nell insufficienza renale prima della dialisi

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1 Trattamento dell anemia nell insufficienza renale prima della dialisi Alberto Albertazzi Federica Ravera In caso di mancata consegna restituire al mittente che si impegna a pagare la relativa tassa. Periodicità bimestrale - Spedizione in abbonamento postale - 45% - art. 2 comma 20/b legge 662/96 - Filiale di Milano Vol. 8, n. 1 febbraio 2005

2 1 Trattamento dell anemia nell insufficienza renale prima della dialisi Alberto Albertazzi, Federica Ravera Introduzione L incidenza dell insufficienza renale cronica (IRC) è inesorabilmente in aumento interessando una importante percentuale della popolazione soprattutto anziana: è pertanto necessario rivolgere l attenzione il più precocemente possibile verso i fattori di rischio e le patologie associate che ne complicano il decorso. L anemia è una complicanza molto frequente nella IRC e la sua prevalenza prima della dialisi è in rapporto al grado di insufficienza renale presentata dai pazienti. Inizia abbastanza precocemente e peggiora con il deterioramento della funzione renale. Nella Figura 1 si evidenzia chiaramente una regressione lineare che Divisione di Nefrologia, Dialisi e Trapianto renale Azienda Ospedaliero-Universitaria Università di Modena e Reggio Emilia Figura 1. In corso di IRC l anemia inizia abbastanza precocemente e peggiora con il deterioramento della funzione renale. Kazmi WH, Kausz AT, Khan S, Abichandani R, Ruthazer R, Obrador GT, Pereira BJG. Anemia: An Early Complication of Chronic Renal Insufficiency Am J Kidney Dis 2001; 38:803 dimostra come all aumento di 1 mg/dl della creatininemia corrisponda una riduzione dell 1,2 % dell ematocrito. Quando si raggiunge lo stadio terminale dell insufficienza renale praticamente tutti i pazienti presentano anemia. Quest ultima di solito si sviluppa quando la funzione renale scende a valori inferiori al 50%, soprattutto perché comincia a farsi evidente una riduzione nella produzione dell eritropoietina (EPO) endogena, con associate una ridotta sopravvivenza dei globuli rossi ed una loro aumentata perdita per fenomeni emorragici. Nel paziente con IRC la presenza di anemia è causa di riduzione sia della attività fisica che della capacità lavorativa, di compromissione delle funzioni neurocognitive, ed in generale di un peggioramento della qualità di vita. L anemia provoca una ipertrofia e una dilatazione ventricolare sinistra come conseguenza del tentativo di mantenere una ossigenazione miocardica e periferica accettabili. Questa situazione rappresenta un importante fattore di rischio cardiovascolare e quindi una precoce correzione dell anemia potrebbe indurre una riduzione di queste alterazioni. Fortunatamente, dalla fine degli anni 80, è disponibile l EPO umana ricombinante che agisce sui precursori della serie eritroide a livel-

3 2 A. Albertazzi, F. Ravera lo midollare, stimolando la produzione di eritrociti con correzione dell anemia. Numerosi studi hanno chiaramente dimostrato che il trattamento dell anemia nel paziente con IRC migliora l attività muscolare, la funzione cardiaca, l attività cerebrale cognitiva e neuroelettrofisiologica, ovviamente per una migliorata ossigenazione dei vari distretti. Nell insufficienza renale non è ancora definito se sia necessaria una correzione completa dello stato anemico o sia viceversa sufficiente una correzione solo parziale, come propongono le attuali linee guida italiane ed internazionali (Figura 2). Lo screening dell anemia nell IRC potrebbe essere effettuato partendo da un controllo dei livelli di ferritina e relativa correzione con supplementi di ferro quando necessari. Se la correzione dell anemia non è Figura 2. Anemia: valori target delle linee guida Americane, Europee ed Italiane. K-DOQI Guidelines for Anemia Hct 33-36% (Am J Kidney Dis: Jan 2001) sufficiente è indicato l inizio del trattamento con EPO beta, aumentando progressivamente il dosaggio fino a raggiungere una risposta adeguata e mantenendo quindi nel tempo la dose opportuna (Figura 3). Patogenesi dell anemia nell IRC (Hb g/dl) European Best Practice Hct > 33% Guidelines (NDT: May 2004) (Hb > 11 g/dl) Linee guida Società Italiana Hct 33-36% di Nefrologia (GIN 2003) (Hb g/dl) L anemia nell IRC è tipicamente normocromica e normocitica e secondaria alla ridotta produzione di EPO da parte dei reni con parenchima alterato dalla nefropatia. Fisiologicamente la produzione di EPO avviene per stimolazione dei sensori di O 2 presenti nei fibroblasti peritubulari, l EPO stimola le cellule staminali indirizzandole verso i progenitori eritroidi (BFU-E, CFU- E) fino alla maturazione degli eritroblasti che si trasformeranno in Figura 3. Rappresentazione schematica delle linee guida al trattamento dell anemia nell IRC. In corso di IR progressiva si deve verificare se è presente anemia. Successivamente è importante verificare il livello del ferro disponibile e se esiste un deficit correggerlo con supplementi e.v. di ferro. Se l anemia non si è corretta, è indicato l inizio del trattamento con EPO che va proseguito in base alla risposta e controllato nel tempo per valutare quando si è raggiunto il target desiderato. Se non si ottiene una risposta adeguata è consigliabile un controllo ematologico che può comprendere anche una biopsia midollare. NKF-DOQI guidelines, Am J Kidney Dis 2001; 37: S 182

4 Trattamento dell anemia nell insufficienza renale prima della dialisi 3 eritrociti maturi (Figura 4). Per rendere efficace l azione dell E- PO è necessaria la presenza di un adeguato patrimonio di ferro perché l eritropoiesi stimolata richiede una maggiore disponibilità di ferro e la carenza di quest ultimo rappresenta una delle cause più frequenti di resistenza all EPO con conseguente maggior rapporto costo-beneficio del trattamento. Anche se meno importanti, l anemia dell IRC riconosce altre cause: ridotta sopravvivenza dei globuli rossi, depressione midollare causata da tossine uremiche, fibrosi midollare secondaria all iperparatiroidismo, inibizione midollare da farmaci (per esempio gli ACE inibitori) e da stato infiammatorio cronico. Figura 4. Nei soggetti normali la produzione di globuli rossi è favorita dell eritropoietina, una glicoproteina prodotta prevalentemente dal rene. Quando l organismo avverte un certo grado di ipossia l EPO raggiunge il midollo osseo e stimola le BFU-E (burst-forming unit erythroid). Queste cellule si trasformano in progenitori eritroidi CFU-E (colony-forming unit erythroid) altamente differenziati. La progressiva maturazione della popolazione cellulare la rende progressivamente più sensibile all azione della EPO. Questo meccanismo è regolato da numerosi fattori. Regolazione produzione renale di EPO Qualità di vita L attività fisica dei pazienti con IRC migliora sostanzialmente con la correzione dell anemia, come dimostrano gli studi sulla performance fisica soprattutto nei pazienti più giovani (Figura 5). Questo miglioramento è da attribuirsi ad un aumento della disponibilità di O 2, infatti l aumento dell emoglobina riduce lo stress ossidativo, eliminando i radicali liberi dell O 2 (Figura 6). L effetto di una correzione adeguata dell anemia nell IRC è stato studiato anche mediante due questionari collaudati che sono in grado di valutare sia l autosufficienza e le capacità funzionali (Karnofsky scale) che gli aspetti comportamentali in rapporto alla malattia (Sickness Impact Profile). I risultati dimostrano che la qualità di vita è migliore considerando entrambi i parametri dopo che si è raggiunto la correzione dell anemia (Figura 7). Figura 5. Variazioni dell attività fisica dopo normalizzazione dell Hb. McMahon LP, McKenna MJ, Sangakabutra T et al. Physiscal performance and associated electrolyte changes after hemoglobin normalization: a comparative study in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant : 1182

5 4 A. Albertazzi, F. Ravera Figura 6. Correlazione tra Hb e consumo di ossigeno. Mancini DM, Stuart DK, Lang CC, LaManca J, Hudaihed A, Androne A-S. Effects of erythropoietin on exercise capacity in patients with moderate to severe chronic heart failure. Circulation 2003, 107: 294 Alterazioni cardio-circolatorie L anemia induce modificazioni emodinamiche cardiovascolari secondarie alla carenza di ossigeno con aumento dell attività simpatica e vasodilatazione arteriolare, contemporaneamente si riduce la viscosità ematica che provoca un calo delle resistenze periferiche. In ultima analisi questi meccanismi contribuiscono ad un sovraccarico di volume con aumento della gittata cardiaca, che nel tempo provoca una ipertrofia con dilatazione ventricolare sinistra (IVS) (Figura 8). L ipertrofia ventricolare inizia durante l IRC prima della dialisi, abitualmente quando l emoglobina Figura 7. Effetto dell aumento dell Ht sulla qualità di vita. Moreno F, Sanz-Guajardo D, Lòpez-Gòmez JM, Jofre R, Valderràbano F. Increasing the hematocrit has a beneficial effct on qulity of life and is safe in selected hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2000; 11: 335

6 Trattamento dell anemia nell insufficienza renale prima della dialisi 5 scende a valori inferiori o uguali a 10 g/dl. È stato dimostrato che la prevalenza dell ipertrofia progredisce con la riduzione progressiva della funzione renale (Figura 9) e con la presenza di anemia: per ogni g/dl di decremento della concentrazione dell emoglobina il rischio di indurre una ipertrofia ventricolare è aumentato del 5% (Figura 10). Possiamo considerare un parallelismo tra i vari stadi delle malattie renali e di quelle cardiovascolari, infatti i pazienti a rischio sono gli stessi per entrambe le patologie (anziani, diabetici, ipertesi); la proteinuria e l albuminuria sono i marker della nefropatia, mentre la malattia coronarica e la IVS rappresentano il corrispettivo nella cardiopatia. La progressione comporta un peggioramento della funzione renale e la comparsa di eventi cardiovascolari, fino a raggiungere l IRC terminale e lo scompenso cardiaco rispettivamente (Figura 11). L opportuna e tempestiva correzione dell anemia con EPO beta è in grado di evitare la progressione della IVS e in alcuni casi si osserva anche una riduzione della massa cardiaca. Per stimare la riduzione del rischio cardiovascolare nei pazienti con IRC (clearance della creatinina tra 15 e 35 ml/min) è stato programmato lo studio randomizzato CREATE (Cardiovascular risk Reduction by Early Anaemia Treatment with Epoietin beta) che prevede il trattamento precoce dell anemia (emoglobina g/dl) mantenendo un target tra g/dl in un gruppo e nell altro gruppo mantenendo un target di g/dl. Lo scopo principale dello studio è quello di valutare la differenza di progressione della cardiopatia Figura 8. Modificazioni dell emodinamica indotte dall anemia nell IRC. La principale modificazione è rappresentata dall aumento della gittata cardiaca con conseguente aumento del lavoro cardiaco. I meccanismi responsabili sono: riduzione del postcarico per dilatazione arteriolare e ridotta viscosità ematica; aumento del precarico per aumentato ritorno venoso. Metivier F, Marchais SJ, Guerin AP, Pannier B, London GM. Pathophysiligy of anemia: focus on the heart and blood vessels. Nephrol Dial Transplant 2000; 15 (Suppl. 3): 1182 Figura 9. Prevalenza dell ipertrofia ventricolare nell IRC. Levin A, Thompson CR, Ethier J, Carlisle EJ, Tobe s, Mendelssohn D, Burgess E, Jindal K, Barret B, Singer J, Djurdjev O. Left ventricular mass index increase in early renal disease: impact of decline in hemoglobin. Am J Kidney Dis 1999; 34: 125

7 6 A. Albertazzi, F. Ravera Figura 10. Aumento della massa ventricolare sinistra nella IRC. Un ampio studio multicentrico prospettico canadese, effettuato su pazienti con IR progressiva, ha valutato i fattori di rischio che agiscono sull ipertrofia cardiaca. L analisi multivariata ha dimostrato l importante contributo dell anemia, dell aumento della pressione arteriosa sistolica (PAS) e del basso indice di massa ventricolare sinistra (IMVS) nel predire l aumento della massa ventricolare sinistra. ClCr = creatinina clearance Levin A, Thompson CR, Ethier J, Carlisle EJ, Tobe s, Mendelssohn D, Burgess E, Jindal K, Barret B, Singer J, Djurdjev O. Left ventricular mass index increase in early renal disease: impact of decline in hemoglobin. Am J Kidney Dis 1999; 34:125 Figura 11. Stadi delle malattie renali e cardiovascolari. Vi sono evidenti somiglianze tra la patologia renale cronica e la patologia cardiovascolare. Infatti si possono riscontrare gli stessi stadi nell evoluzione cronica delle due condizioni morbose. Le aree orizzontali riflettono il numero relativo di pazienti in ciascun stadio e la popolazione a rischio è uguale (anziani, diabetici e ipertesi). ESRD = nefropatia terminale; IR = insufficienza renale; VFG = volume filtrato gromerulare, PA = pressione arteriosa; CV = cardiovascolare; IVS = ipertrofia ventricolare sinistra. quando la correzione dell anemia avviene precocemente, rispetto all intervento tardivo. Poiché il reclutamento dei pazienti è avvenuto tra il 2000 ed il 2002, all inizio del 2005 saranno disponibili i risultati che potranno chiarire l utilità di un trattamento precoce dell anemia raggiungendo il target di una completa correzione (Figura 12). La correzione adeguata dell anemia riduce significativamente anche il rischio di mortalità e di ospedalizzazione prevalentemente secondari alla malattia cardiovascolare come dimostrano i vari trials effettuati come il DOPPS (Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study) (Figura 13). Progressione dell IRC Sarnak MJ, Levey SA. Cardiovascular disease and chronic renal disease: a new paradigm. Am J Kidney Dis 2000; 35 (Suppl 1): 117 La correzione tempestiva dell anemia si è dimostrata in grado anche

8 Trattamento dell anemia nell insufficienza renale prima della dialisi 7 Figura 12. Studio CREATE. di rallentare la progressione del danno renale. L azione dell EPO beta si esplica mediante un miglioramento della ipossia e dello stress ossidativo con conseguente aumentato trasporto e disponibilità di ossigeno ai tessuti e quindi soppressione degli stimoli alla produzione di matrice extracellulare e di fibrosi interstiziale (Figura 14). La fibrosi interstiziale gioca un ruolo fondamentale nella progressione della IRC mediante la produzione del Trasforming Growth Factor β (TGF β) stimolata dall ipossia. Inoltre la perdita dei capillari interstiziali, schiacciati dalla fibrosi, può indurre un danno ischemico sulle cellule tubulari con conseguente riduzione progressiva del numero dei nefroni funzionanti. Quando il paziente con IRC viene visto dal nefrologo solo tardivamente, e quindi il trattamento dell anemia non viene attuato tempestivamente, si evidenzia che la insufficienza renale ha una maggiore progressione e raggiunge più rapidamente lo stadio terminale con la necessità di una terapia dialitica sostitutiva. Come utilizzare l Epoetina beta Eckardt K-U. The CRATE trial-building the evidence. Nephrol Dial Transplant 2001; 16 (Suppl. 2): 16 Per quanto riguarda i pazienti non in dialisi, l European Best Practice Guideline 2004 raccomanda che l EPO beta sia somministrata preferibilmente per via sottocutanea, per motivi sia economici, sia pratici. La somministrazione per via sottocutanea offre infatti i seguenti vantaggi: - permette di raggiungere il target Figura 13. Studio Euro-DOPPS: rischio di mortalità ed ospedalizzazione in rapporto all anemia. Locatelli F, Pisoni RL, Combe C, Bommer J, Andreucci VE, Piera L, Greenwood R, Feldman HI, Port FK, Held PJ. Anaemia in haemodialysis patients of five European countries: association with morbidity and mortality in the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS) Nephrol. Dial. Transplant. 2004; 19: ;

9 8 A. Albertazzi, F. Ravera Figura 14. Meccanismi di progressione dell IRC modificati dal trattamento con EPO. La correzione dell anemia nell IRC ha un effetto protettivo sulla progressione dell IR mediante l azione antiossidativa e anti-apoptotica esercitata sul parenchima renale. Verosimilmente la riduzione dell ipossia renale rallenta lo sviluppo della fibrosi interstiziale riducendo la produzione di collageno di tipo I da parte delle cellule interstiziali renali. Anche lo stress ossidativo si riduce con la correzione del anemia. La fibrosi interstiziale gioca un ruolo fondamentale nella progressione dell IRC. È noto che l ipossia e lo stress ossidativo stimolano la produzione di matrice extracellulare da parte dei fibroblasti. La produzione del TGF-beta viene stimolata dall ipossia. Evidentemente la correzione dell anemia con EPO aumenta l apporto di ossigeno nel rene riducendo in parte gli stimoli alla produzione di matrice extracellulare. Il danno microvascolare e l ipossia possono giocare un ruolo fondamentale nell indurre fibrosi interstiziale. Inoltre la progressiva perdita di capillari interstiziali che vengono schiacciati dalla fibrosi possono indurre un danno ischemico alle cellule tubulari con conseguente distruzione dei tubuli e riduzione dei nefroni in toto. terapeutico con una dose minore (-30%); - consente di diminuire la frequenza delle somministrazioni; - riduce il rischio di ipertensione; - favorisce l autosomministrazione da parte del paziente. Gli studi clinici effettuati con EPO beta hanno evidenziato che un unica somministrazione settimanale per via sottocutanea è in grado di mantenere stabili i livelli di emoglobina e che non è necessario alcun aggiustamento della dose. Quando i pazienti raggiungono livelli stabili di emoglobina è possibile ricorrere ad un unica somministrazione sottocutanea ogni due settimane. Rossert JA, McClellan WM, Roger SD, Verbeelen DL, Hörl WH. Contribution of anemia to progression of renal disease: a debate. Nephrol Dial Transplant 2002; 17(Suppl 1):60 Figura 15. Strategie nel trattamento dell anemia. Le strategie da seguire nei prossimi anni per un trattamento ottimale dell anemia dell IR progressiva sono la personalizzazione del dosaggio di EPO ed il relativo target di Hb, cercando di, ottimizzare l uso dell EPO minimizzando il carico economico. È opportuno iniziare precocemente il trattamento per rallentare la progressione dell IR, ridurre l insorgenza di ipertrofia ventricolare sinistra e migliorare la qualità di vita. D altra parte negli ultimi anni è stata enfatizzata la necessità di provvedere ad un trattamento precoce anche di altre patologie che caratterizzano l IRC ed in particolare l ipertensione arteriosa, l iperparatiroidismo e lo stato di malnutrizione. Conclusioni Le strategie da seguire per raggiungere un trattamento ottimale dell anemia nella IRC sono rappresentate da un inizio precoce del trattamento per rallentare la progressione dell IR, ridurre l insorgenza e l aggravamento dell IVS con miglioramento anche della qualità di vita. Il dosaggio dell EPO beta deve essere personalizzato per raggiungere un target adeguato al soggetto in base anche all età e all attività fisica che deve compiere (Figura 15).