LINEE GUIDA DI TERAPIA ANTIMICOTICA SISTEMICA

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1 LINEE GUIDA DI TERAPIA ANTIMICOTICA SISTEMICA Dipartimento di Malattie Infettive Dipartimento Farmaceutico Elaborato da : Prof Spinello Antinori - U.O.C. Malattie Infettive III Approvato da Data invio Data approvazione Dr Giuliano Rizzardini Direttore Dipartimento di 5/10/ /10/2009 Malattie Infettive Direttore U.O.C. Malattie Infettive I e II Prof Massimo Galli Direttore U.O.C. Malattie 5/10/ /10/2009 Infettive III Dr Massimo Medaglia Direttore U.O.C. Farmacia 5/10/ /10/2009 Documento attivo da : 1 dicembre 2009 Cadenza Revisione: Annuale

2 Introduzione e razionale Le infezioni fungine invasive (di seguito IFI) rappresentano una patologia osservata con frequenza crescente in ambito nosocomiale. L incremento dell incidenza è conseguente soprattutto all aumento della popolazione di soggetti immunocompromessi in particolare con infezione da HIV, sottoposti a terapie immunosoppressive o affetti da neoplasie con neutropenia indotta da chemioterapia. Inoltre, i pazienti ospedalizzati in unità di terapia intensiva (ICU) nella maggior parte dei casi presentano numerosi dei fattori di rischio (vedi paragrafo candidemia) comunemente associati alla possibile comparsa di infezioni fungine invasive. Accanto a queste considerazioni di ordine epidemiologico si deve tenere conto del fatto che nel corso degli ultimi anni si è assistito ad un notevole incremento della disponibilità di nuove molecole antifungine (echinocandine, azoli di terza generazione). Tali farmaci rappresentano un prezioso ausilio per il Medico nel trattamento delle IFI ma in molti casi presentano dei costi nettamente superiori rispetto ai farmaci disponibili da più tempo. Da ultimo deve essere menzionato il fenomeno della farmaco-resistenza che seppur ancora limitato comincia ad essere osservato anche nella terapia antimicotica. Questi considerazioni richiedono pertanto da parte del Medico un uso razionale dei farmaci antimicotici che derivi da evidenze cliniche forti (quando disponibili ) non disgiunte da considerazioni di ordine economico. Esistono in letteratura numerose linee guida alle quali si rimanda per una trattazione più approfondita dell argomento e dalle quali sono state attinte le principali informazioni; questo documento vuole essere un ausilio di rapida consultazione che possa guidare il medico alla scelta più opportuna. Di seguito verranno prese in considerazione le principali IFI con alcuni suggerimenti e/o raccomandazioni anche per la diagnosi oltre che per la terapia.

3 Infezioni da Candida spp. Candidemia L infezione del torrente ematico (bloodstream infection) da Candida spp. rappresenta una causa importante di morbilità e mortalità in pazienti ospedalizzati. Candida spp. è il quarto patogeno in ordine di frequenza come causa di infezione nosocomiale ematica con una mortalità grezza del 50 % e una mortalità attribuibile intorno al %. In tabella 1 sono riportate le comorbidità e i fattori di rischio identificati in numerosi studi come associati al possibile sviluppo di candidemia. Tabella 1- Fattori di rischio e comorbidità associati a candidemia nei pazienti ospedalizzati Terapia antibiotica a largo spettro (numero di farmaci e durata) Steroidi (terapia e profilassi) Estremi della vita (< 1 > 70 anni) Neoplasie Chemioterapia Colonizzazione (> 2 siti) Terapia con farmaci che riducono l acidità gastrica Cateteri venosi centrali Nutrizione parenterale totale Neutropenia (< 500/µL) Chirurgia (gastrointestinale) Ventilazione meccanica Malnutrizione Mucosite Ricovero in ICU > 10 giorni GVHD (graft versus host disease) acuta e cronica Trapianto di cellule staminali e di organo solido L epidemiologia con particolare riferimento all incidenza di candidemia e alla distribuzione delle specie di Candida (Candida albicans vs non-albicans spp.) varia in modo considerevole da paese a paese ma anche a seconda del reparto di provenienza, della patologia sottostante e dell età del paziente (tabella 2).. Tra le circa 100 specie di Candida conosciute più del 90 % degli episodi di candidemia sono attribuibili a Candida albicans, C.glabrata, C.parapsilosis, C.tropicalis e C.krusei. Alcuni studi documentano come l isolamento di C.albicans si riduca con l aumento dell età del paziente, dopo una precedente esposizione agli azoli e nei pazienti in terapia intensiva. Tra le specie di Candida non-albicans, C.glabrata viene isolata nel 20 % degli episodi di candidemia negli Stati Uniti e nel 15 % in Europa; C.parapsilosis è la seconda specie più frequentemente isolata dalle emocolture in Europa e tende a formare biofilms sulla superficie e sul lume dei cateteri; come è noto i microrganismi che producono biofilms rappresentano spesso dei microrganismi difficili da eradicare, C.tropicalis è una causa rilevante di

4 infezioni nei pazienti con neoplasie e sembra essere più virulenta rispetto a C.albicans nei pazienti con neoplasie ematologiche. C.krusei pur essendo una causa infrequente di candidemia (< 3%) deve essere tenuta in particolare considerazione in quanto presenta una resistenza intrinseca al fluconazolo (vedi tabella 3) ed è associata ad una mortalità più elevata rispetto a C.albicans. Infine deve essere menzionato che C.lusitaniae si caratterizza per la resistenza (iniziale o a rapido sviluppo nei confronti di amfotericina B). Tabella 2- Epidemiologia della candidemia a seconda della patologia sottostante e dell età del paziente Categoria C.albicans C.glabrata C.parapsilosis C.tropicalis Patologia o condizione % % % % sottostante Chirurgia Terapia intensiva Tumori solidi Neoplasie ematologiche Immaturità fetale Infezione da HIV Gruppi d età < 1 anno anni anni > 70 anni Popolazione totale Riprodotta da Tortorano AM et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004: 23: Tabella 3- Suscettibilità (attesa) in vitro delle principali specie di Candida Specie AMB 5-FC FLU ITR VOR POS Candine C.albicans S S S S S S S C.glabrata S-I S SDD-R SDD-R S-I S S C.krusei S R R SDD-R S-I S S C.lusitaniae S-R S S S S S S C.parapsilosis S S S S S S S-I C.tropicalis S S S S S S S AMB= amfotericina B; 5-FC= fluorocitosina; FLU= fluconazolo; ITR= itraconazolo; VOR= voriconazolo; POS= posaconazolo; S= suscettibile; I= intermedio; SDD= suscettibile dose-dipendente; R= resistente Diagnosi di candidemia: l emocoltura rappresenta il gold standard per la diagnosi di candidemia; l isolamento di Candida spp. anche da una singola emocoltura richiede sempre l inizio di terapia antimicotica. Circa il % delle infezioni disseminate si caratterizzano per emocolture negative. Nel paziente con fattori di rischio per

5 candidemia è opportuno eseguire almeno 3 emocolture per miceti prima di intraprendere una eventuale terapia empirica. E inoltre consigliabile effettuare un fundus oculi in quanto possono essere evidenziate alterazioni compatibili con una diagnosi di candidemia. Farmaci impiegabili nella terapia della candidemia Sono utilizzabili farmaci appartenenti alle seguenti classi: 1) Polieni (amfotericina B deossicolato; formulazioni liposomiche di amfotericina B); 2 ) Azoli (fluconazolo; itraconazolo; voriconazolo); 3) Echinocandine (caspofungina, anidulafungina, micafungina). Scelta del farmaco Deve tenere conto delle caratteristiche del paziente (neutropenico vs non-neutropenico), della funzionalità renale (insufficienza renale; dialisi) ed epatica (cirrosi epatica) e di eventuali altre comorbidità. Inoltre devono essere considerate pregresse esposizioni a farmaci antimicotici (soprattutto profilassi), le condizioni generali del paziente (paziente critico), l efficacia dimostrata e l eventuale tossicità attesa nonché le possibili interazioni farmacologiche. Resistenza di Candida spp. Una recente analisi condotta presso un singolo laboratorio di riferimento impiegando i metodi raccomandati dal CLSI (Clinical and laboratory Standards Institute) per la valutazione in vitro (BMD- standardized broth microdilution) della suscettibilità di Candida spp. al fluconazolo su oltre 13,000 campioni di 12 specie diverse di Candida ha prodotto i seguenti risultati che possono essere impiegati come riferimento iniziale: 1) i valori globali di MIC a cui il 90 % degli isolati era inibito dal fluconazolo (MIC90) era 8 µg/ml; 2) il 91% degli isolati era classificabile nella categoria suscettibile (S) (MIC 8 µg/ml) e il 3% era resistente (MIC 64 µg/ml); 3) La MIC90 era più elevata per C.krusei (MIC 64 µg/ml) e C.glabrata (MIC 32 µg/ml); 4) la MIC90 era > a 2 µg/ml per C.albicans (0,5 µg/ml), C.parapsilosis (2 µg/ml), C.tropicalis (2 µg/ml), C.lusitaniae (2 µg/ml) e C.kefir (0,5 µg/ml); 5) La resistenza al fluconazolo (designata da una MIC 64 ug/ml) veniva osservata nel < 3% di tutte le specie di Candida con l eccezione di C.glabrata (9%) e C.krusei (40 %). Paziente non neutropenico Per il paziente non neutropenico le linee guida statunitensi recentemente pubblicate collocano sullo stesso piano fluconazolo e le echinocandine (AI). Viene privilegiato l impiego delle echinocandine nel paziente con pregressa esposizione agli azoli e con situazione clinica instabile o grave. Pertanto appare opportuno in considerazione dei

6 costi diversi impiegare in prima battuta (quando non sussistano le condizioni precedenti) fluconazolo ev. Le echinocandine verranno utilizzate come prima scelta solo in pazienti che abbiano avuto una precedente esposizione agli azoli, con un quadro clinico grave o con isolamento di C.krusei o C.glabrata (per quest ultimo in attesa dell antimicogramma). In figura 1 è riportata la flow-chart con le indicazioni posologiche da adottare in attesa dell identificazione di specie. Isolamento di lievito da emocoltura (in attesa di identificazione) * Paziente non neutropenico Quadro clinico non grave e/o paziente clinicamente stabile Precedente terapia con azoli No Fluconazolo 800 mg ev (12 mg/kg) LD poi 400 mg (6 mg/kg) ev Si Quadro clinico grave e/o paziente clinicamente instabile Echinocandina Caspofungina 70 mg ev (LD) poi 50 mg/die ev Anidulafungina 200 mg ev (LD) poi 100 mg/die ev Micafungina 100 mg/die ev * N.B. Nel paziente HIV-negativo un isolamento di lievito da emocoltura deve essere considerato in prima istanza (in attesa dell identificazione di genere e specie) trattarsi di Candida; al contrario nel paziente HIV-sieropositivo con valori di linfociti CD4+ < 200/µL e in assenza dei fattori di rischio per candidemia l isolato è più verosimilmente Cryptococcus neoformans. Tale dato è importante in quanto come è noto le echinocandine sono inefficaci nei confronti di C.neoformans. Per quanto riguarda la scelta dell echinocandina in tabella 4 sono riassunte le principali caratteristiche e le indicazioni registrative delle tre echinocandine. Nessuna delle tre echinocandine richiede modificazioni

7 posologiche in presenza di insufficienza renale; la sola caspofungina richiede una riduzione della posologia giornaliera in presenza di cirrosi epatica con Child-Pugh compreso tra 7-9; la dose giornaliera di caspofungina deve essere aumentata (da 50 a 75 mg) nel caso di somministrazione di induttori epatici del citocromo P450 (rifampicina; carbamazepina; fenitoina; nevirapina; efavirenz.). Inoltre caspofungina riduce l AUC di tacrolimus del 20%. Per quanto riguarda il costo della terapia in tabella 5 sono riportate delle simulazioni a seconda del farmaco impiegato. Per i pazienti che abbiano intrapreso una terapia con echinocandina e le cui condizioni cliniche siano migliorate e l isolato di Candida sia verosimilmente suscettibile agli azoli (ad esempio C.albicans, C.parapsilosis, C.tropicalis) è raccomandato lo switch a fluconazolo. Una volta identificato il lievito a livello di specie e sulla scorta delle suscettibilità attese dei microrganismi di più frequente isolamento possono essere disegnati 4 scenari: 1) Isolamento di Candida albicans : si tratta di una specie sensibile agli azoli (salvo casi di pregressi trattamenti prolungati) alle echinocandine e ai polieni; valgono pertanto le considerazioni sopra riportate legate in particolare alle condizioni cliniche del paziente. 2) Isolamento di Candida glabrata : si tratta di una specie la cui sensibilità agli azoli è variable (vedi tabella 3) ; pertanto è preferibile utilizzare una echinocandina e l eventuale switch a fluconazolo deve essere effettuato solo in presenza di un isolato suscettibile agli azoli. 3) Isolamento di Candida krusei: si tratta di una specie intrinsecamente resistente agli azoli; in questo caso è opportuno iniziare e proseguire la terapia con una echinocandina. 4) Isolamento di Candida parapsilosis: si tratta di una specie sensibile agli azoli e come è noto viene frequentemente isolata nelle candidemie associate a catetere venoso centrale; vi sono alcuni dati della letteratura che indicano una ridotta suscettibilità degli isolati di C.parapsilosis alle echinocandine; pur non essendoci studi clinici gli esperti in genere raccomandano di non utilizzare le echinocandine per il trattamento di questa specie. Follow-up microbiologico: una volta pervenuto esito di emocoltura positiva per Candida è necessario dopo l inizio della terapia effettuare emocolture seriate per dimostrare l avvenuta negativizzazione.

8 Durata della terapia: in assenza di localizzazioni secondarie dimostrabili è opportuno proseguire la terapia antimicotica per 2 settimane dopo negativizzazione di emocoltura Paziente neutropenico Nel paziente neutropenico la candidemia rappresenta un infezione generalmente grave spesso con un quadro simil-sepsi e con insufficienza multiorgano che mette in pericolo la vita del paziente. Non vi sono studi clinici randomizzati controllati che abbiamo specificamente valutato il trattamento dei pazienti neutropenici ; quanto è noto deriva dall analisi dei diversi sottogruppi nei vari studi registrativi relativi alle echinocandine. In particolare le percentuali di risposta osservate sono state le seguenti: 50 % nei pazienti trattati con caspofungina rispetto al 40 % dei trattati con amfotericina B deossicolato (Mora-Duarte); 68 % nei trattati con micafungina rispetto a 61 % dei trattati con amfotericina B liposomiale (Kuse); 69 % dei trattati con micafungina rispetto a 64 % dei trattati con caspofungina. Per quanto attiene anidulafungina nello studio comparativo con fluconazolo furono arruolati un numero esiguo di pazienti con neutropenia per poter avere dati affidabili e per questo motivo anidulafungina non ha ottenuto l approvazione per il trattamento della candidemia nel paziente neutropenico. L analisi di studi relativi all impiego degli antimicotici nella terapia empirica di pazienti febbrili con neutropenia hanno evidenziato (nei pazienti con candidemia al baseline) la capacità di negativizzare le emocolture nel 73% dei pazienti trattati con amfotericina B deossicolato, 82 % dei pazienti trattati con amfotericina B liposomiale e 67 % di quelli trattati con caspofungina. In considerazione della attività fungicida gli esperti preferiscono utilizzare in prima linea amfotericina B liposomiale o una echinocandina rispetto al fluconazolo. Tabella 4- Principali caratteristiche delle tre echinocandine disponibili Principio attivo Anidulafungina Caspofungina Micafungina Nome commerciale Ecalta Cancidas Mycamine Indicazioni terapeutiche (registrazione) Candidiasi invasiva nell adulto non neutropenico Candidiasi invasiva (anche neutropenico) Terapia empirica neutropenia febbrile Aspergillosi invasiva in pazienti adulti intolleranti o refrattari a amfotericina B/itraconazolo Loading dose (dose carico) 200 mg 70 mg No Candidiasi invasiva (anche neutropenico e paziente pediatrico) Profilassi delle infezioni da Candida in pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche o in pazienti che si prevede possano manifestare neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 500 cellule/µl) per 10 o più giorni. Candidiasi esofagea

9 1 giorno Dose/die 100 mg 50 mg 100 mg Modifiche dose in caso di malattia renale Modifiche dose in caso di malattia epatica Interazioni farmacologiche Ciclosporina Tacrolimus Micofenolato mofetil Induttori CP450 (es. rifampicina) Nessun aggiustamento necessario Nessun aggiustamento necessario No No No No Nessun aggiustamento necessario Child-Pugh 7-9: aumento significativo AUC ridurre la dose di mantenimento a 35 mg/die Si Si No Riduce i livelli di caspo Nessun aggiustamento necessario Nessun aggiustamento necessario Costo 100 mg= 594,15 50mg= 662,14; mg= 334,21; 100 mg= 668,42 mg= 842,21 Costo ospedale 100 mg= 336,6 50mg= 420,1;70 mg= 561,3 50 mg= 201; 100 mg= 402 No No No No Tabella 5- Costo della terapia per candidemia a seconda del farmaco utilizzato (simulazione per 2 o 3 settimane di terapia) Farmaco Fluconazolo Anidulafungina Micafungina Caspofungina Amfotericina liposomiale Echinocandina+switch (fluconazolo) Periodo 2 settimane 3 settimane ,6 150 mg/die= 6505,8 200mg/die= 8674,4 184,8 7405, ,1 150mg/die= 9758,7 200 mg/die= 13011,6 * E considerata 1 settimana di echinocandina+ 1 settimana di fluconazolo; E considerata 1 settimana di echinocandina+ 2 settimana di fluconazolo *Anid+flu= 2751,6 Caspo+flu= 3140,7 Mica+flu= 2872,8 Anid+flu= 2869,2 Caspo+flu= 3199,5 Mica+flu= 2931,6 N.B. I costi delle terapie sono riferiti al solo costo di acquisto del medicinale da parte dell ospedale Durata della terapia: in assenza di localizzazioni secondarie dimostrabili è opportuno proseguire la terapia antimicotica per 2 settimane dopo negativizzazione di emocoltura (almeno 2 sequenziali) e scomparsa delle manifestazioni cliniche con recupero dalla neutropenia.

10 Candiduria Il trattamento della candiduria è raccomandato solo nei pazienti a rischio di malattia disseminata (neutropenici; neonati con basso peso alla nascita e pazienti che verranno sottoposti a manovre urologiche). I neutropenici e i neonati con basso peso alla nascita devono essere trattati secondo gli schemi della candidiasi invasiva; per i pazienti sottoposti a procedure urologiche è indicato fluconazolo mg/die alcuni giorni prima e dopo la manovra. La candiduria sintomatica causata da ceppi di Candida fluconazolo-sensibili può essere trattata con fluconazolo 200 mg per os per 2 settimane. Per i ceppi resistenti a fluconazolo si può impiegare amfotericina B deossicolato 0,3-0,6 mg/kg/die per 1-7 giorni. Candidiasi esofagea La candidiasi esofagea è una condizione di frequente riscontro soprattutto nei pazienti con infezione da HIV; la diagnosi richiede la dimostrazione macroscopica di candida con esofagogastroduodenoscopia (EGDS); tuttavia non si ritiene sempre indispensabile eseguire EGDS ma la diagnosi può essere presunta in presenza di candidosi orofaringea e disfagia con scomparsa della sintomatologia in seguito ad appropriata terapia antimicotica. Il fluconazolo rappresenta il farmaco di scelta (per via orale) alla dose di 200 mg al giorno per giorni; nel caso di intolleranza alla terapia orale il farmaco (almeno inizialmente) può essere somministrato per via parenterale. Nei pazienti HIV-sieropositivi in assenza di un recupero immunitario è frequente la recidiva della candidosi mucosa (orofaringea e esofagea); in generale una ridotta suscettibilità agli azoli si osserva nei pazienti con pregressi trattamenti e grave immunodepressione ; anche in questi casi prima di utilizzare altri farmaci è opportuno provare ad impiegare dosi più elevate di fluconazolo (ceppi di Candida con sucettibilità dosedipendente) ( mg/die). In caso di mancata risposta anche ai dosaggi più elevati si può ricorrere alla somministrazione di amfotericina B dossicolato (0,3-0,7 mg/kg/die). Come ulteriori opzioni possono essere considerati l impiego di voriconazolo 200 mg ogni 12 ore per giorni oppure una delle echinocandine disponibili ai seguenti dosaggi: caspofungina 50 mg/die, micafungina 150 mg/die, anidulafungina 200 mg/die (per la scelta valgono le stesse considerazioni di ordine economico fatte per il trattamento della candidemia). Gli studi effettuati per la candidosi esofagea indicano una frequenza maggiore di recidiva dopo trattamento con le

11 echinocandine rispetto al fluconazolo. L impiego della terapia HAART quando possibile è sempre raccomandata per controbattere una condizione di grave immunodepressione che è alla base delle recidive di candidosi. Aspergillosi Aspergillus spp. sono funghi filamentosi diffusi ubiquitariamente in natura specialmente nel terreno; sono responsabili di infezioni invasive gravi con elevata mortalità soprattutto nei pazienti gravemente immunodepressi. I conidi inalati attraverso le vie respiratorie trovano nei macrofagi alveolari la prima linea di difesa ma sono soprattutto i granulociti neutrofili le cellule dominanti nella risposta immunitaria difensiva nei confronti delle ife. Le popolazioni di pazienti a rischio di sviluppare l aspergillosi invasiva (AI) sono aumentate come conseguenza dell incremento delle pratiche trapiantologiche e dell impiego di terapie immunosoppressive; in tabella 6 sono riportate le popolazioni di soggetti considerati a rischio di AI; in generale i pazienti ematologici sono quelli a maggior rischio di sviluppare AI. Tabella 6- Popolazioni di pazienti a rischio di sviluppare aspergillosi invasiva (AI) Popolazione a rischio Commento Neutropenici Neutropenia grave (< 100 neutrofili/µl) e prolungata (> 10 gg) I pazienti a più elevato rischio sono quelli che ricevono chemioterapia citotossica per leucemia acuta e anemia aplastica Riceventi trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (Allo-HSCT) Riceventi trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche (Allo-HSCT) Rischio elevato nel 1 mese dopo regime di condizionamento 1-6 mese durante la parziale immunoricostituzione permane un rischio di AI > 6 mesi riduzione del rischio (se non vi è necessità di regimi immunosoppressori per GVHD) Rischio inferiore di AI rispetto agli allotrapianti Rischio più elevato nei trapianti con cellule CD34+ Rischio maggiore nei soggetti sottoposti a più di un HSCT e quelli con precedenti trattamenti con terapie immunosoppressive per malattia refrattaria Trapiantati di organo solido I soggetti sottoposti a trapianti di polmone sono a rischio più elevato Il principale fattore di rischio è rappresentato dall intensità del regime immunosoppressivo per Pazienti sottoposti a terapie immunosoppressive per malattie autoimmunitarie controllare il rigetto Dosi elevati di steroidi per via sistemica (> 20 mg/die di prednisone per > 3 settimane); inibitori della calcineurina; AIDS Pazienti gravemente immunodepressi (< 50 linfociti CD4+/µL) CGD Difetto ereditario della fagocitosi neutrofila

12 L AI è la principale causa di morte in questi soggetti La diagnosi di AI senza apparenti fattori di rischio deve portare alla valutazione per una possibile CGD Altre patologie primitive del sistema immunitario Sindrome di Job L aspergillosi può localizzarsi in qualsiasi organo di un paziente immunocompromesso ma la forma polmonare costituisce quella più frequente in assoluto. L angioinvasione prodotta dalle ife è responsabile di trombosi vascolare e infarto tessutale con necrosi coagulativa. Il quadro clinico dell AI polmonare è aspecifico essendo caratterizzato dalla comparsa di infiltrati polmonari, febbre elevata, tosse e meno frequentemente dolore toracico ed emoftoe. Diagnosi di aspergillosi invasiva- Secondo i criteri dell EORTC la diagnosi definitiva di AI richiede la dimostrazione diretta di Aspergillus su materiale ottenuto mediante biopsia. La diagnosi di AI probabile può essere posta in base ad un criterio epidemiologico (relativo al paziente, ad esempio neutropenia prolungata) associato ad un criterio microbiologico e/o radiologico (noduli polmonari) (tabella 7). L introduzione della TC a strato sottile e l impiego dell antigene galattomannano su siero hanno notevolmente migliorato la capacità diagnostica di AI. Nei pazienti ad alto rischio è consigliabile pertanto eseguire TC a strato sottile e determinazione dell antigene galattomannano (almeno due determinazioni separate). Per quanto riguarda l antigene galattomannano sono considerati positivi valori superiori a 0,5. La dimostrazione di due risultati sequenziali con un OD > 0.5 porta la specificità del saggio a valori del 98 % nei pazienti ematologici. L incidenza di falsi positivi varia dal 5 % negli adulti fino all 83 % nei neonati prematuri. In questi ultimi falsi positivi sono in parte ascrivibili a traslocazione intestinale di galattomannano; un meccanismo simile è stato ipotizzato nei pazienti neoplastici con gravi mucositi farmaco-indotte. Altre condizioni associate a risultati falsi positivi descritte in letteratura sono le seguenti: somministrazione endovena di piperacillina-tazobactam e somministrazione orale o endovena di amoxicillina-clavulanato; terapia di condizionamento con ciclofosfamide; reattività crociata in pazienti con altre infezioni fungine (penicilliosi marneffei; istoplasmosi; criptococcosi); patologie autoimmunitarie o a patogenesi autoimmunitaria (trapiantati di fegato con epatite autoimmune; GVHD cronica). La somministrazione di farmaci antifungini riduce notevolmente la sensibilità diagnostica dell antigene galattomannano.

13 Tabella 7- Criteri EORTC per la diagnosi di malattia fungina probabile Fattori dell ospite Criteri clinici Criteri micologici Neutropenia recente (< 500/µL) di durata > 10 giorni temporalmente correlata all esordio della malattia fungina Ricevente di trapianto allogenico di cellule staminale Impiego prolungato di steroidi compresi i pazienti con aspergillosis broncopolmonare allergica (dose media giornaliera 0,3 mg/kg di prednisone > 3 settimane) Trattamento con altri farmaci immunosoppressivi per le cellule T (ciclosporina; anti-tnfa; anticorpi monoclonali (ad sempio alentuzumab) o analoghi nucleosidici nei precedenti 90 giorni Malattia localizzata alle basse vie respiratorie (presenza di 1 dei 3 segni seguenti): Lesioni dense, ben circoscritte, con o senza segno dell alone (Halo sign) Segno della luna crescente (aircrescent sign) Cavitazione Tracheobronchite Ulcerazione, noduli, placche, pseudomembrane osservate alla broncoscopia Infezione sinonasale Imaging che mostra sinusite + 1 dei seguenti 3 segni dolore acuto localizzato (inclusa irradiazione all occhio) Ulcere nasali con escare mucose Estensione dai seni paranasali all osso Infezione del SNC 1 dei 2 segni lesioni focali (imaging) Enhancement meningeo alla TC o RMN Candidiasi disseminata Almeno 1 delle 2 entità dopo un episodio di candidemia nelle 2 settimane precedenti Piccole lesioni a bersaglio (bull s eye) a livello di fegato o milza Essudati retinici (esame oftalmoscopico) Esame diretto (citologia o coltura) Muffe su escreato, lavaggio broncoalveolare, brushing bronchiale o campioni aspirati dai seni nasali Presenza di elementi fungini indicativi di muffa Isolamento in coltura di una muffa (Aspergillus spp; Fusarium spp; Zigomiceti; Scedosporium spp.) Saggi microbiologici indiretti (rilevazione di antigeni o componenti della parete) Aspergillosi (antigene galattomannano rilevato su plasma, siero, liquido di lavaggio broncoalveolare o liquor) Infezioni invasive fungine (esclusa criptococcosi e zigomicosi) β-d-glucano rilevato su siero Terapia dell aspergillosi invasiva- I farmaci registrati con indicazione all impiego nell aspergillosi invasiva sono : 1) Polieni (amfotericina B deossicolato; amfotericine liposomiche); 2) i triazolici a spettro allargato (voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo) ; 3) tra le echinocandine per ora solo caspofungina. Scelta del farmaco- Sulla scorta di uno studio clinico randomizzato che ha valutato comparativamente voriconazolo (6 mg/kg due volte al giorno-dose carico- seguito da 4 mg/kg due volte al giorno) vs amfotericina B deossicolato (1-1,5 mg/kg/die ev) in cui l analisi di un outcome composito mise in evidenza una differenza del 21 % (53 % vs 32%) a favore di voriconazolo quest ultimo è considerato il farmaco di scelta per il trattamento

14 dell aspergillosi invasiva. Amfotericina B liposomiale è considerata la migliore alternativa a voriconazolo nei pazienti intolleranti o refrattari a voriconazolo. In base ai risultati dello studio AmbiLoad in cui vennero confrontati due dosaggi iniziali (3 mg/kg/die vs 10 mg/kg/die) con risultati analoghi (46 % vs 50%) ma maggiore tossicità nel braccio ad alte dosi, il dosaggio di 3 mg/kg/die è quello considerato raccomandabile anche se nella pratica clinica si ricorre spesso ad un dosaggio più elevato (5 mg/kg/die) in considerazione della gravità della malattia. Vi è accordo da parte degli esperti ribadito anche da una recente Consensus italiana (GITMO) a non impiegare più amfotericina B deossicolato a causa della ben nota nefrotossicità e delle reazioni infusionali che ne richiedono riduzione della dose o sospensione con una riduzione attesa della risposta. Per quanto riguarda gli altri farmaci caspofungina rappresenta una possibile alternativa terapeutica con percentuali di risposta riportate del %; anche itraconazolo somministrato per via endovenosa e posaconazolo (per os) possono essere considerate alternative impiegabili in caso di intolleranza o refrattarietà alle terapie di prima linea. E comunque buona norma non impiegare itraconazolo o posaconazolo nel caso in cui il regime iniziale sia stato con voriconazolo per il medesimo meccanismo d azione e per la possibile resistenza crociata. In tabella 8 sono riportati in maniera riassuntiva i farmaci utilizzabili e i relativi dosaggi. Tabella 8- Raccomandazioni per la terapia dell aspergillosi invasiva Condizione clinica Terapia di I scelta Terapia alternativa Commenti Aspergillosis invasiva polmonare Aspergillosi invasiva dei seni Aspergillosi tracheobronchiale Aspergillosi polmonare cronica necrotizzante Aspergillosi del SNC Infezione del cuore (endocardite, pericardite miocardite) Osteomielite e artrite settica Voriconazolo 6 mg/kg/ev ogni 12 ore, 1 giorno, quindi 4 mg/kg/ev ogni 12 ore; dose orale 200 mg ogni 12 ore Richiede una terapia chirurgica e medica E indispensabile una resezione chirurgica dei tessuti devitalizzati Endoftalmite e cheratite Indicata terapia sistemica + intervento oftalmologico (vitrectomia parziale) Amfotericina B liposomiale (3-5 mg/kg/ev/die Caspofungina 70 mg ev 1 giorno, poi 50 mg ev Itraconazolo 200 mg/ev ogni 12 ore per 2 giorni quindi 200 mg/die Posazonazolo 200 mg ogni 6 ore per os, quindi con stabilizzazione della malattia 400 mg ogni 12 ore per os In assenza di dati clinici provenienti da studi randomizzati non è raccomandato l impiego routinario di terapia di combinazione; la terapia di combinazione può essere presa in considerazione in caso di mancata risposta (clinicoradiologica e microbiologica) o di peggioramento; in questi casi è opportuno impiegare farmaci che agiscono su un diverso bersaglio (caspofungina+ azolico; azolico+ amfotericina B liposomiale) Nella forma polmonare cronica che richiede una terapia della durata di mesi è opportuno impiegare un triazolico orale

15 Terapia di combinazione- La disponibilità di nuovi farmaci antifungini con differenti bersagli d azione e profili di tossicità favorevoli e dati di studi in vitro e in vivo su modelli animali con evidenze favorevoli hanno fatto porre la speranza che la terapia di combinazione potesse migliorare l outcome di pazienti con aspergillosi invasiva. Nonostante vi siano evidenze dai dati pubblicati che la terapia di combinazione dell aspergillosi invasiva migliori la prognosi nei pazienti ematologici (tabella 9) vi sono delle limitazioni metodologiche (numero limitato di pazienti trattati; numero limitato di pazienti con diagnosi certa o probabile; assenza di studi prospettici randomizzati) che allo stato attuale non permettono di indicare la terapia di combinazione come una terapia raccomandata. La terapia di combinazione può pertanto essere presa in considerazione in casi singoli come terapia di salvataggio quando vi siano indicazioni di un peggioramento clinico e radiologico della malattia e sia stata esclusa una sindrome da immunoricostituzione. Tabella 9- Studi clinici di combinazione nell aspergillosi invasiva Autore, tipologia studio Aliff, Cancer 2003; 97: Retrospettivo Marr, Clin Infect Dis 2004; 39: ; Marr, Clin Infect Dis 2005; 40: Sequenziale Kontoyannis, Cancer 2003; 98: Retrospettivo Singh, Transplantation 2006; 81: Sequenziale Kontoyannis, Cancer 2005; 103: Sequenziale Calliot, Cancer 2007; 110: farmaci Pazienti % di aspergillosi certa/probabile Caspofungina+ AMBc vs L-AMB AMBc seguita da caspo+l-amb/ablc vs AMBc seguita da voriconazolo Caspo+ L-AMB 48 (50% HCST; 50% leucemici) L-AMB vs caspo+voriconazolo Itraconazolo+ AMB lipidica vs AMB lipidica L-AMB (10 mg/kg) vs L- AMB (3 mg/kg)+ caspo Risultati 30 (leucemici) C=20%; P=13% Risposta favorevole 60%; aspergillosi certa 83% 47 (HSCT) C= 58% vs 75 %; P=42 % vs 25% 87 (100% trapianto organo solido) 11/101 (100% neoplasie ematologiche) 30 (100% neoplasie ematologiche Sopravvivenza a 3 mesi migliore con la terapia di combinazione; nessuna differenza sulla sopravvivenza a 12 mesi CP=48% Risposta globale 42% (22% diagnosi certa) C= 51,1% vs 55%; P=48,9% vs 45% C= 36% vs 39%; P= 64% vs 61% CP= 100% AMBc0 amfotericina B deossicolato; L-AMB= amfotericina B liposomiale; C= certa; P=probabile Outcome favorevole 70% combo vs 51% L- AMB (ns) Nessuna differenza risposta alla fine terapia; morti simili nei due gruppi (46% vs 45%) Risposta alla fine trattamento 67% combo vs 27% (p0.028); sopravvivenza a 12 settimane 100% vs 80% Monitoraggio microbiologico- L antigene galattomannano sul siero è stato proposto come un marcatore surrogato di risposta alla terapia antifungina in quanto diversi Autori hanno evidenziato una riduzione dei livelli sierici nei pazienti che rispondono alla terapia o al contrario un graduale incremento o la ricomparsa nei pazienti con mancata risposta o recidiva della malattia. In uno studio prospettico un incremento dell OD di 1.0 rispetto al

16 baseline valutato dopo 7 giorni era predittivo di fallimento della terapia e potenzialmente giustifica una modificazione del regime antifungino. Criptococcosi La criptococcosi è una grave infezione micotica osservata prevalentemente in paziente immunocompromessi; è causata da Cryptococcus neoformans (sierotipi A, D e AD) e C.gattii (sierotipi B e C); quest ultimo responsabile di infezioni soprattutto in soggetti immunocompetenti è presente nelle aree tropicali e subtropicali anche se più recentemente è stata descritta una epidemia in Canada (Isola di Vancouver, British Columbia) che sembra essersi diffusa anche nelle regioni settentrionali degli USA. Il fungo è responsabile soprattutto di quadri di meningite e meningoencefalite in particolare nei pazienti affetti da AIDS. Al di fuori del paziente con infezione da HIV è possibile osservare la criptococcosi nei pazienti affetti da numerose patologie (tabella 10 ) che comportano una riduzione della capacità di risposta cellulo-mediata del sistema immunitario. Tabella 10- Patologie e condizioni predisponenti allo sviluppo di criptococcosi Infezione da HIV (conta dei linfociti CD4+ < 200/µL) Terapia steroidea cronica Trapianto di organo solido Trapianto di cellule staminali ematopoietiche Neoplasie ematologiche (Linfoma di Hodgkin; linfoma non Hodgkin) Terapie biologiche (etanercept; infliximab; alemtuzumab) Neoplasie Diabete mellito Cirrosi epatica Linfocitopenia CD4+ idiopatica Insufficienza renale cronica Malattie del connettivo (LES; sarcoidosi; sindrome da ipergm e/o IgE L infezione inizia generalmente a carico dell apparato respiratorio causando raramente sintomi a questo livello; quindi il fungo si dissemina per via ematogena e raggiunge il sistema nervoso centrale causando come detto una meningite o una meningoencefalite. I sintomi meningei (cefalea, rigor nucalis, vomito, segni ipertonico-antalgici), soprattutto nei pazienti gravemente immunocompromessi possono mancare e sono presenti complessivamente nel 25 % dei casi. Spesso l unico sintomo presente è la cefalea che si caratterizza per la persistenza e la non responsività ai farmaci antidolorifici; è pertanto necessario quando sia nota la condizione di immunodepressione un elevato indice di sospetto della malattia. Diagnosi di meningite criptococcica- E necessario eseguire la puntura lombare con esame chimico-fisico del LCR, colorazione con inchiostro di china, ricerca dell antigene criptococcico e coltura per miceti. L esame

17 chimico-fisico del LCR in genere si caratterizza per la presenza di un liquor limpido con una spiccata ipoglicorrachia, modesta iperproteinorrachia e scarsa cellularità; nei pazienti affetti da AIDS tanto maggiore è il grado di immunodepressione tanto minore sarà la cellularità sul liquor. La diagnosi di certezza richiede l isolamento del micete dal liquor; tuttavia una diagnosi presuntiva può essere effettuata rapidamente con la colorazione con inchiostro di china (India ink) e con la ricerca dell antigene criptococcico; il primo soprattutto nei pazienti affetti da AIDS presenta una sensibilità dell 80 %; l antigene criptococcico (test rapido la cui risposta è disponibile nel giro di poche ore) presenta una sensibilità del % e una specificità del %. L antigene criptococcico può essere ricercato anche sul siero (con sensibilità e specificità sovrapponibile a quella osservata sul liquor nei pazienti con meningite criptococcica), su liquido di lavaggio broncoalveolare e urina. L antigene viene titolato ed è considerato positivo un titolo uguale o superiore a 1:4/1:8. E opportuno sempre eseguire anche emocoltura e urinocoltura per miceti per documentare una infezione disseminata. Altri metodi di diagnosi- Criptococco può essere documentato anche su biopsie provenienti da cute, midollo osseo, polmone, linfonodi; si utilizzano colorazioni specifiche per miceti (Grocott-Gomori, PAS) e la colorazione con mucicarminio per la capsula. Monitoraggio microbiologico- E necessario documentare una negativizzazione della liquorcoltura 8almeno una anche se sarebbero richieste 2 liquorcolture consecutive negative). Terapia- La meningite criptococcica non trattata conduce invariabilmente a morte; è necessario pertanto istituire una terapia antimicotica il più precocemente possibile; l obiettivo principale è rappresentato dalla necessità di sterilizzare il LCR il più rapidamente possibile con una terapia di associazione; tradizionalmente la terapia prevede una fase di induzione di 2 settimane impiegando amfotericina B deossicolato più flucitosina; la necessità di impiegare dosi crescenti di amfotericina B deossicolato per raggiungere il dosaggio appropriato (0,7-1 mg/kg) e i frequenti effetti collaterali durante l infusione (febbre elevata; artralgie; flebiti) e la spiccata nefrotossicità fanno oggi preferire l impiego di amfotericina B liposomiale pur essendo quest ultima più costosa; il costo del farmaco verrebbe ammortizzato da una durata inferiore della degenza. Alla fase di induzione segue una terapia di consolidamento per almeno 8 settimane con fluconazolo ad alte dosi. Nei pazienti immunocompromessi è poi necessario effettuare una terapia di mantenimento sempre con fluconazolo. E possibile nei pazienti con infezione da HIV sospendere la terapia di mantenimento dopo avere ottenuto una significativa immunoricostituzione in seguito all istituzione di una terapia antiretrovirale efficace (vedi tabella 11).

18 Tabella 11- Schemi di terapia della criptococcosi Localizzazione Terapia di I scelta Alternative Sistema nervoso centrale (meningite criptococcica) Induzione (minimo 2 settimane) Amfotericina B deossicolato 0,7-1 mg/kg/die + flucytosina 100 mg/kg/die (refratto in 4 somministrazioni) oppure Amfotericina B liposomiale 4-6 mg/kg/die + flucytosina 100 mg/kg/die (refratto in 4 somministrazioni) Consolidamento: minimo 8 settimane Fluconazolo 800 mg/die Mantenimento : fluconazolo 400 mg/die La terapia di mantenimento può essere sospesa nei pazienti che presentino immunoricostituzione in seguito a terapia HAART (CD4> 100/µL > 6mesi) Fluconazolo mg/die ev + flucytosina 100 mg/kg/die (refratto in 4 somministrazioni) per 6-10 settimane Fluconazolo 800 mg /die per settimane Polmone Fluconazolo 400 mg/die per 6-12 mesi Itraconazolo 400 mg/die per 6-12 mesi Amfotericina B deossicolato 0,5 mg/kg/die (dose totale 1-2 g)

19 Zigomicosi Gli zigomiceti sono microrganismi ubiquitari e termo-tolleranti presenti soprattutto come saprofiti nel materiale organico ; producono in maniera significativa spore che vengono inalate. I membri del genere Mucorales causano le forme più gravi di zigomicosi note anche come mucormicosi mentre quelli appartenenti al genere Entomophtorales sono responsabili di forme a decorso cronico a carico della mucosa nasale e dei tessuti sottocutanei. Queste infezioni sono infrequenti nei pazienti immunocompetenti dove in genere provocano infezioni localizzate mentre nei pazienti immunodepressi sono responsabili di infezioni opportunistiche spesso fulminanti. Queste infezioni sono considerate emergenti, soprattutto nei pazienti ematologici in particolare tra coloro che sono stati sottoposti a profilassi antifungina come cosiddette breakthrough infection. Tabella 12- Condizioni predisponenti associate a zigomicosi Diabete mellito Chetoacidosi Trapianto allogenico di cellule staminali Trapianto d organo solido Emocromatosi in terapia con deferoxamina Neutropenia Diagnosi La diagnosi di zigomicosi si basa su un elevato indice di sospetto (condizioni predisponenti, vedi tabella 12), segni e sintomi clinici di presentazione, imaging ed esame istopatologico e colturale di campioni clinici appropriati. I campioni utilizzabili per la diagnosi istopatologica e colturale sono rappresentati da scraping cutaneo da lesioni della cute; scraping e aspirato da lesioni dei seni (forma rinocerebrale); lavaggio broncoalveolare; materiale proveniente dal naso; biopsie tissutali in pazienti con forme gastrointestinali e/o disseminate. Il materiale raccolto (seni nasali o escreato) e le biopsie devono essere analizzati impiegando KOH al 10% o Fungi-Fluor ; gli elementi fungini possono essere scarsi nei campioni citologici e quando presenti possono essere frammentati. Le caratteristiche su materiale citologico sono quelle di ife rifrangenti (6-15 µm), cellule ingrossate e talora ife distorte. L esame istopatologico mostra un processo infiammatorio suppurativo con focali aree di infiammazione granulomatosa; le ife (diametro 6-30 µm) appaiono settate e irregolarmente ramificate; è caratteristica l angioinvasione con trombosi e infarto. Le colorazioni con ematossilina-eosina devono essere completate con colorazioni specifiche per miceti (Grocott o PAS). Questi funghi sono come è noto di difficile

20 dimostrazione in coltura e negli ultimi anni sono stati impiegati con successo metodi molecolari per l identificazione. Terapia- Di tutti i farmaci antifungini disponibili amfotericina B mostra la migliore attività in vitro nei confronti della maggior parte delle specie responsabili di zigomicosi. Alcune specie ad esempio Cunninghamella e Rhizopus presentano valori di MIC più elevati. Gli azoli con la sola eccezione di posaconazolo non sono attivi nei confronti degli zigomiceti. Posaconazolo è stato utilizzato come terapia di salvataggio della zigomicosi in due studi di 91 e 24 pazienti con percentuali di successo riportate rispettivamente del 60 % e 79 %. Le echinocandine risultano almeno in vitro inattive nei confronti degli zigomiceti. Amfotericina B deossicolato è stata considerata per molti anni il trattamento di scelta della zigomicosi con dosaggi raccomandati compresi tra 1 e 1,5 mg/kg/die; diversi studi recenti supportano l impiego di amfotericina B liposomiale come trattamento di prima scelta della zigomicosi. Una revisione di 120 pazienti ematologici ha mostrato tassi di sopravvivenza del 67 % nei pazienti trattati con amfotericina B liposomiale rispetto al 39 % dei trattati con amfotericina B deossicolato (p=0.02). In un altro studio retrospettivo italiano su 59 pazienti ematologici con zigomicosi certa o probabile le percentuali di risposta erano del 58 % nei trattati con amfotericina B liposomiale contro il 23 % nei trattati con amfotericina B deossicolato. Benchè la dose e la durata della terapia con amfotericina B liposomiale non sia stata stabilita con certezza si tende ad impiegarla a dosaggi più elevati (5-10 mg/kg/die) di quelli usulamente impiegati. La terapia medica deve essere associata a debridment chirurgico del tessuto necrotico da parte di un chirurgo esperto nel trattamento di questa patologia. Una volta stabilizzata la malattia può essere impiegato posaconazolo per os 200 mg quattro volte al giorno come terapia di mantenimento. In figura 2 sono riportate le opzioni raccomandate per il trattamento della zigomicosi.

21 Zigomicosi invasiva Debridment chirurgico Normale funzione renale Funzione renale alterata Amfotericina B liposomiale 5-10 mg/kg/die ev o Amfotericina B complessi lipidici > 5 mg/kg/die ev Posaconazolo 200 mg x 4/die Quadro refrattario /intolleranza o Malattia stabile

22 Istoplasmosi L istoplasmosi è una infezione causata da miceti dimorfi: Histoplasma capsulatum var. capsulatum (endemico negli Stati Uniti, America centro-meridionale, Africa e Asia) e da H.capsulatum var. duboisii (endemico in Africa). La distribuzione geografica di questi miceti è influenzata dalle caratteristiche del suolo, dall umidità e dal clima; le deiezioni di uccelli e di pipistrelli favoriscono la crescita del microrganismo nel terreno aumentandone la sporulazione. Nel nostro Paese sono segnalati casi autoctoni in persone che vivono nella pianura padana e riattivazioni in pazienti immunodepressi che hanno vissuto o soggiornato in aree endemiche. Nel soggetto immunocompetente l istoplasmosi può essere osservata come patologia polmonare in genere autolimitante soprattutto in viaggiatori con fattori di rischio specifici (speleologi). Diagnosi- La diagnosi richiede la dimostrazione del micete in coltura (emocoltura, liquorcoltura, urinocoltura) o su materiale bioptico (cute, midollo, altri campioni). Negli Stati Uniti è disponibile un saggio per la rilevazione dell antigene di istoplasma su sangue e urina. Terapia- In tabella 13 sono riportate le indicazioni alla terapia antifungina per l istoplasmosi secondo quanto riportato nelle linee guida statunitensi. Tabella 13- Indicazioni alla terapia antifungina in corso di istoplasmosi Indicazioni certe, efficacia certa o probabile Infezione polmonare acuta diffusa con sintomi da moderatamente gravi a gravi Infezione polmonare cronica cavitaria Infezione disseminata progressiva Infezione del sistema nervoso centrale Indicazioni incerte, efficacia non nota Infezione polmonare acuta focale (asintomatica o con sintomi lievi che persistono > 1 mese) Linfoadenite mediastinica Granuloma mediastinico Sindromi infiammatorie trattate con steroidi Non raccomandata, efficacia incerta o inefficacia Fibrosi mediastinica Noduli polmonari Broncolitiasi Sindrome oculare presunta I farmaci antifungini che mostrano attività nell istoplasmosi sono l amfotericina B deossicolato, amfotericina B liposomiale, amfotericina B complessi lipidici e itraconazolo; non vi sono evidenze all impiego delle echinocandine.

23 In tabella 14 sono riassunte le indicazioni con i farmaci e i dosaggi indicati per l istoplasmosi. Tabella 14- Terapia dell istoplasmosi Manifestazione clinica Trattamento Livello di evidenza Istoplasmosi acuta polmonare moderatamente grave o grave AIII Lieve o moderata Amfotericina B liposomiale (3-5 mg/kg/die) o amfotericina B deossicolato (0,7-1 mg/kg/die) per 1-2 settimane poi itraconazolo 200 mg ogni 12 ore Sintomi < 4 settimane= nessuna Sintomi > 4 settimane= itraconazolo 200 mg x2 per 6-12 settimane Istoplasmosi cronica cavitaria Itraconazolo 200 mg x2 per 12 mesi Pericardite Itraconazolo 200 mg 1-2 volte al giorno per 6-12 settimane se viene impiegato anche prednisone Istoplasmosi progressiva disseminata Amfotericina B liposomiale (3 mg/kg/die) per 2 settimane poi itraconazolo 200 mg ogni 12 ore per 12 mesi Istoplasmosi del SNC Amfotericina B liposomiale (5 mg/kg/die) per 4-6 settimane poi itraconazolo 200 mg x 2-3 volte die per almeno 12 mesi AIII BIII AII BIII AI BIII N.B. Indicazioni Terapeutiche e Dose dei Medicinali Nel presente documento sono riportate le indicazioni terapeutiche e le dosi raccomandate, che fanno riferimento a fonti bibliografiche accreditate. In alcuni casi è possibile che la dose raccomandata differisca da quanto autorizzato dalle Autorità Regolatorie e riportato nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e nel Foglietto Illustrativo. E quindi indispensabile che, qualora il medico prescrittore ritenga necessario il ricorso a dosaggi (come anche a indicazioni terapeutiche) non autorizzati, si attenga scrupolosamente alla procedura aziendale inerente la prescrizione di medicinali off-label.

24 PROCEDURA OPERATIVA Presso l ospedale L. Sacco la prescrizione di farmaci antimicotici innovativi deve essere preceduta dalla compilazione della scheda di monitoraggio (allegata) da parte del medico specialista infettivologo. La compilazione della presente scheda di monitoraggio precede e NON sostituisce la richiesta di approvvigionamento La scheda di monitoraggio, compilata dal medico specialista infettivo logo, deve essere inviata all U.O. Farmacia via fax o via mail farmacia@hsacco.it Successivamente l U.O. che ha in carico il paziente deve richiedere il medicinale tramite la consueta richiesta motivata, segnalando le iniziali del paziente ed il numero di cartella clinica. La mancata, incompleta o scorretta compilazione della scheda può comportare difficoltà nella dispensazione del medicinale. Viene contestualmente istituito un tavolo tecnico tra Dipartimento di Malattie Infettive e Dipartimento Farmaceutico che si riunirà con cadenza periodica (preferibilmente trimestrale, almeno annuale) per analizzare le schede di monitoraggio elaborate ed aggiornare il presente documento.