Grading della fibrosi midollare, collagene e osteosclerosi1
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- Giustina Rosati
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1 MIELOFIBROSI Giuseppe Palumbo (Catania)
2 Ematopoiesi i
3 Mielofibrosi
4 Mielofibrosi
5 Grading della fibrosi midollare, collagene e osteosclerosi1 Grading della fibrosi midollare Secondo il sistema di valutazionein 4 classi WHO1 Grading del collagene e osteosclerosi1 Secondo I criteri internazionali ELN 2013 Grado-0 Grado-1 Coll-0 Os-0 Coll-1 Os-1 Grado-2 Grado-3 Coll-2 Os-2 Coll-3 Os-3 Le variazioni a 24 e 48 mesi rispetto al basale erano caratterizzate da miglioramento, stabilizzazione e peggioramento. 1.Thiele J, et al. Haematologica. 2005;90:
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7 Splenomegalia
8 Overview of the MPNs: Dameshek1951 WHO 2008 Myeloid Malignancies AML MDS MPN MDS/MPN PDGFR Eos (1) () CML PV ET PMF CNL(2) CEL(3) SM(4) MPN U(5) 1 Platelet derived growth factor rearrangedrearranged neoplasms associated with eosinophilia 2 Chronic neutrophilicleukemia 3 Chronic eosinophilicleukemia 4 Systemic mastocytosis 5 MPN unclassifiable
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10 DIAGNOSI CRITERI WHO 2008 DI MIELOFIBROSI PRIMARIA CRITERI MAGGIORI 1. Proliferazione anomala dei megacariociti nel midollo con presenza di anomalie morfologiche ed aumento della fibrosi reticolinica o collagene dimostrata dalla biopsia osteo midollare oppure, in assenza di significativa fibrosi reticolinica, alterazioni dei megacariociti che devono essere associate ad un incremento della cellularità midollare da aumentata proliferazionegranulocitaria e riduzione dell'eritropoiesi eritropoiesi 2. Assenza dei criteri diagnostici WHO per Policitemia Vera, Leucemia Mieloide Cronica BCR ABL+ o altre malattie mieloproliferative croniche o sindromi mielodisplastiche 3. Presenza della mutazione V617F del gene JAK 2 o di altre anomalie clonali (es. MPL W515K/L) o, in mancanza di queste anomalie, assenza di cause secondarie note di fibrosi midollare (es. malattie autoimmuni o infiammatorie croniche, leucemia a cellule capellute, metastasi midollari da tumore, mielopatie tossiche) CRITERI MINORI 1. Leucoeritroblastosi (presenza di mieloblasti ed eritroblasti nel sangue periferico) 2. Aumento dei livelli di LDH nel siero 3. Anemia 4. Splenomegalia
11 DIAGNOSI CRITERI IWG MRT DI MIELOFIBROSI POST PV E POST TE CRITERI MAGGIORI Diagnosi documentata di precedente PV o TE come definito dai criteri WHO;Fibrosi midollare di grado 2 3 (su una scala 0 3) o grado 3 4 (su una scala 0 4) CRITERI MINORI 1. Leucoeritroblastosi (presenza di mieloblasti ed eritroblasti nel sangue periferico); 2. Incremento della splenomegalia definito sia come aumento della splenomegalia palpabile >5cm dall arcata costale) o la comparsa nuovamente di splenomegalia (sia per PV che TE) 3. Comparsa di uno o più sintomi icostituzionali: i calo ponderale >10% dl del peso corporeo, sudorazioni inotturne, febbre fbb ( >37,5 C) (sia per PV che per TE); Anemia o la perdita del fabbisogno aferetico in assenza di terapia citoriduttiva (per PV) 4. Anemia e riduzione del valore di emoglobina > = 2 g/dl rispetto al baseline (per TE) 5. Aumento dei livelli di LDH nel siero
12 Ph negative classic MPNs: presentation and complications J Kiladjian, Hematology 2012;2012:
13 Primary Myelofibrosis: Age Distribution (n= 170) Median: 64 years (17-89) Años
14 PROGNOSI IPSS DYNAMIC IPSS D IPSS PLUS Età > 65 anni Sintomi i Costituzionali i Hb < 10 gr/dl WBC > /mmc Blasti circolanti > 1% PLT < /mmc CARIOTIPO sfavorevole* *8,7/7q, i(17q), inv(3),5/5q, 1 punto ciascuno 1 punto ciascuno 12p, or 11q23 rearrangements ma Hb 2 punti 1 punto ciascuno Per stimare la sopravvivenza dei pazienti affetti da mielofibrosi e suggerire al clinico la migliore strategia terapeutica l International Working Group in Myeloproliferative Neoplasm research and Treatment (IWG-MRT) ha sviluppato l International Prognostic Scoring System (IPSS) da impiegare alla diagnosi e il Dinamic-IPSS (D-IPSS) da impiegare nel corso della malattia.
15 International Prognostic Scoring System in PMF Cervantes F, Blood 2009; 113:
16 Distribuzione MF per provincia di residenza RG 3% AG ME 1% 2% EN 9% CL 9% SR 19% CT 57%
17 Grado di fibrosi midollare % 40 23% 35 25% % 5% 0 MF 0 MF 1 MF 2 MF 3 NA 7
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19 Cervantes F, Blood 2014
20 Risultati della terapia convenzionale per l anemia Il trattamento dell anemia è efficace in meno del 30 40% dei casi La migliore ili risposta si ottiene nei pazienti trasfusione indipendenti La risposta non è prevedibile
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22 La splenomegalia è la manifestazione clinica più più frequente nella MF e debilitante bl per il suo impatto sulla qualità àdi vita 90% 80% 70% 60% 83% 65% 50% 40% 30% 20% 10% 36% 10% 16% 27% 13% 0% Anemia (Hb <10 g/dl) Trombocitopenia (<100X10 9 /L) Epatomegalia Trasformazione leucemica Leucocitosi (>25X10 9 /L) Splenomegalia Sintomi costituzionali Passamonti F, et al Blood 2010; 115:
23 La splenomegalia è una causa indipendente di morbilità e ha un impattosulla qualità di vita Prevalenza di sintomi associati alla MF correlati alla splenomegalia Inattività Senso di sazietà precoce Fastidio addominale Dolore addominale Con il peggioramento della splenomegalia possono svilupparsi complicanze serie, quali ischemia, infarto splenico e ipertensione portale Tosse 0% 20% 40% 60% 80% 100% 1. Scherber R, et al. Blood 2011; 118(2): 401-8; 2. Mesa RA. Blood 2009; 113(23): ; 3. Cervantes F, et al. Blood 2009; 113(13): ; 4. Morel P, et al. Blood 2010; 115(22):
24 Terapia con idrossiurea Median duration of the response was 13.2 months Martínez-Trillos A. Ann Hematol 2010
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26 Post splenectomy thrombocytosis increases the risk of thrombosis It is advisable to lower the PLT with HU before surgery to around 200x10 9 /l Peritoneal bleeding, the most life threatening complication of splenectomy Transfuse plt immediatelyafter after spleen removal in all patients with platelet counts <150x10 9 /l or peritoneal bleeding Once it is made sure that peritoneal bleeding has not occurred, prophylactic anticoagulation with LMWH for at least 4 6 weeks A perioperative mortality rate of 5% 10% and morbidity rate of 25% Abdominal vein thrombosis, operative site bleeding, and infections Massive hepatomegaly due to compensatory myeloid metaplasia of the liver develops in 16 24% of patients, some of which die from liver failure Severe thrombocytopenia is not an indication for splenectomy
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28 I sintomi sistemici associati alla MF contribuiscono in modo sostanziale al carico globale l di malattia ltti Fatigue Inattività Senso di sazietà Insonnia Difficoltà di concentrazione Fastidio addominale Disfunzioni sessuali Abbassamento dell umore Sudorazioni notturne Dolore addominale Letargia Vertigini Tosse Dolore osseo Prurito Perdita di peso Cefalea Febbre 0% 20% 40% 60% 80% 100% Scherber R, et al. Blood 2011; 118(2): Prevalenza
29 Variazione media rispet tto al ba asale (%) Il carico di malattia della MF peggiora nel tempo Variazione percentuale del punteggio TSS (Total Symptom Score) nel corso del tempo Peggiorame ento Miglioramento o Variazione media rispet tto al ba asale (%) Variazione percentuale dei singoli sintomi nel corso del tempo 1 Settimana 4 Settimana ,7 51,0 41,5 0 34,9 37,3 37, Settimane ,5 Sudorazione notturna 111,9 Prurito 13,7 24,9 34,0 62,0 20,5 41,0 70,3 63,4 34,0 37,7 Settimana 24 84,2 54,4 63,0 Fastidio Sazietà Inattività i addominale precoce Dolore intercostale lato sinistro Dolore osseo/muscolare n Settimana 4 (n) Settimana 12 (n) Settimana 24 (n) Mesa RA, et al. Leuk Res 2013; 37(8):
30 Terapia con idrossiurea Median duration of the response was 13.2 months Martínez-Trillos A. Ann Hematol 2010
31 Le emozioni alla diagnosi Il burden of illness è considerevole soprattutto da un punto di vista psicologico, relazionale e sociale Le emozioni alla diagnosi sono comprensibilmente negative «Alla diagnosi mi sentii... «E pensai......come uno che deve combattere...come se il mondo mi fosse caduto addosso e come se il mio corpo mi avesse tradito....smarrita, non sapevo cosa fosse...come se il mondo mi crollasse addosso. Essendo una persona emotiva e non sapendo cosa fosse questa malattia pensavo: quanto mi resta da vivere?
32 Conseguenze nella vita quotidiana La maggioranza dei pazienti subisce limitazioni nella vita quotidiana Attività a cui il paziente ha dovuto rinunciare/ridurre N=282 LEGENDA Attività essenziali (mangiare, vestirsi) Attività in casa (es. faccende domestiche, cucinare) Attività fuori casa (es. passeggiare) A causa dell'ingrossamento della milza, il 31% dei pazienti ha dovuto sospendere attività ità di movimento (attività ità fisica, i camminare ecc.)
33 Conseguenze lavorative Il 51% dei pazienti (n 145) dei pazienti aveva un occupazione prima della diagnosi. Occupazione Conseguenze della MF Perdita produttività Il mancato guadagno causato dalla MF e dichiarato dai pazienti che lavorano è pari in media a 7,744 euro /anno N=285 N=81 A lavoro... Riesco a svolgere faticosamente le mie mansioni Ho lasciato il lavoro perché non riuscivo a gestire anche le incombenze domestiche e le esigenze della famiglia Riesco a fare quanto mi è richiesto, ma non ho più molta voglia di andare fuori in missione come facevo spesso prima
34 L impatto sul lavoro & mancati guadagni
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37 MPN-Associated Mutations: PolycythemiaVera Essential Thrombocytemia Primary Myelofibrosis JAK2 V617F JAK2 Exon12 Others (rare) MPL W515 No mut Virtually restricted to BCR/ABL neg classic chronic MPN Were included in the 2008 WHO classification as major diagnostic criteria
38 Calreticulin mutations in ET and PMF patients Essential Thrombocytemia Primary Myelofibrosis CALR mutations JAK2 V617F MPL W515 Triple negative Virtually exclusive of JAK2 and MPL unmutated patients Will be included in the next WHO classification as major diagnostic criteria
39 Clinical trials with JAK2 (and JAK1) inhibitors in MF Drug α JAK2 vs JAK1 α JAK2 vs JAK3 Other targets Phase Pat. No. Ref 1 Ruxolitinib i ib 1/2 153 x 1.0 x 98 none known (INCB018424) completed TG x 35 x 332 FLT3, Ret 1 59 CYT387 x 0.6 x 8.6 JNK1, CDK2 1/2 36 CEP 701 n.a. x FLT3, TrkA AZD1480 x 5.0 x 15 Aurora A, TrkA FGFr1 1/2 unkn ongoing SB1518 x 58 x 24 FLT3 1/ Verstovsek et al. N Engl J Med. 2010; 363: Pardanani et al. JCO. 2011; 29: Pardanani et al. ASH Abstract 2010; Blood 2010; 116: Santos et al. Blood. 2010; 115: Verstovsek et al. Blood (ASH meeting Abstract). 2009; 114:3905.
40
41 Negli studi registrativi COMFORT sono stati trattati più di 350 pazienti 1,2 Ruxolitinib nella MF: studi COMFORT randomizzati di fase III 1,2 COMFORT I (Follow up 3 anni) Pazienti con MF (n=309) 1 Randomizzazione 1:1 Ruxolitinib Endpoint primario: riduzione 35% 15 o 20 mg per os BID del volume splenico dal basale alla settimana n= Endpoint secondari: durata della risposta splenica, variazione del punteggio totale sui Placebo sintomi dal basale alla settimana 24, n=154 1 sopravvivenza globale 1 COMFORT II (Follow up 3,5 anni) Pazienti con MF (n=219) 2 Randomizzazione Ruxolitinib 15 o 20 mg per os BID n= :1 Best available therapy Endpoint primario: i riduzione 35% % del volume splenico dal basale alla settimana 48 2 Endpoint secondari: risposta splenica alla settimana 24, durata della risposta splenica 2 (BAT)* Endpoint esplorativo: QoL 3 n=73 2 * Best available therapy, selezionata dall Investigator, includeva la possibilità di terapie di combinazione, nessuna terapia, o cambi di trattamento nel corso dello studio Verstovsek 41 S, et al. N Engl J Med 2012; 366: ; 2. Harrison CN, et al. N Engl J Med 2012; 366: ; 3. Harrison CN, et al. N Engl J Med 2012; 366: Supplementary Appendix.
42 Ruxolitinib determina una rapida riduzione della splenomegalia li 1 Studio 251 Paziente con MF prima della terapia Paziente dopo 2 mesi di terapia con ruxolitinib Immagini scaricate da: jan/ html In data 17/02/ Verstovsek S, et al. N Engl J Med 2010; 363(12):
43 Efficacia di ruxolitinib sulla splenomegalia: conferma alla RM 1,2 Studio COMFORT II verso BAT 2 Basale Ruxolitinb Immagini alla RM di un paziente prima e dopo 72 settimane di terapia con ruxolitinib 2 Mod da Ref 2 1. Harrison C, et al. N Engl J Med. 2012;366(9): Harrison C, et al. Ther Adv Hematol. 2012;3(6):
44 Ruxolitinib riduce la splenomegalia nel 97% dei pazienti 1 Studio COMFORT II verso BAT 1 97% Pazienticon riduzione misurabile della milza dopo 48 settimane di follow up verso 56% per il gruppo BAT 1 Miglior variazione percentuale rispetto al basale del volume splenico nel corso delle 48 settimane di follow up 1 ntuale Ruxolitinib (n=136) BAT (n=63) Miglior varia azione perce rispet tto al basale Mod da Ref 1 Ruxolitinib BAT Volume splenico ridotto come miglior variazione percentuale rispetto al basale 132 (97%) 35 (56%) Volumesplenicoaumentatocomemiglior come miglior variazione percentualerispetto rispetto al basale 4 (3%) 28 (44%) 1. Harrison C, et al. N Engl J Med 2012; 366(9):
45 Ruxolitinib riduce la splenomegalia in maniera rapida e l effetto si mantiene nel corso del tempo 1 Variazione media percentuale del volume splenico nel corso del tempo 1 Ruxolitinib BAT (Escluso crossover) BAT (Incluso crossover) Studio COMFORT II verso BAT Dati a 3 anni Variazione media (%) Settimane Ruxolitinib BAT, inclusi pazienti passati a ruxolitinib Cervantes F, et al. Blood 2013; 122(25):
46 La riduzione del volume splenico ottenuta con ruxolitinib è correlata al miglioramento della QoL dei pazienti 1 Studio COMFORT I verso placebo 1 Punteggio complessivo dei sintomi (TSS) Scala di valutazione della stanchezza PROMIS rcentuale 95%) riazione media per del punteggio (IC Var <10% 10 <35% 35% Mig glioramento Pegg gioramento rcentuale 95%) riazione media per del punteggio (IC Var <10% 10 <35% 35% Miglioramento Pe eggioramento Stato globale di salute/qol 30 5 Impressione globale di cambiamento da parte del paziente Variazione med dia percentuale del puntegg gio (IC 95%) Peggioramento Miglioramento Variazione med dia percentuale del puntegg gio (IC 95%) 0 <10% 10 <35% 35% <10% 10 <35% 35% Nessuna variazione aumento del miglioramento Ruxolitinib Placebo 1. Mesa RA, et al. Blood. 2011;118(21): Abs 3842.
47 I pazienti trattati con ruxolitinib riportano un miglioramento rapido di tutti i sintomi verso basale 1 Il 91,2% dei pazienti con TSS 50% ha definito il proprio status molto migliorato o decisamente molto migliorato 1 Studio COMFORT I verso placebo 1 Valutazione individuale del carico sintomatico secondo MFSAF v2.0 1 Variazione media % ±SEM Dolore addominale Dolore intercostale lato sinistro Senso di sazietà precoce Sudorazione notturna Tempo (settimane) Tempo (settimane) Tempo (settimane) Tempo (settimane) ia % ±SEM Variazione med Prurito Dolore osseo/muscolare Inattività Tempo (settimane) Tempo (settimane) Tempo (settimane) Ruxolitinib Placebo Mod da Ref 1 1.Mesa RA, et al. J Clin Oncol 2013; 31(10):
48 Ruxolitinib migliora la capacità di esercizio e il peso corporeo dei pazienti 1 Studio 251 Il test del cammino in 6 minuti (6MWT) permette di misurare la capacità funzionale residua di un paziente Variazione del performance al test 6MWT, me etri n = metri 1 mese n = metri 3 mesi n = metri 6 mesi ne del peso cor rporeo, Kg Variazio 12,5 10,5 8,5 6,5 45 4,5 2,5 0,5 1,5 3,5 5,5 7,5 9, Giorni di studio Tempo 1.Verstovsek S, et al. N Engl J Med 2010; 363(12):
49 Il miglioramento della QoL con ruxolitinib è mantenuto nel tempo 1 Variazione media dei punteggi EORTC QLQ C30 nel tempo 1 Studio COMFORT I Dati a 2 anni1 Va ariazione media ve erso basale Stato globale di salute/qol Va ariazione media ve erso basale Stanchezza Settimane Settimane Variazione me edia verso basale Attività nel ruolo Variazione me edia verso basale Prestazioni fisiche Settimane Ruxolitinib Placebo Settimane 1.Verstovsek S, et al. Haematologica 2013; 98(12):
50
51 Baseline biopsy 24 mo post Rux 48 mo post Rux Grade 3 Grade 2 Grade 0
52 Overall Survival: ITT Population Surviv val Probabi ility HR=0.58 (95% CI: 0.36, 0.95); P=0.028 No. of deaths: Ruxolitinib=27; Placebo=41 Median follow up: 102 weeks Ruxolitinib Placebo 0.2 Age adjusted HR * =0.61 (95% CI: 0.37, 0.99); P=0.040 No. at risk Weeks Ruxolitinib Placebo Note: For this unplanned analysis, P-values are descriptive and nominally significant. * Age was the only baseline characteristic that differed significantly between treatment groups as reported in Verstovsek S, et al. N Engl J Med 2012;366: (median age: ruxolitinib, 66 years; placebo, 70 years; P<0.05).
53 Conclusioni (1) Ruxolitinib migliora alcuni dei fattori di rischio correlati alla sopravvivenza Riduce la splenomegalia nel 97% dei pazienti dopo 48 settimane di trattamento Effetto rapido, che si mantiene nel tempo Effetto correlato a una maggiore sopravvivenza Induce miglioramento di tutti i sintomi nel 91,2% dei pazienti Effetto rapido e duraturo 4 Migliora la cachessia Effetto correlato a una maggiore sopravvivenza Migliora la qualità di vita dei pazienti Effetto mantenuto nel tempo Riduce la fibrosi midollare in alcuni pazienti Riduce la fibrosi midollare in alcuni pazienti dopo 2-4 anni di trattamento
54 Il livello di emoglobina si stabilizza nel trattamento a lungo termine con ruxolitinib 1,2 Variazione dei livelli di emoglobina nel tempo 1,2 Studio COMFORT I Dati a 3 anni 1 Studio COMFORT II Dati a 3 anni 2 Ruxolitinib Placebo Ruxolitinib BAT /L) Mean hemoglobin (g Livello me edio di emoglo obina (g/dl) Settimane Settimane Ruxolitinib BAT Ruxolitinib BAT I valori medi di emoglobina hanno raggiunto Ni Nei pazienti tiin trattamento tt t con ruxolitinib, ib i livelli lli un livello del 10 12% al di sotto del basale tra le medi di emoglobina sono diminuiti nelle prime 12 settimane 8 e 12 e si sono stabilizzati nel tempo a settimane e quindi tornati a livelli simili a quelli dei un livello leggermente sotto il basale entro la pazienti trattati con BAT e rimasti >10 g/dl dalla settimana 24 1 settimana 24 in poi 2 1. Verstovsek S, et al. Haematologica Jan 23. pii: haematol [Epub ahead of print], 2.Cervantes F, et al. Blood. 2013;122(25):
55 Studi COMFORT Infezioni opportunistiche in pazienti trattati con ruxolitinib La maggioranza delle infezioni descritte nei case report non è stata osservata negli studi COMFORT II 1 5 Tra i pazienti che hanno ricevuto ruxolitinib nel COMFORT II, dopo circa 3 anni di follow up (mediana, 151 settimane) le infezioni sono state raramente gravi e il tasso di infezioni è diminuito nel corso del tempo 1 Infezioni Ruxolitinib randomizzato+ fase di estensione (n=146) (BAT) Randomizzato (n=73) Tutti i gradi (%) Gradi 3/4 (%) Tutti i gradi (%) Gradi 3/4 (%) Tuberculosi Epatitie B Toxoplasmosi Leucoencefalopatia progressiva multifocale Polmonite da C. neoformans a Herpes simplex Herpes zoster a Tassi di tutti I gradi (Grado 3/4) )polmonite da causa non specificata: ruxolitinib, 8.2% (5.5%); BAT, 6.8% (5.5%). Estrapolati da refs 6,7. 1. Caocci G, et al. Leukemia 2014;28(1): Shen CH, et al. Ann Hematol 2014;93(6): Goldberg RA, et al. N Engl J Med. 2013;369(7): Wathes R, et al. N Engl J Med. 2013;369(2): Wysham NG, et al. Chest 2013;143(5): Cervantes F, et al. Blood. 2013;122(25): Data on file
56 Conclusioni (2) Le recenti scoperte di genetica e biologia molecolare stanno cambiando lo scenario della MF Nell arena terapeutica è scesa in campo una nuova classe di farmaci, gli anti JAK Il primo farmaco di tale classe, il Ruxolitinib, è oggi disponibile per i pazienti affetti da MF e sta portando benefici prima impensabili (riduzione o scomparsa dei sintomi, della splenomegalia e della fibrosi midollare nonchè vantaggi nella sopravvivenza) Tale farmaco deve però essere prescritto in Centri altamente specializzati e da personale con esperienza nel trattamento dei pazienti con MF, talvolta altamente complessi IlRuxolitinib Ruxolitinib, per varie ragioni (stadio dellamalattia malattia, effetti collaterali, compliance, farmacoeconomia), non è adatto a tutti i pazienti e pertanto sono attese ulteriori i migliori ili imolecole l
57 Caratteristiche dei pazienti alla diagnosi Sesso, maschi Età, mediana (IQR) Anni della diagnosi, n (%) IPSS, n (%) MF MF post ET MF post PV N. pazienti Tutti i pazienti n (%) n (%) n (%) valutabili (n=1292) 791 (61,2) 242 (18,7) 259 (20,1) (59,6) 506 (64,0) 124 (51,2) 140 (54,1) ,3 (56,2 73,4) 66,7 (56,1 73,4) 65,3 (53,6 73,6) 65,6 (57,0 73,4) 1082 Milza palpabile, n (%) 1222 Splenomegalia (cm sotto arco costale) media ± DS Alterazioni cromosomiche cm dal margine sottocostale sinistro; *p<0,05; IQR: intervallo interquartile 1.Barbui et al, ASH (22,4) 466 (36,1) 537 (41,6) (16,3) 344 (31,8) 354 (32,8) 208 (19,2) (79,5) 777 6,7 ± 5,8 182 (23,0) 285 (36,0) 324 (41,0) (15,4) 209 (31,6) 213 (32,1) 140 (21,1) (77,9) 446 6,3 ± 5,4* 57 (23,6) 88 (36,4) 97 (40,1) (18,6) 79 (37,6) 55 (26,2) 37 (17,6) (24,3) 144 5,6 ± 5,2* 50 (19,3) 93 (35,9) 116 (44,8) (16,8) 56 (26,9) 86 (41,3) 31 (14,9) (94,2) 167 8,9 ± 6,6* (35,4) 135 (35,1) 33 (27,0) 61 (44,8)*
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59 Survival estimates in ET and early/pmf Barbui et al, JCO 2011
Ruxolitinib nella mielofibrosi. Francesca Palandri Istituto di Ematologia L.e A. Seràgnoli Università di Bologna
Ruxolitinib nella mielofibrosi Francesca Palandri Istituto di Ematologia L.e A. Seràgnoli Università di Bologna 1 212: Ruxolitinib è stato approvato in EU 214: Ruxolitinib è disponibile in Italia Ruxolitinib
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