Le lipoproteine: Ruolo delle HDL e di ABCA1 (ATP-binding cassette transporter A1) nel trasporto inverso del colesterolo (RCT)
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1 Le lipoproteine: Ruolo delle HDL e di ABCA1 (ATP-binding cassette transporter A1) nel trasporto inverso del colesterolo (RCT)
2 Le lipoproteine Associazione dei lipidi del plasma (colesterolo, trigliceridi e fosfolipidi) con apolipoproteine Funzione principale: trasporto dei lipidi e delle sostanze idrofobiche nel sangue ai vari tessuti e organi. Struttura globulare, differiscono per densità, composizione lipidica e porzione apolipoproteica. Sintetizzate principalmente nel fegato e nell intestino
3 Classificazione delle lipoproteine Mediante ultracentrifugazione sono separate in base alla loro diversa densità: CM VLDL IDL LDL HDL Maggiore proteina Maggior lipide ApoB ApoC-III ApoE ApoB100 TG TG CE CE CE ApoA-I (70%) ApoA-II (20%) ApoA-IV, ApoC, ApoD, ApoE (10%) CM = chilomicroni, tra le lipoproteine hanno < densità e > diametro. Raccolgono i TG e il colesterolo a livello dell intestino tenue. Sono presenti pressochè solo dopo i pasti. VLDL = (very low density lipoproteins) raccolgono TG e CE a livello del fegato IDL = (intermediate density lipoproteins) ciò che resta delle VLDL dopo che hanno dato TG al tessuto adiposo e muscolare LDL = (low density lipoproteins) ciò che resta delle IDL, definite colesterolo cattivo HDL = (high density lipoproteins) definite colesterolo buono Apo = apolipoproteina TG=triglyceride CE= cholesteryl ester
4 Principali siti di formazione delle HDL
5 Il destino dei lipidi nel plasma Via Esogena riguarda il metabolismo dei lipidi introdotti con la dieta, è legata all azione dei CM Via Endogena ha inizio con la secrezione di VLDL da parte del fegato Contribuiscono ai livelli lipidici circolanti Via del Trasporto inverso del colesterolo (RCT) catalizza il ritorno del colesterolo al fegato dove viene secreto sotto forma di sali biliari. Il ruolo centrale di questo processo è svolto dalle HDL
6 Proprietà delle HDL nel plasma umano Numerosi studi epidemiologici hanno mostrato che la concentrazione di HDL-C è inversamente correlata al rischio delle malattie cardiovascolari (CVD) (Gotto & Brinton 2004; Barter P. et al 2007; Tall A.R. 2008) Fattori associati con il metabolismo delle HDL sono cardioprotettivi Le HDL prevengono CVD principalmente rimuovendo il colesterolo dalle cellule dei tessuti periferici e trasportandolo al fegato CVD sono una delle principali cause di morte nei paesi Occidentali
7 Eterogeneità delle HDL nel plasma umano Ultracentrifugazione: due subfrazioni, HDL 2 e HDL 3 Caratteristiche delle due sottoclassi di HDL 2 e HDL 3 umane Corsa elettroforetica su gel di Poliacrilamide non denaturante: cinque sottopopolazioni differenti: HDL 2b, HDL 2a, HDL 3a, HDL 3b, HDL 3c
8 Eterogeneità delle HDL nel plasma umano a b a: microscopio elettronico: particelle discoidali e sferiche Elettroforesi su gel d agarosio: particelle con migrazione α, la più rappresentata nel plasma ( forma matura di HDL), particelle con migrazione pre-β ( forma immatura di HDL) b: composizione apolipoproteica: particelle che contengono apo A-Ie altre che contengono apo A-I e apo A-II;
9 Apo A-I: necessaria per la biosintesi e il metabolismo delle HDL ABCA1 LCAT: Lecitin cholesterol Acyltransferase, genera colesterolo estere LPL : lipasi lipoproteica SR-B1: recettore scavenger di classe B e tipo 1 Metabolismo delle HDL Consiste in formazione, arricchimento, deplezione, scambio di lipidi e apoproteine CETP: cholesterol ester transfer protein HL: lipasi epatica Cubulina EL: lipasi endoteliale PLTP: Phospholipid transfer protein
10 Apo A-I Povera di lipidi Formazione di particelle mature α-hdl Step 1. Step 2. Membrana cellulare ABCA1 FC trasferito dalla membrana cellulare PL FC LCAT CE CE Apo A-I HDL discoidale pre β-migranti (forma immatura) ApoAI-HDL Sferica α-migranti (forma matura) 1. Formazione di apoa-i povere di lipidi e genesi di preβ-migranti, promuovono l efflusso di FC (free cholesterol) attraverso ABCA1 2. Interazione delle preβ-migranti con LCAT e formazione delle α-migranti
11 Importanza della formazione delle particelle pre-β migranti (step 1) Frazione di HDL 3 + chimasi umana Efflusso di colesterolo HDL 3 contengono particelle α-migranti e β-migranti (6%) 0% Nell intima vasale quando si ha una secrezione di chimasi ad opera di must-cellule attivate, il colesterolo non viene rimosso: conseguente formazione di foam-cells e alto rischio di aterosclerosi ( Favari E, et al., 2004)
12 Step 3. Formazione di particelle mature α-hdl CE Step 4. CE HDL sferiche α-migranti CE LCAT PLTP CE Prodotto di fusione instabile 3. Rimodellamento delle HDL ad opera di LCAT LCAT CE CE ApoAI povera di lipidi Stabile apoai-hdl discoidale apoai-hdl sferica CE Fegato apoai/aii-hdl sferica apoaii-hdl discoidale 4. Meccanismo di incorporazione dell apoa-ii nelle apoa-i HDL
13 Trasporto inverso del colesterolo (RCT) Componente delle membrane eucariotiche, precursore degli acidi biliari e degli ormoni steroidei Quasi tutte le cellule animali lo sintetizzano a partire dall acetil-coa, ma solo gli epatociti e le cellule steroidogeniche riescono a catabolizzarlo in sali biliari e ormoni steroidei Le cellule lo acquisiscono anche dalle lipoproteine circolanti Se in eccesso all interno delle cellule diviene citotossico L RCT è il meccanismo che serve per rimuovere l eccesso dai tessuti periferici I principali componenti che prendono parte al RCT sono le HDL, ABCA1 e apo A-I
14 Famiglia degli ABC-trasportatori Ampia famiglia i cui membri sono tutti proteine integrali di membrana che utilizzano ATP come fonte di energia per trasportare metaboliti attraverso le membrane. Sono raggruppati in sette sottoclassi : ABCA, ABCB, ABCC, ABCD, ABCE, ABCF, ABCG. Nell uomo sono stati individuati 49 ABC-trasportatori, 13 fanno parte della sottoclasse ABCA. Strutturalmente vengono suddivisi in due gruppi: 1) Trasportatori interi hanno due unità strutturali simili legate covalentemente 2) Gli emi -trasportatori una singola unità strutturale.
15 ABCA1 Trasportatore meglio caratterizzato, espresso in modo ubiquitario, soprattutto nel fegato, intestino, polmoni, tessuti fetali. Si trova nella membrana cellulare, dei lisosomi e dell apparato di Golgi. Mutazioni nel gene causa Malattia di Tangier (Fredrickson, 1960) malattia rara ereditaria autosomiale caratterizzata da bassi livelli di HDL e di ApoAI, accumulo di esteri di colesterolo nei macrofagi con conseguente sviluppo di aterosclerosi precoce. (Bodzioch et al., 1999; Brooks-Wilson et al.,1999; Rust et al.,1999) Media l efflusso di colesterolo e fosfolipidi in maniera unidirezionale verso specifici accettori extracellulari poveri di lipidi. L accettore preferenziale è Apo A-I, ma possono fungere da accettori anche Apo A-II, Apo E, Apo C-I, Apo C-II, Apo C-III, Apo A-IV.
16 TMD1 ABCA1 TMD2 NBD1 Walker C Walker A Walker B NBD2
17 Sav1866 (ABCA1-like) isolato da Staphylococcus aureus Interazione tra le eliche delle due subunità e formazione di una cavità circolare, rappresenta il canale per il passaggio dei substrati Idrolisi ATP permette alla proteina di adottare una conformazione in grado di legare il substrato dal lato citoplasmatico (Dawson RJP, Locher KP, 2006) TMDs: domini transmembrana ICLs: loops intracellulari ECLs: loops extracellulari NBDs: domini di legame dei nucleotidi 1,2,3,4,5,6: le α-eliche
18 Modelli per la secrezione di lipidi ABCA1- mediata Esocitosi Retroendocitosi colesterolo in eccesso impaccato in vescicole che traslocano verso porzioni di membrana contenenti ABCA1 Interazione ABCA1 e apolipoproteine si formano vescicole endocitosi verso depositi di EC e PL esocitosi e rilascio di substrati all esterno della cellula
19 Ciclo di trasporto di ABCA L ATP è idrolizzato e viene rilasciato Apo AI lipidato 1. Le molecole di ABCA1 formano unità tetrameriche 2. Lega i substrati lipidici e cambia conformazione 4. Apo AI interagisce con la forma tetramerica mediante α-eliche anfipatiche che consistono di sequenze di 11 o 22 amminoacidi ripetuti (Denis M, et al., 2004) 3. ABCA1 scambia ADP con ATP
20 Regolazione di ABCA1 Ruolo importante nel metabolismo lipoproteico e nell aterogenesi SRB1: sterol regulatory element binding protein-1 SCD: stearoyl-coa desaturases
21 Effetto degli acidi grassi insaturi su ABCA1 Acidi grassi insaturi riducono i livelli di mrna e di proteina di ABCA1 in modo LXR-dipendente (studi in vivo e in vitro) (Jiyoung Lee et al. Journal of Nutritional Biochemistry 2011)
22 PPARγ attiva la trascrizione genica di ABCA1, LXRα e LXRβ nell HepG2 T agonista di LXR GW1929 agonista di PPARγ; GW9662 antagonista di PPARγ I ligandi di PPARγ regolano l espressione di ABCA1 in modo PPARγ-dipendente
23 PPARγ riduce i livelli di proteina di ABCA1 e LXRβ nelle HepG2 Analisi mediante western blot di ABCA1 e LXRβ Aumento di ABCA1 dopo 24h di trattamento con T in accordo con i valori di mrna Diminuzione di ABCA1 e di LXRβ con GW1929 discrepanza implica una regolazione posttrascrizionale sotto il controllo di PPARγ
24 GW1929 attiva la via MEK1/2-ERK1/2 (W.C.Huang et al., 2002) ERK1/2 è un regolatore negativo della stabilità della proteina ABCA1 nei macrofagi Western blot del contenuto della proteina LXRβ citoplasmatica (Cyto.) e nucleare ( Nuc.) PPARγ media la regolazione posttrascrizionale di ABCA1 ma non dipende dalla via MEK1/2-ERK1/2
25 Agonisti di PPARγ destabilizzano il legame LXRβ-ABCA1 attiva l espressione genica in maniera LXR-dipendente Inibendo MEK1/2-ERK1/2 si influenza lo stato fosforilativo e si abolisce la dissociazione del complesso Denis A. Mogilenko et al., Biochemical and Biophysical Research 2010
26 Overespressione di ABCA1 nel fegato Aumento di HDL, suggerendo una significativa quantità di HDL si forma sulla superficie degli epatociti Topi con inattivazione selettiva di ABCA1 nei macrofagi Livelli normali di HDL-C
27 Sviluppo di topi Abca1-knockout fegato-specifici Abca1 (-L/-L) mediante gene targeting Gene ABCA1 Southern blot Real-time PCR Western blot Southern blot La ricombinazione di ABCA1 Era specifica per il fegato
28 Efflusso lipidico in topi wt e Abca1 (-L/-L) Topi knockout fegato-specifici per ABCA1 non hanno efflusso lipidico Apo-AI dipendente negli epatociti
29 Analisi dei lipidi plasmatici e delle lipoproteine
30 Relazione tra la proteina ABCA1 epatica e HDL-C Western blot Si osserva un effetto genotipo dose dipendente tra l espressione epatica della proteina ABCA1 che correla con la diminuzione della concentrazione plasmatica di HDL-C fegato specifica
31 Ruolo di ABCA1 nel catabolismo delle HDL In pazienti con TD iniettati con HDL di donatori sani queste venivano rapidamente degradate. HDL di topi wt marcate con [ 125 I] tyramina cellobioso per analizzare il decadimento plasmatico e l assorbimento nei tessuti e iniettate nei 3 genotipi dei topi. L assorbimento di HDL-Apo AI avviene per mezzo di SR-BI nel fegato, l Apo AI rilasciata mancando ABCA1 viene degradata dal rene
32 Conclusioni e prospettive future ABCA1 è la molecola chiave nella formazione delle HDL nascenti (pre-βhdl) ed è responsabile dell assemblamento di FC e PL con Apo-AI. Responsabile nel mantenere la concentrazione epatica di HDL attraverso la lipidazione di Apo-AI di nuova sintesi e di Apo-AI riciclate derivanti dal catabolismo di particelle di HDL. Modelli animali e studi in vitro mostrano che ABCA1 epatico è responsabile dell 80% delle HDL plasmatiche, e ABCA1 intestinale del 30%. ABCA1 è finemente regolato sia a livello trascrizionale che post-trascrizionale Comprendere i meccanismi di regolazione e le molecole coinvolte in questo processo saranno utili a sviluppare nuove strategie terapeutiche nella cura delle malattie cardiovascolari
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