sani

Test per portatori sani 16 Test per portatori sani Tutti i nomi originali in questo opuscolo sono stati cambiati per proteggere l'identità degli intervistati. Queste informazioni sono state elaborate dal Genetic Interest Group.

Dettagli

REaD REtina and Diabetes

REaD REtina and Diabetes Progetto ECM di formazione scientifico-pratico sulla retinopatia diabetica REaD REtina and Diabetes S.p.A. Via G. Spadolini 7 Iscrizione al Registro delle 20141 Milano - Italia Imprese di Milano n. 2000629

Dettagli

La struttura dell RNA Struttura dell RNA mediante analisi comparativa Predizione della struttura secondaria: L algoritmo di Nussinov Predizione della

La struttura dell RNA Struttura dell RNA mediante analisi comparativa Predizione della struttura secondaria: L algoritmo di Nussinov Predizione della La struttura dell RNA Struttura dell RNA mediante analisi comparativa Predizione della struttura secondaria: L algoritmo di Nussinov Predizione della struttura secondaria: Minimizzazione dell energia Un

Dettagli

ANEURISMA AORTA TORACICA ASCENDENTE

ANEURISMA AORTA TORACICA ASCENDENTE ANEURISMA AORTA TORACICA ASCENDENTE Definizione Dilatazione segmentaria o diffusa dell aorta toracica ascendente, avente un diametro eccedente di almeno il 50% rispetto a quello normale. Cause L esatta

Dettagli

Le leggi di Mendel esposte in modo ragionato e critico di Luciano Porta

Le leggi di Mendel esposte in modo ragionato e critico di Luciano Porta Le leggi di Mendel esposte in modo ragionato e critico di Luciano Porta Le tre leggi di Mendel, che descrivono la trasmissione dei caratteri ereditari da una generazione all altra, segnano l inizio della

Dettagli

La degenerazione maculare correlata all età (DME) è una malattia della retina, nel fondo dell occhio.

La degenerazione maculare correlata all età (DME) è una malattia della retina, nel fondo dell occhio. Che cos è la Degenerazione Maculare correlata all Età (DME)? La degenerazione maculare correlata all età (DME) è una malattia della retina, nel fondo dell occhio. Essa porta a una limitazione o alla perdita

Dettagli

ESENZIONI PER MOTIVI DI ETA' e/o REDDITO

ESENZIONI PER MOTIVI DI ETA' e/o REDDITO Il nucleo familiare è composto da : - Il richiedente l esenzione - il coniuge (non legalmente ed effettivamente separato) indipendentemente dalla sua situazione reddituale - dai familiari a carico fiscalmente

Dettagli

INFIAMMAZIONE. L infiammazione è strettamente connessa con i processi riparativi! l agente di malattia e pone le basi per la

INFIAMMAZIONE. L infiammazione è strettamente connessa con i processi riparativi! l agente di malattia e pone le basi per la INFIAMMAZIONE Risposta protettiva che ha lo scopo di eliminare sia la causa iniziale del danno cellulare (es. microbi, tossine etc), sia i detriti cellulari e le cellule necrotiche che compaiono a seguito

Dettagli

OSTEOPOROSI. CENTRO PREVENZIONE DIAGNOSI e TERAPIA DELL OSTEOPOROSI. *Come prevenirla* *Come curarla* *Consigli pratici* Resp. Dott.

OSTEOPOROSI. CENTRO PREVENZIONE DIAGNOSI e TERAPIA DELL OSTEOPOROSI. *Come prevenirla* *Come curarla* *Consigli pratici* Resp. Dott. C. I. D. I. M. U. CENTRO PREVENZIONE DIAGNOSI e TERAPIA DELL OSTEOPOROSI Resp. Dott. Antonio Vercelli OSTEOPOROSI *Come prevenirla* *Come curarla* *Consigli pratici* *Cos è l osteoporosi?* L osteoporosi

Dettagli

Lo screening mammografico. La diagnosi precoce del cancro del seno aumenta le possibilità di guarigione

Lo screening mammografico. La diagnosi precoce del cancro del seno aumenta le possibilità di guarigione Lo screening mammografico La diagnosi precoce del cancro del seno aumenta le possibilità di guarigione Indice 03 Gli esperti raccomandano la mammografia nell ambito di un programma di screening 04 Che

Dettagli

BORTEZOMIB (Velcade)

BORTEZOMIB (Velcade) BORTEZOMIB (Velcade) POTENZIALI EFFETTI COLLATERALI Le informazioni contenute in questo modello sono fornite in collaborazione con la Associazione Italiana Malati di Cancro, parenti ed amici ; per maggiori

Dettagli

Altre informazioni sul papilloma virus (HPV)

Altre informazioni sul papilloma virus (HPV) Altre informazioni sul papilloma virus (HPV) Questo è un documento di approfondimento sull HPV. Prima di leggerlo guardate le informazioni di base contenute in Alcune informazioni sull esame per il papilloma

Dettagli

STUDI CLINICI 1. Che cosa è uno studio clinico e a cosa serve? 2. Come nasce la sperimentazione clinica e che tipi di studi esistono?

STUDI CLINICI 1. Che cosa è uno studio clinico e a cosa serve? 2. Come nasce la sperimentazione clinica e che tipi di studi esistono? STUDI CLINICI 1. Che cosa è uno studio clinico e a cosa serve? Si definisce sperimentazione clinica, o studio clinico controllato, (in inglese: clinical trial), un esperimento scientifico che genera dati

Dettagli

Cosa dovrebbero sapere i genitori sulla sicurezza delle radiazioni per uso medico

Cosa dovrebbero sapere i genitori sulla sicurezza delle radiazioni per uso medico Cosa dovrebbero sapere i genitori sulla sicurezza delle radiazioni per uso medico Gli esami radiologici consentono ai medici di effettuare la diagnosi e decidere il corretto iter terapeutico dei loro pazienti.

Dettagli

Modificazioni dello spazio affettivo nel ciclo di vita

Modificazioni dello spazio affettivo nel ciclo di vita Modificazioni dello spazio affettivo nel ciclo di vita di Francesca Battisti Come gestiamo le nostre emozioni? Assistiamo ad esse passivamente o le ignoriamo? Le incoraggiamo o le sopprimiamo? Ogni cultura

Dettagli

Cos'é un test genetico predittivo?

Cos'é un test genetico predittivo? 16 Orientamenti bioetici per i test genetici http://www.governo.it/bioetica/testi/191199.html IL GARANTE PER LA PROTEZIONE DEI DATI PERSONALI Autorizzazione al trattamento dei dati genetici - 22 febbraio

Dettagli

Erwin Schrödinger Che cos è la vita? La cellula vivente dal punto di vista fisico tr. it. a cura di M. Ageno, Adelphi, Milano 2008, pp.

Erwin Schrödinger Che cos è la vita? La cellula vivente dal punto di vista fisico tr. it. a cura di M. Ageno, Adelphi, Milano 2008, pp. RECENSIONI&REPORTS recensione Erwin Schrödinger Che cos è la vita? La cellula vivente dal punto di vista fisico tr. it. a cura di M. Ageno, Adelphi, Milano 2008, pp. 154, 12 «Il vasto e importante e molto

Dettagli

La biopsia del linfonodo sentinella nel carcinoma. Dott. S.Folli S.C. Senologia AUSL Forlì s.folli@ausl.fo.it

La biopsia del linfonodo sentinella nel carcinoma. Dott. S.Folli S.C. Senologia AUSL Forlì s.folli@ausl.fo.it La biopsia del linfonodo sentinella nel carcinoma duttale in situ: : si,no, forse Dott. S.Folli S.C. Senologia AUSL Forlì s.folli@ausl.fo.it Definizione Il carcinoma duttale in situ della mammella è una

Dettagli

La base di partenza per la maggior parte dei processi produttivi di materiali ceramici sono le sospensioni. Queste si ottengono dalla miscelazione di

La base di partenza per la maggior parte dei processi produttivi di materiali ceramici sono le sospensioni. Queste si ottengono dalla miscelazione di La base di partenza per la maggior parte dei processi produttivi di materiali ceramici sono le sospensioni. Queste si ottengono dalla miscelazione di un solido (polvere) che diverrà il ceramico, con un

Dettagli

Bilancia emostatica. Ipercoagulabilità. Ipocoagulabilità. Normale. Trombosi. Emorragie

Bilancia emostatica. Ipercoagulabilità. Ipocoagulabilità. Normale. Trombosi. Emorragie Coagulazione 1 Bilancia emostatica Ipercoagulabilità Ipocoagulabilità Normale Trombosi Emorragie 2 emostasi primaria emostasi secondaria Fattori coinvolti nell emostasi Vasi + endotelio Proteine della

Dettagli

VAD O VED POTENZIALI EFFETTI COLLATERALI

VAD O VED POTENZIALI EFFETTI COLLATERALI VAD O VED POTENZIALI EFFETTI COLLATERALI 1 Questo schema di cura impiega i seguenti farmaci: vincristina, doxorubicina (adriamicina) o epidoxorubicina, cortisone. Le informazioni contenute in questo modello

Dettagli

IMAGING BIO_MOLECOLARE con DaTSCAN

IMAGING BIO_MOLECOLARE con DaTSCAN IMAGING BIO_MOLECOLARE con DaTSCAN Stelvio Sestini, MD, PhD Unità di Medicina Nucleare - USL4 Prato Università degli Studi di Firenze Concetto 1. Le M. Neurodegenerative sono in aumento Concetto 2. Le

Dettagli

Diversità tra i viventi

Diversità tra i viventi Diversità tra i viventi PROPRIETÀ della VITA La CELLULA CLASSIFICAZIONE dei VIVENTI Presentazione sintetica Alunni OIRM Torino Tutti i viventi possiedono delle caratteristiche comuni Ciascun vivente nasce,

Dettagli

Lo spessore medio-intimale come marker di rischio cardiovascolare. Qual è il suo significato clinico e come si misura

Lo spessore medio-intimale come marker di rischio cardiovascolare. Qual è il suo significato clinico e come si misura Lo spessore medio-intimale come marker di rischio cardiovascolare. Qual è il suo significato clinico e come si misura Michele Liscio Riassunto L ecocolordoppler dei vasi sovraortici (TSA) rappresenta un

Dettagli

Che cos'è il radon? Il gas radon è rilevabile con i sensi?

Che cos'è il radon? Il gas radon è rilevabile con i sensi? Che cos'è il radon? Il Radon è un gas inodore e incolore presente in natura. Il suo isotopo (atomo di uno stesso elemento chimico con numero di protoni fisso e numero di neutroni variabile) 222Rn è radioattivo

Dettagli

I NUMERI DEL CANCRO IN ITALIA 2014

I NUMERI DEL CANCRO IN ITALIA 2014 I NUMERI DEL CANCRO IN ITALIA 2014 I NUMERI DEL CANCRO IN ITALIA 2014 2 A cura di: Via Malta 12/B 25124 Brescia Tel. 030.226105 fax. 030.2420472 intermedia@intermedianews.it www.medinews.it 3 Prefazione

Dettagli

Diabete e nefropatia cronica (o malattia renale cronica)

Diabete e nefropatia cronica (o malattia renale cronica) Diabete e nefropatia cronica (o malattia renale cronica) Cos è il diabete? Il diabete mellito, meglio noto come diabete, è una malattia che compare quando l organismo non produce insulina a sufficienza

Dettagli

Difetti del ciclo dell urea Una guida per i pazienti, i genitori e i familiari

Difetti del ciclo dell urea Una guida per i pazienti, i genitori e i familiari Difetti del ciclo dell urea Una guida per i pazienti, i genitori e i familiari Jane Gick www.e-imd.org Indice Introduzione...3 Il metabolismo...4 Ecco come l organismo utilizza le proteine...4 Quali sono

Dettagli

Flavescenza dorata (FD) Diffusione epidemica Vettore: cicalina Scaphoideus

Flavescenza dorata (FD) Diffusione epidemica Vettore: cicalina Scaphoideus L AVANZAMENTO DELLA RICERCA SULLA RESISTENZA ALLA FLAVESCENZA DORATA Elisa Angelini CRA-VIT Centro di Ricerca per la Viticoltura, Conegliano (TV) DUE GIALLUMI IMPORTANTI IN EUROPA ED ITALIA Flavescenza

Dettagli

LE RACCOMANDAZIONI 2007 DELL ICRP: esame e applicazione

LE RACCOMANDAZIONI 2007 DELL ICRP: esame e applicazione LE RACCOMANDAZIONI 2007 DELL ICRP: esame e applicazione Stime di rischio stocastico e detrimento sanitario G. Trenta, AIRM, Roma L IPOTESI PORTANTE: LNT Ancorché ci siano riconosciute eccezioni, per i

Dettagli

Psicopatologia della DI, QdC, QdV

Psicopatologia della DI, QdC, QdV La psicopatologia nella disabilità intellettiva Dr. Luigi Croce psichiatra, docente all Università Cattolica di Brescia Ravenna 09/03/2012 Luigi Croce Università Cattolica Brescia croce.luigi@tin.it Disabilità,

Dettagli

Istituto Superiore Vincenzo Cardarelli Istituto Tecnico per Geometri Liceo Artistico A.S. 2014 2015

Istituto Superiore Vincenzo Cardarelli Istituto Tecnico per Geometri Liceo Artistico A.S. 2014 2015 Istituto Superiore Vincenzo Cardarelli Istituto Tecnico per Geometri Liceo Artistico A.S. 2014 2015 Piano di lavoro annuale Materia : Fisica Classi Quinte Blocchi tematici Competenze Traguardi formativi

Dettagli

I NUMERI DEL CANCRO IN ITALIA 2013

I NUMERI DEL CANCRO IN ITALIA 2013 I NUMERI DEL CANCRO IN ITALIA 2013 I NUMERI DEL CANCRO IN ITALIA 2013 A cura di: Intermedia editore Via Malta 12/B 25124 Brescia Tel. 030.226105 fax. 030.2420472 intermedia@intermedianews.it www.medinews.it

Dettagli

DOMANDE E RISPOSTE 1. Che cos è un vaccino? 2. Che cosa si intende con i termini immunità, risposta immune e risposta immunitaria?

DOMANDE E RISPOSTE 1. Che cos è un vaccino? 2. Che cosa si intende con i termini immunità, risposta immune e risposta immunitaria? DOMANDE E RISPOSTE 1. Che cos è un vaccino? Un vaccino è un prodotto la cui somministrazione è in grado di indurre una risposta immunitaria specifica contro un determinato microrganismo (virus, batterio

Dettagli

I n d i c e. 163 Appendice B Questionari su utilità e uso delle Strategie di Studio (QS1 e QS2)

I n d i c e. 163 Appendice B Questionari su utilità e uso delle Strategie di Studio (QS1 e QS2) I n d i c e 9 Introduzione 11 CAP. 1 I test di intelligenza potenziale 17 CAP. 2 La misura dell intelligenza potenziale nella scuola dell infanzia 31 CAP. 3 La misura dell intelligenza potenziale nella

Dettagli

Astra Formedic S.r.l. - Via Piero Portaluppi, 15 20138 Milano Tel. 02.580011 Email: info.astraformedic@ademorigroup.it web : www.astraformedic.

Astra Formedic S.r.l. - Via Piero Portaluppi, 15 20138 Milano Tel. 02.580011 Email: info.astraformedic@ademorigroup.it web : www.astraformedic. Astra Formedic S.r.l. - Via Piero Portaluppi, 15 20138 Milano Tel. 02.580011 Email: info.astraformedic@ademorigroup.it web : www.astraformedic.it è un sistema integrato completo di tutti i moduli per eseguire

Dettagli

Dipartimento Medicina Interna e Specialità Mediche Reumatologia Dott. Carlo Salvarani - Direttore ARTRITI DA

Dipartimento Medicina Interna e Specialità Mediche Reumatologia Dott. Carlo Salvarani - Direttore ARTRITI DA Dipartimento Medicina Interna e Specialità Mediche Reumatologia Dott. Carlo Salvarani - Direttore LA GOTTA ED ALTRE ARTRITI DA CRISTALLI REGGIO EMILIA,, APRILE 2007 La Gotta ed altre Artriti da Cristalli

Dettagli

Aptima HIV-1 Quant Dx Assay

Aptima HIV-1 Quant Dx Assay Aptima Aptima HIV-1 Quant Dx Assay Per uso diagnostico in vitro. Solo per l esportazione dagli USA. Informazioni generali................................................ 2 Utilizzo previsto................................................................

Dettagli

Indicazioni per la certificazione

Indicazioni per la certificazione Il nuovo modello per la certificazione delle cause di morte: peculiarità e indicazioni per una corretta certificazione Indicazioni per la certificazione Stefano Brocco Coordinamento del Sistema Epidemiologico

Dettagli

I I SEGNALI COSTIMOLATORI DEI LINFOCITI T FEDERICA COLLINO

I I SEGNALI COSTIMOLATORI DEI LINFOCITI T FEDERICA COLLINO I I SEGNALI COSTIMOLATORI DEI LINFOCITI T FEDERICA COLLINO ATTIVAZIONE DEI LINFOCITI T L attivazione dei linfociti T vergini richiede la presenza di una particolare regione di contatto tra le cellule T

Dettagli

Relazione sul data warehouse e sul data mining

Relazione sul data warehouse e sul data mining Relazione sul data warehouse e sul data mining INTRODUZIONE Inquadrando il sistema informativo aziendale automatizzato come costituito dall insieme delle risorse messe a disposizione della tecnologia,

Dettagli

Convenzione per la protezione dei diritti dell uomo e la dignità dell essere umano riguardo alle applicazioni della biologia e della medicina

Convenzione per la protezione dei diritti dell uomo e la dignità dell essere umano riguardo alle applicazioni della biologia e della medicina Traduzione 1 Convenzione per la protezione dei diritti dell uomo e la dignità dell essere umano riguardo alle applicazioni della biologia e della medicina (Convenzione sui diritti dell uomo e la biomedicina)

Dettagli

AVVISO PER IL CONFERIMENTO DI INCARICHI DI COLLABORAZIONE A NORMA DELL ARTICOLO 7 COMMA 6, D.LGS N. 165 DEL 30.03.2001 E SS.MM.II.

AVVISO PER IL CONFERIMENTO DI INCARICHI DI COLLABORAZIONE A NORMA DELL ARTICOLO 7 COMMA 6, D.LGS N. 165 DEL 30.03.2001 E SS.MM.II. AVVISO PER IL CONFERIMENTO DI INCARICHI DI COLLABORAZIONE A NORMA DELL ARTICOLO 7 COMMA 6, D.LGS N. 165 DEL 30.03.2001 E SS.MM.II. In esecuzione della deliberazione del Direttore generale n. 765 del 30.04.2013,

Dettagli

TUMORI DELLA MAMMELLA

TUMORI DELLA MAMMELLA TUMORI DELLA MAMMELLA INFORMAZIONI GENERALI La mammella Struttura e funzione della mammella La mammella è costituita da grasso (tessuto adiposo), tessuto connettivo e tessuto ghiandolare. Quest'ultimo

Dettagli

Come scrivere una Review

Come scrivere una Review Come scrivere una Review Federico Caobelli per AIMN Giovani Fondazione Poliambulanza - Brescia federico.caobelli@gmail.com SOMMARIO Nel precedente articolo, scritto da Laura Evangelista per AIMN Giovani,

Dettagli

Radiodays. Elio e le Storie Tese

Radiodays. Elio e le Storie Tese Radiodays Elio e le Storie Tese EFFETTI DELLE RADIAZIONI IONIZZANTI SULL UOMO Elio Giroletti Dip. Fisica nucleare e teorica, Università di Pavia Ist. Naz. di Fisica Nucleare Sez. Pavia elio.giroletti@pv.infn.it

Dettagli

LA MEMBRANA PLASMATICA

LA MEMBRANA PLASMATICA LA MEMBRANA PLASMATICA 1. LE FUNZIONI DELLA MEMBRANA PLASMATICA La membrana plasmatica svolge le seguenti funzioni: 1. tenere concentrate tutte le sostanze indispensabili alla vita: è proprio la membrana

Dettagli

PROTOCOLLO DI BIOSICUREZZA. Sperma Scarti Morti Disinfezioni Personale Aghi e strumentario Derattizzazione

PROTOCOLLO DI BIOSICUREZZA. Sperma Scarti Morti Disinfezioni Personale Aghi e strumentario Derattizzazione PROTOCOLLO DI BIOSICUREZZA Sperma Scarti Morti Disinfezioni Personale Aghi e strumentario Derattizzazione Disinfezione Il ricorso a disinfettanti e disinfestanti, se unito ad altre misure tese a minimizzare

Dettagli

L analisi dei villi coriali

L analisi dei villi coriali 12 L analisi dei villi coriali Testo modificato dagli opuscoli prodotti dal Royal College of Obstetricians and Gynaecologists dell Ospedale Guy s and St Thomas di Londra. www.rcog.org.uk/index.asp?pageid=625

Dettagli

Formazione a distanza nell Educazione Continua in Medicina

Formazione a distanza nell Educazione Continua in Medicina Formazione a distanza nell Educazione Continua in Medicina UN ESPERIENZA Dott.ssa Stefania Bracci Datré S.r.l via di Vorno 9A/4 Guamo (Lucca) s.bracci@datre.it Sommario In questo contributo presentiamo

Dettagli

Il giardino nella macchina

Il giardino nella macchina Idee per una rilettura Il giardino nella macchina La nuova scienza della vita artificiale Claus Emmeche Bollati Boringhieri, 1996 È possibile la vita artificiale? In che modo gli strumenti offerti dalla

Dettagli

Effetti dell incendio sull uomo

Effetti dell incendio sull uomo Effetti dell incendio sull uomo ANOSSIA (a causa della riduzione del tasso di ossigeno nell aria) AZIONE TOSSICA DEI FUMI RIDUZIONE DELLA VISIBILITÀ AZIONE TERMICA Essi sono determinati dai prodotti della

Dettagli