Il problema della gestione dei farmaci Off-Label in Oncologia

Transcript

1 FONDAZIONE POLICLINICO TOR VERGATA Il problema della gestione dei farmaci Off-Label in Oncologia Dott.ssa Maria Grazia Celeste Direttore U.O.C. Farmacia Clinica Ministero della Salute Roma, 22 giugno 2010

2 Studi Preclinici Ricercatori e Scopi della Ricerca Sintesi di Nuovi Composti Chimici Test in vitro e in Animali. Scelta del farmaco Formulazione, Sintesi in Larga Scala, Sicurezza negli Animali Sottomissione dei Dati alla FDA Studi Clinici Il Farmaco È Commercializzato Esame della FDA NDA (New Drug Application) Fase III: Trial Clinici su Molti Pazienti Fase II: Studi su Pazienti (Efficacia) Fase I: Studi su Soggetti Sani (Tolleranza) Profilo di Efficacia e di Sicurezza del Farmaco

3 Autorizzazione all immissione in commercio (AIC) AIC nazionale Rilasciata con decreto del Ministero della Salute, dopo esame ed approvazione del dossier di valutazione da parte dell AIFA. Il medicinale può essere commercializzato unicamente nel paese in cui l autorizzazione è stata accordata.

4 Autorizzazione all immissione in commercio (AIC) AIC europea per mutuo riconoscimento Scaturisce dal riconoscimento di una procedura di esame del farmaco già attuata in un altro paese dell UE, alla quale si riconosce credibilità medicoscientifica sulla base di un principio di reciprocità, a meno che in sede nazionale non si rilevi un rischio per la salute pubblica.

5 Autorizzazione all immissione in commercio (AIC) AIC europea secondo procedura centralizzata Prevede un unica AIC valida in tutta l Unione Europea. Tale autorizzazione viene rilasciata con decisione della Commissione Europea, sulla base di una valutazione scientifica da parte dei comitati (il CPMP e il CVMP) creati in seno all Agenzia europea di valutazione dei medicinali (EMEA Regolamento CEE n. 2309/1993) ed è obbligatoria per i medicinali derivati da procedimenti biotecnologici mentre è facoltativa per altre categorie di medicinali, in particolare quelli contenenti un indicazione completamente nuova e che costituiscono un importante innovazione e i nuovi medicinali derivati dal sangue o dal plasma umano.

6 La classificazione ed il prezzo della specialità medicinale L azienda farmaceutica è in grado di sottoporre al Ministero della Salute, al termine degli obbligatori studi clinici, un dossier nel quale sono dimostrati i requisiti minimi di SICUREZZA ed EFFICACIA del farmaco, che consentono all organismo regolatorio di autorizzare legittimamente la commercializzazione e la prescrizione del medicinale, per le sole indicazioni, dosaggi, modalità e forme di somministrazione per le quali sia stato rilevato un beneficio terapeutico. Il Ministero della Salute definisce anche la CLASSE e l eventuale NOTA cui il farmaco deve essere assegnato (art. 8 legge 537/1993), dalla quale può derivare per il SSN l onere di farsi carico del relativo PREZZO.

7 Uso Label Perché un farmaco efficace risulti vantaggioso per il malato occorre che sia impiegato in circostanze adatte, cioè nelle malattie o nelle condizioni studiate nel corso delle sperimentazioni che ne hanno dimostrato l efficacia. Tutte le volte che un farmaco è prescritto in condizioni nelle quali l efficacia non è nota, si sottopone il paziente a un rischio a fronte di un beneficio incerto. (BIF XIII, n Dear Doctor Letter)

8 tuttavia nuove evidenze scientifiche possono suggerire un uso clinico diverso dalle indicazioni terapeutiche previste dall autorizzazione del Ministero della Salute o dell EMEA ai sensi dell art. 8 del DL 29 maggio 1991 n 178

9 La prescrizione off label favorisce il progresso delle cure, aumenta le possibilità terapeutiche a disposizione dei pazienti ed abbassa il costo dell innovazione in medicina Tabarrok AT, at all. Assessing the FDA via the Anomaly of Off Label Drug Prescribing. The Indipendent Review 2000; (1): 25-53

10 Uso off label Impiego di farmaci in situazioni non previste in scheda tecnica: usi in specifiche popolazioni di pazienti (es.popolazione pediatrica) uso per indicazione, dosaggio, frequenza di somministrazione, durata o via di somministrazione diverse rispetto a quelli autorizzati.

11 ovvero FUORI INDICAZIONE ovvero NON AUTORIZZATA

12 Normativa di riferimento per l uso off-label 1. LEGGE 648/1996 Medicinali erogabili a totale carico del SSN 2. LEGGE 94/1998 Normativa sull uso speciale di farmaci Legge Di Bella 3. Decreto Min. Sal. 8 maggio 2003 Accesso Anticipato/Allargato (Uso terapeutico di medicinale sottoposto a Sperimentazione clinica) 4. Decreto Legislativo 17 Dicembre 2004 Prescrizioni e condizioni di carattere generale, relative all esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali, con particolare riferimento a quelle ai fini del miglioramento della pratica clinica, quale parte integrante dell assistenza sanitaria.

13 Legge 23 dicembre 1996 n 648 Conversione in legge del decreto-legge 21 ottobre 1996, n.536, recante misure per il contenimento della spesa farmaceutica e la rideterminazione del tetto di spesa per l anno 1996 Art. 1, comma 4 Qualora non esista valida alternativa terapeutica, sono erogabili a totale carico del Servizio sanitario nazionale: i medicinali innovativi la cui commercializzazione e' autorizzata in altri Stati ma non sul territorio nazionale i medicinali non ancora autorizzati ma sottoposti a sperimentazione clinica i medicinali da impiegare per un'indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata inseriti in apposito elenco predisposto e periodicamente aggiornato dalla Commissione unica del farmaco (ora CTS) conformemente alle procedure ed ai criteri adottati dalla stessa.

14 Condizione PARERE DELLA CUF (ora CTS-Commissione Consultiva Tecnico Scientifica dell AIFA) ELENCO DI FARMACI EROGABILI Provvedimento 20 luglio 2000

15

16

17 A SUPPORTO DELLA PROPOSTA DI INSERIMENTO una relazione di carattere scientifico sulla patologia che ne rappresenti la gravità l assenza di una valida alternativa terapeutica la descrizione del piano terapeutico proposto i dati indicativi sul costo del trattamento la documentazione disponibile ( pubblicazioni scientifiche, risultati di studi clinici, informazioni concernenti sperimentazioni cliniche ancora in corso). (Provvedimento CUF 20 luglio 2000)

18 OBBLIGHI LEGATI ALL IMPIEGO DEI MEDICINALI DELLA L. 648 Rilevamento e trasmissione trimestrale dei dati di monitoraggio clinico e informazioni relative a sospensioni del trattamento da parte della struttura prescrittrice alla CTS dell AIFA (art.4) Acquisizione del consenso informato, modalità di prescrizione e dispensazione del medicinale (art.5) Rilevamento e trasmissione trimestrale dei dati di spesa da parte del Servizio Farmaceutico all AIFA e all Assessorato Sanità Regionale. (Provvedimento CUF 20 luglio 2000)

19 MINISTERO DELLA SANITA' COMMISSIONE UNICA DEL FARMACO PROVVEDIMENTO 31 gennaio 2001 Monitoraggio clinico dei medicinali erogabili a totale carico del Servizio sanitario nazionale ai sensi dell'art. 1, comma 4, del decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536, convertito dalla legge 23 dicembre 1996, n.648. ART. 1 I dati di cui all art.4 del provvedimento datato 20 luglio 2000 citato in premessa, saranno trasmessi dalle strutture sanitarie prescrittrici alla Commissione unica del farmaco ed all Assessorato alla sanità della propria regione mediante l allegata scheda che fa parte integrante del presente provvedimento.

20

21 PROVVEDIMENTO 20 luglio 2000 Istituzione dell'elenco delle specialità medicinali erogabili a totale carico del Servizio sanitario nazionale ai sensi della legge 648/96. Art. 6 I dati, relativi alla spesa farmaceutica dei medicinali inseriti in elenco, saranno comunicati dalle strutture interessate ai competenti assessorati alla sanità che li trasmetteranno, ogni tre mesi, alla Commissione Unica del Farmaco utilizzando il modello di scheda «MOD. A», che fa parte integrante del presente provvedimento. La mancata ricezione di tali dati comporterà una rivalutazione dell'opportunità di mantenere il relativo medicinale nell'elenco.

22

23 Determina AIFA del e del

24 ALLEGATI LEGGE 648/96 (Det. AIFA 29 maggio 2007, 16 ottobre 2007) Farmaci con uso consolidato per indicazioni non previste dall AIC nel trattamento: tumori solidi nell adulto (Allegato 1) tumori pediatrici (Allegato 2) neoplasie e patologie ematologiche (Allegato 3) patologie neurologiche (Allegato 4) correlato ai trapianti (Allegato 5)

25

26

27

28

29

30 ALLEGATO 1 Farmaci con uso consolidato per indicazioni non previste dall AIC nel trattamento di tumori solidi nell adulto (estratto inerente farmaci di utilizzo in ambito ematologico) PRINCIPIO PRINCIPIO ATTIVO ATTIVO PROCARBAZINA PROCARBAZINA (NATULAN) (NATULAN) ESTENSIONE INDICAZIONI MALATTIA DI HODGKIN- LINFOSARCOMA-RETINOSARCOMA-MALATTIA DI BRILL-SYMMERS NEOPLASIE CEREBRALI LINFOMI NON HODGKIN IN ASSOC.

31 ALLEGATO 2 Farmaci con uso consolidato per indicazioni non previste dall AIC nel trattamento di tumori pediatrici (estratto inerente farmaci di utilizzo in ambito ematologico) PRINCIPIO ATTIVO ESTENSIONE INDICAZIONI INDICAZIONI BLEOMICINA TUMORI ATTIVITA GERMINALI METAPLASTICHE IN ASSOC. NELLO DI ALCUNI SCHEMA TESSUTI PEB (EPITELIALI MALPIGHIANI AD ALTA CHERATINIZZAZIONE) LINFOMA DI HODGKIN IN ASSOC. NELLO SCHEMA ABVD ANTIMITOTICO PER DIVERSI TIPI DI TUMORI CISPLATINO (PLATAMINE- PRONTO PLATAMINE) DAUNORUBICINA (DAUNOBLASTINA) MERCAPTOPURINA (PURINETHOL) NEUROBLASTOMA, TUMORE DEL EPATOBLASTOMA, TESTICOLO- CARCINOMA MEDULLO DELL OVAIO- BLASTOMA, GLIOMI CARCINOMA A BASSO TESTA/COLLO- ED AD ALTO GRADO, CARCINOMA OSTEOSARCOMA, DELLA TUMORI VESCICA-DELL ENDOMETRIO- GERMINALI LINFOMI- ALCUNE NEOPLASIE DELL INFANZIA - CARCINOMA DELLA PROSTATA- DATI PRELIMINARI INDICANO CHE IL LINFOMI CISPLATINO NON E HODGKIN ATTIVO E LINFOMA ANCHE NEI DI HODGKIN SARCOMI, ALLA LINFOMI, RICADUTA CANCRO POLMONARE, CANCRO ESOFAGEO, CANCRO DELLA PROSTATA, CANCRO DELLA TIROIDE, NEUROBLASTOMA E MELANOMA MALIGNO LEUCEMIE SARCOMA E DI LINFOMI KAPOSI DEL AIDS-CORRELATO BAMBINO ALLA IN RICADUTA PAZIENTI CON UNA BASSA CONTA DI CELLULE CD4 (200 CELL/MM3) ED ESTESA AFFEZIONE MUCOCUTANEA O VISCERALE. ISTIOCITOSI LEUCEMIA A LINFOBLASTICA CELLULE DI LANGERHANS E MIELOIDE ACUTA COME TERAPIA DI REMISSIONE E DI LINFOMA MANTENIMENTO- LINFOBLASTICO LEUCEMIA DELL INFANZIA MIELOIDE CRONICA- LEUCEMIA GRANULOCITARIA CRONICA VINCRISTINA SARCOMA LEUCEMIA EDWIG ACUTA (SOPRATTUTTO LINFOCITARIA) MORBO DI HODGKIN- LINFOSARCOMA ISTIOCITOSI RETICOLOSARCOMA A CELLULE RABDOMIOSARCOMA DI LANGERHANS RISPOSTE POSITIVE SONO STATE OTTENUTE ANCHE CON TUMORE DI WILMS, NEUROBLASTOMA, TUMORI DEL CERVELLO, RABDOMIOSARCOMA E CARCINOMI DELLA MAMMELLA, DELLA VESCICA E DEGLI ORGANI RIPRODUTTIVI MASCHILI E FEMMINILI

32 ALLEGATO 3 Farmaci con uso consolidato per indicazioni non previste dall AIC nel trattamento di neoplasie e patologie ematologiche PRINCIPIO ATTIVO (SPECIALITA ) ALEMTUZUMAB (MABCAMPATH) BLEOMICINA BUSULFAN (BUSILVEX- MYLERAN) CARBOPLATINO (PARAPLATIN) ESTENSIONE INDICAZIONI INDICAZIONI LLA LEUCEMIA AD ALTO LINFOCITICA RISCHIO (MUTAZIONI CRONICA DI TRATTATI p53, DELEZIONE CON AGENTI D17 p) - COME ALCHILANTI TERAPIA E DI CHE PRIMA NON LINEA SONO RIUSCITI A LLC RAGGIUNGERE IN REMISSIONE UNA DOPO RISPOSTA CHEMIOTERAPIA COMPLETA - COME O PARZIALE TERAPIA O DI CHE CONSOLIDAMENTO HANNO RAGGIUNTO SOLO UNA BREVE REMISSIONE (MENO DI SEI MESI) DOPO TERAPIA CON FLUDARABINA LLC RESISTENTE O IN RECIDIVA - IN REGIMI DI ASSOCIAZIONE LINFOMI NON HODGKIN A CELLULE T RESISTENTI O IN RECIDIVA - DA SOLO O IN ASSOC. IN REGIMI DI CONDIZIONAMENTO PRE-TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI EMATOPOIETICHE LLC - COME PRIMA LINEA O COME SALVATAGGIO - PER VIA SOTTOCUTANEA LINFOMA ATTIVITA DI HODGKIN METAPLASTICHE - IN REGIMI DI ALCUNI DI ASSOCIAZIONE TESSUTI (EPITELIALI MALPIGHIANI AD ALTA CHERATINIZZAZIONE) ANTIMITOTICO PER DIVERSI TIPI DI TUMORI IN LEUCEMIA REGIMI DI GRANULOCITARIA CONDIZIONAMENTO CRONICA. PRE-TRAPIANTO EFFICACE DI NEL CELLULE PRODURRE STAMINALI REMISSIONE EMATOPOIETICHE PROLUNGATA - AD NEI ALTE CASI DOSI DI - DA POLICITEMIA SOLO O IN ASSOC. VERA, SPECIALMENTE QUANDO SI SIA RISCONTRATA UNA RESISTENZA AL FOSFORO RADIOATTIVO E QUANDO SIA PRESENTE UNA MARCATA TROMBOCITOSI. INFINE PUO ESSERE UTILE PER ALCUNI CASI DI TROMBOCITOPENIA ESSENZIALE E MIELOFIBROSI LINFOMI CARCINOMA MALIGNI EPITELIALE (HODGKIN DELL OVAIO E NON) - COME AVANZATO TRATTAMENTO (I E II LINEA) DI SALVATAGGIO - IN REGIMI DI ASSOCIAZIONE - IN CARCINOMA SOSTITUZIONE EPIDERMOIDE DEL CISPLATINO TESTA E COLLO IN CARCINOMA REGIMI DI CONDIZIONAMENTO DEL POLMONE A PICCOLE PRE-TRAPIANTO CELLULE DI CELLULE STAMINALI EMATOPOIETICHE - AD ALTE DOSI CICLOFOSFAMIDE (ENDOXAN) CISPLATINO (PLATAMINE- PRONTO PLATAMINE) IN TRATTAMENTO REGIMI DI CONDIZIONAMENTO CITOSTATICO PRE-TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI EMATOPOIETICHE ED IN PROTOCOLLI DI MOBILIZZAZIONE DEI PROGENITORI EMATOPOIETICI - AD ALTE DOSI - DA SOLO O IN ASSOC. TUMORE DEL TESTICOLO- CARCINOMA DELL OVAIO CARCINOMA DI TESTA/COLLO- CARCINOMA DELLA LINFOMI VESCICA MALIGNI CARCINOMA (HODGKIN DELL ENDOMETRIO E NON ) - COME TRATTAMENTO LINFOMI DI ED SALVATAGGIO ALCUNE NEOPLASIE - IN REGIMI DI DELL INFANZIA ASSOC. CARCINOMA DELLA PROSTATA

33 ALLEGATO 3 Farmaci con uso consolidato per indicazioni non previste dall AIC nel trattamento di neoplasie e patologie ematologiche PRINCIPIO ATTIVO (SPECIALITA ) CITARABINA (PLATAMINE-PRONTO PLATAMINE) DOXORUBICINA (ADRIBLASTINA-CAELYX-MYOCET) ETOPOSIDE (LESTET-VEPESID) FLUDARABINA (FLUDARA) GEMCITABINA (GEMZAR) ESTENSIONE INDICAZIONI INDICAZIONI LEUCEMIE REMISSIONE ACUTE, DELLA LINFOMI LEUCEMIA NON HODGKIN MIELOIDE ED IN REGIMI ACUTA DI CONDIZIONAMENTO DELL ADULTO E DEL PRE-TRAPIANTO BAMBINO. INDICATO DI ANCHE CELLULE NEL TRATTAMENTO DELLE ALTRE FORME PROLIFERATIVE STAMINALI DELLA SERIE EMATOPOIETICHE BIANCA - AD ALTE DOSI - DA SOLO O IN ASSOC. MIELOMA CARCINOMA MULTIPLO DI MAMMELLA, IN REGIMI POLMONE, DI ASSOCIAZ. VESCICA, TIROIDE, OVAIO, OSTEOSARCOMA E SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI, LINFOMI HODGKIN E NON HODGKIN, NEUROBLASTOMA, TUMORE DI WILS, LEUCEMIA LINFOBLASTICA ACUTA, LEUCEMIA MIELOBLASTICA ACUTA. HA DIMOSTRATO EFFICACIA ANCHE IN TUMORI SUPERFICIALI DELLA VESCICA, QUANDO SOMMINISTRATA PER VIA ENDOVESCICALE SIA DOPO RESEZIONE TRANSURETRALE SIA A SCOPO TERAPEUTCO LLA CARCINOME E MIELOMA POLMONE MULTIPLO NON - IN A PICCOLE REGIMI DI CELLULE- ASSOC. LINFOMA DI HODGKIN, LINFOMI MALIGNI NON HODGKIN, LEUCEMIA IN ACUTA REGIMI NON DI LINFOCITICA.RISULTA CONDIZIONAMENTO EFFICACE PRE-TRAPIANTO ANCHE DI IN CELLULE ALTRI TUMORI STAMINALI SOLIDI. EMATOPOIETICHE AD ALTE DOSI - DA SOLO O IN ASSOC. LINFOMI LEUCEMIA NON LINFATICA HODGKIN, CRONICA LEUCEMIE DELLA ACUTE, LINEA LLC ED B IN IN PAZIENTI CON SUFFICIENTE RISERVA MIDOLLARE CON REGIMI DI CONDIZIONAMENTO PRE-TRAPIANTO DI CELLULE PATOLOGIA AVAANZATA (STADIO RAI III/IV O STADIO I/II STAMINALI DOVE IL PAZIENTE EMATOPOIETICHE MOSTRA IN I REGIMI SINTOMI DI RELATIVI ASSOC. ALLA MALATTIA O E EVIDENTE LA PROGRESSIONE DELLA MALATTIA LINFOMA CARCINOMA DI HODGKIN POLMONARE E LINFOMI NON NON HODGKIN A - DA PICCOLE SOLO O CELLULEAVANZATO IN ASSOC. O METASTATICO, ADENOCARCINOMA DEL PANCREAS, CARCINOMA DELLA VESCICA, CARCINOMA DELLA MAMMELLA NON RESECABILE LOCALMENTE RICORRENTE O METASTATICO CHE HANNO RECIDIVATOIN ASSOCIAZIONE A PACLITAXEL, CARCINOMA DELL EPITELIO DELL OVAIO CHE HANNO RECIDIVATO IN ASSOCIAZIONE A CARBOPLATINO

34 ALLEGATO 3 Farmaci con uso consolidato per indicazioni non previste dall AIC nel trattamento di neoplasie e patologie ematologiche PRINCIPIO ATTIVO (SPECIALITA ) IDROXICARBAMIDE (ONCOCARBIDE) IFOSFAMIDE (HOLOXAN) INTERFERONE ALFA (ALFAFERONE, ALFATER, ETC ) MELFALAN (ALKERAN) METOTREXATO (METHOTREXATE) MITOXANTRONE (NOVANTRONE- ONKOTRONE) ESTENSIONE INDICAZIONI INDICAZIONI LMC, SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE (TROMBOCITEMIA CITORIDUZIONE ESSENZIALE, POLICITEMIAAVERA, NELLA LEUCEMIA MIELOIDE MIELOFIBROSI ACUTA IDIOPATICA), ANEMIA FALCIFORME OMOZIGOTE. LINFOMA TUMORI NON MALIGNI HODGKIN INOPERABILI - COME TRATTAMENTO SENSIBILI DI A SALVATAGGIO IFOSFAMIDE - (CARCINOMA E NEI REGIMI DI BRONCHIALE, CONDIZIONAMENTO OVARICO, TESTICOLERE, PRE-TRAPIANTO SARCOMI DI CELLULE DEI TESSUT STAMINALI I MOLLI, EMATOPOIETICHE CARCINOMA MAMMARIO, - IN ASSOCIAZIONE CARCINOMA PANCREATICO, IPERNEFROMA, CARCINOMA ENDOMETRIALE, LINFOMI MALIGNI) TROMBOCITOPENIA LEUCEMIA A CELLULE ESSENZIALE CAPELLUTE, IN GRAVIDANZA LMC POSITIVA ED IN PER PZ. CON IL CROMOSOMA MENO DI 40 ANNI DI - PHILADELPHIA COME PRIMA LINEA O PER LA TRASLOCAZIONE bcr/abl, MIELOMA MULTIPLO, LINFOMA FOLLICOLARE, LINFOMA FOLLICOLARE, TUMORE CARCINOIDE CON LINFONODI TROMBOCITOPENIA O METASTASI EPATICHE ESSENZIALE E CON SINDROME PZ. DA CARCINOIDE, 40 A 60 ANNI MELANOMA A BASSO RISCHIO MALIGNO, DI COMPLICANZE EPATITE CRONICA TROMBOEMBOLICHE B E C. - COME SECONDA LINEA REGIME MELANOMA DI MALIGNO CONDIZIONAMENTO LOCALIZZATO PRE-TRAPIANTO DELLE ESTREMITA, DI SARCOMA CELLULE DEI STAMINALI TESSUTI MOLLI LOCALIZZATO DELLE ESTREMITA, MIELOMA MULTIPLO, CARCINOMA EMOPOIETICHE NEI LINFOMI MALIGNI E NELLE LEUCEMIEACUTE E CRONICHE OVARICO AVANZATO - NEUROBLASTOMA AVANZATO DELL INFANZIA AD ALTE DOSI - DA SOLO O IN ASSOCIAZ. LLA CARCINOMA E LINFOMI NON DELLA HODGKIN MAMMELLA, AD ALTE DOSI CORIOCARCINOMA DA SOLO O IN ASSOCIAZIONE ED AFFEZIONI TROFOBLASTICHE SIMILARI, LEUCEMIA LINFATICA E MENINGEA ACUTA E PROFILASSI SUBACUTA, LINFOSARCOMA, GVHD ASSOC. MICOSI CON FUNGOIDE CICLOSPORINA IN PZ. SOTTOPOSTI AD ALLOTRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI EMAATOPOIETICHE LLA FORME E LC METASTATICHE - IN ASSOCIAZIONE- DI CARCINOMA ED IN REGIMI ALLA DI CONDIZIONAMENTO MAMMELLA, LINFOMA NEL NON PRE- HODGKIN, LEUCEMIA NON LINFOCITICA ACUTA DELL ADULTO, LMC IN CRISI TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI EMATOPOIETICHE BLASTICA, CARCINOMA EPATOCELLULARE, IN ASSOCIAZIONE A CORTISONICI PER LA SINTOMATOLOGIA DOLOROSA ASSOCIATA A CARCINOMA ALLA PROSTATA IN STADIO AVANZATO NON RISPONDENTE A TERAPIA ORMONALE, SCLEROSI MULTIPLA PROGRESSIVA CRONICA SECONDARIA IN PAZIENTI ANCORA DEAMBULANTI

35 ALLEGATO 3 Farmaci con uso consolidato per indicazioni non previste dall AIC nel trattamento di neoplasie e patologie ematologiche PENTOSTATINA (NIPENT) PIPOBROMANO (VERCITE) RITUXIMAB (MABTHERA) TIOTEPA (THIOPLEX) VINDESINA (ELDISINE) PRINCIPIO ATTIVO (SPECIALITA ) ESTENSIONE INDICAZIONI INDICAZIONI LINFOMI LEUCEMIA NON A HODGKIN CELLULE A CELLULE CAPELLUTE T NELL ADULTO IN PROFILASSI MONOTERAPIA E TRATTAMENTO GVHD REFRATTARIA A TRATT. DI I LINEA TROMBOCITOPENIA POLICITEMIA VERA, ESSENZIALE HA MOSTRATO IN EFFICACA PZ AD ALTO ANCHE RISCHIO NELLA DI COMPLIC.TROMBOEMBOLICHE LEUCOSI MIELOIDE CRONICA, SPECIE - COME IN TRATT. SOGGETTI PRIMA RESISTENTI LINEA ALLA TERAPIA CON BUSULFANO, CHE RIMANE PERO IL TRATTAMENTO DI PRIMA SCELA PER QUESTA PATOLOGIA LINFOMI LINFOMA NON HODGKIN, LINFOMA A CELL.B FOLLICOLARE - IN ASSOC. IN III-IV CON POLICHEMIOTERAPIA STADIO, CHEMIORESISTENTE DI PRIMA O RECIDIVANTE LINEA O O SALVATAGGIO IN PAZIENTI INCLUSI PRECEDENTEMENTE REGIMI DI CONDIZIONAMENTO NON TRATTATI IN PRE-TRAPIANTO ASSOCIAZIONE DI A CELLULE CHEMIOTERAPIA STAMINALI CVP EMATOPOIETICHE TERAPIA DI MANTENIMENTO DI PAZIENTI CON LINFOMA FOLLICOLARE LLC RICADUTO/REFRATTARIO A CELL.B - IN ASSOC. CON CHE POLICHEMIOTERAPIA RISPONDE A TERAPIA DI PRIMA DI LINEA INDUZIONE O DI SALVATAGGIO CON O SENZA RITUXIMAB LINFOMA NON PROFILASSI HODGKIN CD E 20 TERAPIA POSITIVODIFFUSO DEI DISORDINI A GRANDI LINFOPROLIFERATIVI CELLULE B EBV ASSOCIAZIONE CORRELATI A IN CHEMIOTERAPIA SOGGETTI TRAPIANTATI CHOP TERAPIA GVHD ACUTA E CRONICA STEROIDO-RESISTENTE IN TRATTAMENTO REGIMI DI CONDIZIONAMENTO PALLIATIVO PRE-TRAPIANTO DIVERSE NEOPLASIE DI CELLULE IN STAMINALI PARTICOLARE EMATOPOIETICHE DI ADENOCARCINOMA DELLA MAMMELLA, ADENOCARCINOMA DELL OVAIO- CONTROLLO DELLE EFFUSIONI INTRACAVITARIE SECONDARIE A PROCESSI NEOPLASTICI DIFFUSI O LOCALIZZATI DI DIVERSE CAVITA SIEROSE - CARCINOMA PAPILLARE SUPERFICIALE DELLA VESCICA LINFOMI COME LINFOSARCOMA E LINFOMA DI HODGKIN LEUCEMIE LEUCEMIA ACUTE LINFOBLASTICA E LINFOMI ACUTA MALIGNI DEI DELL ADULTO BAMBINI RESISTENTE - DA SOLO O AD IN ALTRI ASSOC. FARMACI- CRISI BLASTICHE DI LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA MELANOMA MALIGNO NON RESPONSIVO AD ALTRE FORME DI TERAPIA

36 Determina AIFA 20 GENNAIO 2010

37 ALLEGATO P1 Farmaci con uso consolidato per indicazioni non previste dall AIC nel trattamento di patologie cardiache pediatriche

38 Decreto - Legge 17 febbraio 1998, n. 23 coordinato con la Legge di conversione 8 aprile 1998, n. 94 Disposizioni urgenti in materia di sperimentazioni cliniche in campo oncologico e altre misure in materia sanitaria". Art. 3, comma 1 Osservanza delle indicazioni terapeutiche autorizzate Comma 1 Fatto salvo il disposto dei commi 2 e 3, il medico, nel prescrivere una specialita' medicinale o altro medicinale prodotto industrialmente, si attiene alle indicazioni terapeutiche, alle vie e alle modalita' di somministrazione previste dall'autorizzazione all'immissione in commercio rilasciata dal Ministero della sanita'.

39 Legge 8 aprile 1998, n Art. 3, comma 2 In singoli casi il medico può sotto la sua diretta responsabilità impiegare un medicinale per: Indicazione Via di somministrazione Modalità di somministrazione Utilizzazione diverse da quelle autorizzate

40 Legittimità della prescrizione off label Il comma 2, infatti, dispone che in singoli casi il medico può, sotto la propria responsabilità e previa informazione del paziente e acquisizione del consenso informato dello stesso, impiegare un medicinale prodotto industrialmente per un indicazione o una via di somministrazione o una modalità di somministrazione o di utilizzazione diversa da quella autorizzata, ovvero riconosciuta agli effetti dell applicazione dell art. 1,comma 4, del decreto-legge 21 ottobre 1996, n.536, convertito dalla legge 23 dicembre 1996, n.648, qualora il medico stesso ritenga, in base ad elementi obiettivi, che il paziente non possa essere utilmente trattato con medicinali per i quali sia già approvata quella indicazione terapeutica o quella via o modalità di somministrazione e purchè tale impiego sia consolidato e conforme a linee-guida o lavori apparsi su pubblicazioni scientifiche accreditate in campo internazionale

41 Legittimità della prescrizione off label L assunzione di una responsabilità diretta rispetto alla terapia farmacologica ipotizzata La preliminare identificazione di un avallo esterno di ordine scientifico Non esauriscono gli obblighi che il medico deve soddisfare ai fini di un legittimo utilizzo off label dei farmaci Appropriata informazione del paziente ed ottenimento del suo consenso informato

42 I QUATTRO REQUISITI DELL USO OFF- LABEL DI UN MEDICINALE (L.94/1998) Informazione del paziente e consenso Assunzione di responsabilità del medico Assenza di terapie alternative Efficacia dimostrata nella letteratura scientifica

43 LEGGE N.94/1998 MEDIAZIONE LIBERTA PER IL MEDICO IN SCIENZA E COSCIENZA DI PRESCRIVERE LA TERAPIA PIU INDICATA PER IL CASO CONCRETO NECESSITA CHE LA VALIDITA DI UNA CURA SIA GIA STATA PREVENTIVAMENTE VALUTATA E RICONOSCIUTA

44 La norma prende atto che il processo regolatorio per l estensione delle indicazioni ed il percorso per l acquisizione di conoscenze medico scientifiche possono essere disallineati e legittima la comunità scientifica ad utilizzare conoscenze che potrebbero non suscitare interesse nell industria farmaceutica. La tutela del paziente prevale sulla mancata volontà dell industria a presentare domanda di AIC

45 La rimborsabilità dei farmaci prescritti off label L osservanza delle condizioni stabilite dall art. 3, comma 2, della legge 94/1998 legittima il medico ad attuare una prescrizione al di fuori delle indicazioni approvate dal Ministero della salute, ma non comporta automaticamente l assunzione da parte dello Stato dell onere del prezzo del farmaco (art.8 legge 537/1993, che ha designato la CUF l organo cui è rimessa la definizione del Quantum del contributo statale sull acquisto di un farmaco).

46 Legge 8 aprile 1998, n Art. 3, comma 4 In nessun caso il ricorso, anche improprio, del medico alla facoltà prevista dai commi 2 e 3 può costituire riconoscimento del diritto del paziente alla erogazione dei medicinali a carico del Servizio sanitario nazionale, al di fuori dell'ipotesi disciplinata dall'articolo 1, comma 4, del decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536, convertito dalla legge 23 dicembre 1996, n Prescrizione a carico del paziente

47 La rimborsabilità dei farmaci prescritti off label Il paziente è tenuto a farsi direttamente carico del prezzo del farmaco qualora la prescrizione del medico si riferisca ad un indicazione terapeutica, una via o modalità di somministrazione o di utilizzazione diverse da quelle approvate dal Ministero della salute e non ricorrano le peculiari condizioni cui è subordinata la somministrazione ai sensi della Legge 648/96. Resta fermo che l impiego del medicinale a favore di un paziente ricoverato in una struttura pubblica o privata accreditata è a carico del SSN, dal momento che la tariffa di ricovero è comprensiva del costo del trattamento farmacologico praticato (comunicato del 26/06/2002 Min Sal conc. Legge 648/96)

48 DECRETO Min. Sal. 8 maggio 2003 Uso terapeutico di medicinale sottoposto a sperimentazione clinica Art.1 Un medicinale. sottoposto a sperimentazione clinica sul territorio italiano o in un Paese estero può essere richiesto all impresa produttrice per un uso al di fuori della sperimentazione clinica quando non esista valida alternativa terapeutica al trattamento di patologie gravi, o di malattie rare, o di condizioni di malattia che pongono il paziente in pericolo di vita.

49 DECRETO Min. Sal. 8 maggio 2003 Uso terapeutico di medicinale sottoposto a sperimentazione clinica Art. 2 Il medicinale sia già oggetto, nella medesima specifica indicazione terapeutica, di studi clinici sperimentali, in corso o conclusi, di fase terza o, in casi particolari di condizioni di malattia che pongono il paziente in pericolo di vita, di studi clinici già conclusi di fase seconda. I dati disponibili sulle sperimentazioni siano sufficienti per formulare un favorevole giudizio sull efficacia e la tollerabilità del medicinale richiesto.

50 DECRETO Min. Sal. 8 maggio 2003 Uso terapeutico di medicinale sottoposto a sperimentazione clinica Art. 3 La fornitura del medicinale può essere richiesta all impresa produttrice dal medico per uso nominale nel singolo paziente non trattato nell ambito di studi clinici ( )

51 DECRETO Min. Sal. 8 maggio 2003 Art. 4, comma 2 Il protocollo deve essere: a) sottoposto da parte del medico all approvazione da parte del Comitato Etico ( ), il quale può operare anche mediante procedura d urgenza, accompagnato da una nota di assunzione di responsabilità del trattamento secondo protocollo da parte del medico richiedente; b) notificato ( ) al Ministero della Salute ( ) a) Art.4, comma 3 ( ) Il medicinale e' fornito gratuitamente dall'impresa autorizzata.

52 Il paziente deve essere garantito sulle modalità di utilizzo di un farmaco che non è ancora approvato per quell indicazione. L azienda deve essere garantita sull utilizzo del proprio farmaco. Le informazioni di safety ed efficacia non devono essere perse.

53 Decreto Min. Sal. 17 Dicembre 2004 Prescrizioni e condizioni di carattere generale, relative all esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali, con particolare riferimento a quelle ai fini del miglioramento della pratica clinica, quale parte integrante dell assistenza sanitaria. Art. 1 Il presente decreto detta condizioni e prescrizioni di carattere generale relative all esecuzione delle sperimentazioni cliniche finalizzate al miglioramento della pratica clinica quale parte integrante dell assistenza sanitaria e non a fini industriali.

54 Si intende rientrante fra le suddette sperimentazioni, ogni sperimentazione che ( ) presenti tutti i seguenti requisiti: a) Che il promotore ( ) sia struttura o ente o istituzione pubblica o ad essa equiparata o fondazione o ente morale, di ricerca e/o sanitaria o associazione /società scientifica o di ricerca non a fini di lucro ( ). b) Che il promotore non ( ) abbia cointeresse di tipo economico con l azienda produttrice del farmaco in sperimentazione. ( ) d) Che la sperimentazione non sia finalizzata né utilizzata allo sviluppo industriale del farmaco o comunque a fini di lucro. e) Che sia finalizzata al miglioramento della pratica clinica e riconosciuta a tal fine dal Comitato Etico competente come ( ) parte integrante dell assistenza sanitaria.

55 Decreto Min.Sal. 17 Dicembre 2004 Art. 2, comma 2 Le eventuali spese aggiuntive, comprese quelle per il farmaco sperimentale, necessarie per le sperimentazioni cliniche, qualora non coperte da fondi ad hoc, possono gravare sul fondo di cui al comma 3, nei limiti delle risorse finanziarie della struttura sanitaria competente, e nel rispetto della programmazione economica della medesima struttura.

56 Art. 2, comma 3 I Direttori Generali delle Aziende Sanitarie Locali e delle Aziende Ospedaliere nonché gli organi di vertice di tutte le strutture promotrici, ove applicabile, adottano, secondo indicazioni delle regioni e province autonome, le necessarie misure affinchè venga costituito un fondo per le sperimentazioni promosse dalla struttura. Detto fondo può essere composto da finanziamenti afferenti alla struttura sanitaria, compresi quelli eventualmente provenienti dai contratti con le aziende farmaceutiche ( ), nonché da parte dei fondi provenienti dalle tariffe per il rilascio del parere unico del Comitato Etico, per l accettazione o il rifiuto di detto parere da parte di altri Comitati Etici, per il rilascio dell autorizzazione dell Autorità competente locale.

57 Le Finanziarie 2007 e 2008 Legge Finanziaria 2007 (L.296/2006 art.1, comma 796, titolo z) Ha disposto il divieto dell uso dei farmaci con modalità di prescrizione off label quando tale modalità prescrittiva assuma carattere diffuso e sistematico e si configuri, di fatto, al di fuori delle condizioni di autorizzazione all immissione in commercio, quale alternativa terapeutica rivolta a pazienti portatori di patologie per le quali risultino autorizzati farmaci recanti specifica indicazione al trattamento. Il ricorso a tali terapie è consentito solo nell ambito delle sperimentazioni cliniche dei medicinali di cui al decreto legislativo 24 giugno 2003, n.211, e successive modificazioni.

58 Legge Finanziaria 2007 (L.296/2006 art.1, comma 796, titolo z) Ha disposto altresì che l utilizzo improprio dei farmaci fuori indicazione di scheda tecnica comporta per il medico prescrittore sanzioni che coinvolgono sia l ambito disciplinare che il possibile rimborso per danno erariale

59 La responsabilità del medico Il D.L. n. 32 del 3 marzo 2003, nel dettare disposizioni urgenti per contrastare gli illeciti nel settore sanitario, all art.1, comma1, attribuisce ad un autorità amministrativa da designare (tramite regolamento del Min San) l onere di applicare una sanzione amministrativa pecuniaria non inferiore nel minimo a euro e non superiore nel massimo a venti volte il prodotto, il profitto o il prezzo della violazione commessa, ai professionisti sanitari dipendenti del SSN o con esso convenzionati i quali, nello svolgimento delle funzioni o del servizio, effettuano prescrizioni farmaceutiche. non pertinenti per tipologia o quantità con la patologia di riferimento recando danno alle ASL e alle AO.

60 La responsabilità del medico Il D.L. n. 32 del 3 marzo 2003, All art.1 comma 3 stabilisce che il provvedimento sanzionatorio debba essere comunicato al competente ordine o collegio professionale per l eventuale sospensione dell esercizio della professione o per la radiazione dall albo. Qualora la prescrizione Off Label sia attuata all interno di una struttura ospedaliera, la responsabilità può anche essere estesa al PRIMARIO che dovrebbe sempre mantenere un appropriata conoscenza dello stato clinico dei pazienti e la vigilanza sull attività del personale sanitario.

61 La responsabilità del medico Nella prospettiva delineata dall art.1, comma 1, del D.L. 32/2003 l inosservanza della Legge 94/1998 l attribuzione dell onere del prezzo del farmaco a carico del SSN al di fuori dell ipotesi disciplinata dalla Legge 648/1996 configurano una violazione amministrativa per inosservanza della normativa, che si concretizza quale negligenza imprudenza o imperizia professionale

62 REGIONE LAZIO Nota Prot del 7 marzo 2007 Il Direttore del Dipartimento Sociale, in attuazione di quanto stabilito dalla Legge Finanziaria 2007, dispone che i Direttori Sanitari Aziendali sono individuati quali responsabili del rispetto della norma che regola l uso dei farmaci off label anche sotto il profilo del danno erariale.

63 Legge Finanziaria 2008 (L.244/2007) Art.1, comma 348: In nessun caso il medico curante può prescrivere, per il trattamento di una determinata patologia, un medicinale di cui non è autorizzato il commercio quando sul proposto impiego del medicinale non siano disponibili almeno dati favorevoli di sperimentazioni cliniche di fase seconda. Parimenti, è fatto divieto al medico curante di impiegare ai sensi dell art.3, comma 2, decreto legge 17 febbraio 1998, n.23, convertito con modificazioni, dalla legge 8 aprile 1998, n.94, un medicinale industriale per un indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata ovvero riconosciuta agli effetti dell applicazione dell art.1, comma 4, del decreto legge 21 ottobre 1996, n.536, convertito dalla legge 23 dicembre 1996, n.648, qualora per tale indicazione non siano disponibili almeno dati favorevoli di sperimentazione clinica di fase seconda.

64 Regione Lazio: Dipartimento Sociale Area del farmaco Determinazione Dirigenziale N.1223/2008 Indicazioni procedurali per la prescrizione OFF Label dei medicinali..per Medicinale Off label possiamo intendere un medicinale utilizzato: al di fuori delle indicazioni riportate in scheda tecnica al di fuori delle vie o modalità di somministrazione al di fuori delle utilizzazioni autorizzate dal Ministero della Salute al di fuori dell elenco della Legge 648/96 PRESCRIZIONE DISPENSAZIONE MODULISTICA

65 MEDICO PRESCRITTORE compila scheda per la richiesta di farmaci allega documentazione (consenso informato, dichiarazione di assunzione di responsabilità e di mancanza di valida alternativa terapeutica, documentazione scientifica ) FARMACISTA esamina la documentazione elabora l analisi costi esprime parere tecnico alla fornitura acquisisce nulla osta all impiego dalla Direzione Sanitaria acquista e dispensa i farmaci DIRETTORE MEDICO PRESIDIO OSPEDALIERO/DISTRETTO rilascia il nulla osta preliminare DIREZIONE SANITARIA Aziendale si può avvalere, se lo ritiene opportuno, della consulenza della CTA autorizza l impiego (nulla osta finale)

66 . richiesta medico istruttoria Servizio di Farmacia RICOVERO/DH AMBULATORIO Direttore Medico di Presidio Direttore di Distretto di appartenenza del paziente L autorizzazione o meno deve essere fornita dalla Direzione Sanitaria Aziendale entro 5 giorni lavorativi dalla data di inoltro della documentazione da parte della Farmacia

67

68

69 Legge 24 novembre 2004, n. 326 Conversione in legge, con modificazioni, del decreto-legge 30 settembre 2003, n.296, recante disposizioni urgenti per favorire lo sviluppo e per la correzione dell andamento dei conti pubblici (G.U. n.274 del 25 novembre 2003 Supplemento Ordinario n.181) Articolo 48, comma.18: Entro il 30 aprile di ogni anno le aziende farmaceutiche versano, su apposito fondo istituito presso l Agenzia, un contributo pari al 5% delle spesa autocertificate al netto delle spese per il personale addetto.

70 Legge 24 novembre 2004, n. 326 Conversione in legge, con modificazioni, del decreto-legge 30 settembre 2003, n.296, recante disposizioni urgenti per favorire lo sviluppo e per la correzione dell andamento dei conti pubblici (G.U. n.274 del 25 novembre 2003 Supplemento Ordinario n.181) Articolo 48, comma 19: Le risorse confluite nel fondo di cui al comma 18 sono destinate dall Agenzia: a. Per il 50% alla costituzione di un fondo nazionale per l impiego, a carico del SSN, di farmaci orfani per malattie rare e di farmaci che rappresentano una speranza di cura, in attesa di commercializzazione, per particolari e gravi patologie; b.

71 File0257.jpg

72

73

74

75

76

77

78 USO OFF LABEL IN ONCOLOGIA La prescrizione off label rappresenta un importante aspetto dell oncologia: Carenza di precisione nelle indicazioni per alcuni farmaci antitumorali di vecchia generazione Tumori rari Rapida diffusione dei risultati preliminari degli studi clinici Nuove approvazioni (o estensione delle indicazioni di farmaci già approvati) della FDA non ancora recepite dall EMEA.

79 Uno studio condotto in Australia nel 2001, per valutare la prescrizione off label, ha evidenziato come la prescrizione off label rappresenti una pratica diffusa in ambito oncologico.

80 Prescrizioni off label in oncologia nel PTV BEVACIZUMAB Indicazioni: In combinazione nel carcinoma metastatico del colon e del retto In aggiunta a chemioterapia in prima linea nel carcinoma polmonare non a piccole cellule In combinazione con paclitaxel in prima linea nel carcinoma mammario metastatico. In combinazione con interferone alfa-2a, in prima linea nel carcinoma renale avanzato e/o metastatico. Posologia: 5 mg/kg bisettimanale Impiego off label: Con Docetaxel (35mg/ m 2 settimanale), nel carcinoma ovarico; posologia: 10mg/kg bisettimanale. Cohn DE at all. Bevacizumab and weekly taxane chemotherapy demonstrates activity in refractory ovarian cancer Gynecol Oncol Aug; 102 (2):131-3 Con Capecitabina (1000mg x 2/die) nel carcinoma del pancreas; posologia: 10mg/kg bisettimanale. Bruckner HW at all. Bevacizumab as treatment for chemotherapy-resistant pancreatic cancer Anticancer Res Sep-Oct; 25 (5):

81 TEMOZOLOMIDE Indicazioni: glioblastoma multiforme di prima diagnosi in concomitanza a radioterapia (RT) e in seguito come monoterapia; glioma maligno, quale il glioblastoma multiforme o l astrocitoma anaplastico, che manifestino recidiva o progressione dopo la terapia standard. Posologia: 75 mg/m2 per 42 giorni in concomitanza a radioterapia focale; dopo quattro settimane dalla fine della fase Temodal + Radioterapia, fino ad un massimo di 6 cicli in monoterapia. Alla dose di 150 mg/m2/die per 5 giorni seguito da 23 giorni senza trattamento. Melanoma Maligno quando non si ritenga opportuno un trattamento con dacarbazina (All.1 L.648/1996) Impiego off label: Trattamento di salvataggio di Linfoma di Hodgkin avanzato con progressione a livello cerebrale alla dose di 150mg/m 2 /die per 5 giorni. (M.Reni at all. Temozolomide as salvage treatment in primary brain lymphomas British Journal of Cancer (2007) 96, )

82 DOXORUBICINA LIPOSOMIALE Indicazioni: In monoterapia nel tumore mammario metastatico, in presenza di rischio cardiaco aumentato. Nel tumore ovarico in stadio avanzato, dopo fallimento di trattamento chemioterapico di prima linea. In associazione a bortezomib, nel mieloma multiplo in progressione dopo almeno un trattamento e dopo fallimento e/o impossibilità di trapianto di midollo osseo. Nel sarcoma di Kaposi correlato all AIDS (KS-AIDS), in pazienti con un basso numero di CD4 (linfociti CD4 < 200/mm3) e malattia a livello mucocutaneo o viscerale diffusa. Come chemioterapia sistemica di prima linea o di seconda linea in pazienti affetti da KS-AIDS con malattia già in stadio avanzato o in pazienti intolleranti ad un precedente trattamento chemioterapico sistemico di associazione con almeno due delle seguenti sostanze:un alcaloide della vinca, bleomicina e doxorubicina standard (o un altra antraciclina). Impiego off label: Linfoma non Hodgkin, in sostituzione della convenzionale Antraciclina. (Van Dalen EC at all. Different antracycline derivates for reducing cardiotoxicity in cancer patients Cochrane Database Syst Rev Oct 18; (4): CD005006)

83 PRESCRIZIONI OFF LABEL IN NEFROLOGIA GLOMERULONEFRITI Ad eccezione del diabete, l indicazione delle Linee Guida di usare ACE-inibitori o Sartani per trattare la proteinuria indipendentemente dalla sua origine non ha riscontro nelle schede tecniche. Tuttavia si riscontra comunemente l utilizzo di tali composti in corso di proteinuria da glomerulonefrite. CITOSTATICI E IMMUNOSOPPRESSORI Il loro uso nelle glomerulopatie e nelle vasculiti non è supportato dalle schede tecniche. Farmaci usati da decenni, come la Azatioprina, non hanno indicazione nelle GN primitive, e lo stesso si può dire della ciclofosfamide e del micofenolato. DEFIBROTIDE E comunemente usato per la prevenzione della coagulazione del circuito extracorporeo in assenza di eparina, ma questo suo utilizzo non è presente in scheda tecnica. (Aucella:Ravani La prescrizione off label in nefrologia: situazione attuale e proposte operative per la Società italiana di nefrologia. Giornale Italiano di Nefrologia, Anno 24 N. 6, 2007 / pp )

84 RITUXIMAB Indicazioni: Trattamento del Linfoma follicolare in III-IV stadio precedentemente non trattato, in associazione a chemioterapia. Come terapia di mantenimento nel Linfoma Follicolare ricaduto/refrattario che risponda a terapia di induzione con chemioterapia con o senza Rituzimab. In monoterapia per il trattamento del Linfoma Follicolare in III-IV stadio in caso di chemioresistenza o in caso di seconda o successiva ricaduta dopo chemioterapia. Nel Linfoma non-hodgkin, CD20 positivo, diffuso a grandi cellule B, in associazione a chemioterapia CHOP. In associazione a Metotrexato, nell artrite reumatoide attiva di grado grave in pazienti adulti che hanno mostrato risposta inadeguata o intolleranza agli DMARD, comprendenti uno o più inibitori del TNF. Trattamento Linfomi non-hodgkin, CD20 positivi di qualunque istologia, in associazione con regimi vari di polichemioterapia impiegati per il trattamento di prima linea o di salvataggio, inclusi i regimi di condizionamento pretrapianto di cellule staminali emopoietiche. ( Al.3 Legge 648/1996) Leucemia linfatica cronica a cellule B in associazione con regimi di poilichemioterapia, impiegati per il trattamento di prima linea o di salvataggio. ( Al.3 Legge 648/1996) Profilassi e terapia dei disordini linfoproliferativi EBV- correlati in soggetti trapiantati. ( Al.3 Legge 648/1996) Terapia della GVHD acuta e cronica steroido-resistente. ( Al.3 Legge 648/1996) Impiego off label: Glomerulonefrite membranosa, ludica, focale-segmentale e rigetto di trapianto renale. Glomerulonefrite mesangiocapillare ed insufficienza renale rapidamente progressiva Sindrome nefrosica per glomerulonefrite membranosa secondaria a trapianto di midollo Glomerulonefrite mesangiale da depositi di IgA. Jayne D. Role of Rituximab Therapy in Glomerulonephritis Am Soc Nephrol.2008; 0:ASN v1

85 CINACALCET Indicazioni: Trattamento dell iperparatiroidismo secondario in pazienti affetti da insufficienza renale in stadio terminale in terapia dialitica di mantenimento. Riduzione dell'ipercalcemia in pazienti con carcinoma paratiroideo. Impiego off label: Iperparatiroidismo primario persistente dopo paratiroidectomia fallimentare. Pedro Iglesias at all. Acute and one-year effects of Cinacalcet in patients with persistent primary hyperparathyroidism after unsuccessful parathyroidectomy. The American Journal of the Medical Sciences Vol. 335 N 2, Febbraio2008 / pp Iperparatiroidismo primario. Bryan Farford, at all. Nonsurgical management of primari hyperparathyroidism Mayo Clin Proc. 2007; 82(3): ; Saima Sajid-Crockett at all. Cinacalcet for the treatment of primari hyperparathyroidism Metabolism Clinical and Experimental 57 (2008): Iperparatiroidismo associato a neoplasia endocrina multipla di tipo 1 (MEN 1) Alberto Falchetti at all. A patient with MEN1-associated hyperparathyroidism, responsive to Cinacalcet Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism (2008) 4, Iperparatiroidismo secondario in pazienti con insufficienza renale cronica non dializzati. Chaim Charytan at all. Cinacalcet Hydrochloride i san effective treatment for secondary hyperparathyroidism in patients with CKD not receiving dialysis American Journal of Kidney Diseases, Vol 46, N.1 (July), 2005: pp 58-67

86 Le questioni aperte.. Con quali criterio e chi certifica l accreditamento delle pubblicazioni scientifiche internazionali? E se fonti affidabili forniscono un opinione diversa per lo stesso problema clinico? E sufficiente una dimostrazione di efficacia o deve essere fornita anche quella di tollerabilità? E un rapporto beneficio-rischio favorevole che deve essere considerato per legittimare l uso off-label di un medicinale?

87