INTRODUZIONE STENOSI AORTICA

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1 INTRODUZIONE La stenosi valvolare aortica, indipendentemente dalla sua eziologia, genera ripercussioni che interessano la valvola mitrale e il ventricolo sinistro, realizzando un quadro fisiopatologico complesso con manifestazioni cliniche variabili, la cui entità sarà dovuta al diverso grado di interessamento di ciascuna struttura. Riveste inoltre grande importanza, nella determinazione del quadro clinico, la presenza di comorbilità, con particolare riferimento ad altre patologie dell apparato cardiovascolare, soprattutto se rilevanti dal punto di vista emodinamico. La prevalenza della patologia, per quanto riguarda la stenosi valvolare aortica calcifica, risulta essere, nella popolazione ultrasessantacinquenne dei paesi occidentali, il 2% (1). Molti di questi pazienti vengono sottoposti ad intervento cardiochirurgico di sostituzione valvolare aortica con conseguenti ripercussioni sulla valvola mitrale e sul ventricolo sinistro. L obiettivo di questo lavoro è quello di valutare, attraverso la misurazione di parametri clinici e strumentali, l outcome di tali pazienti ed evidenziare eventuali condizioni che risultino predittive dell esito dell intervento. STENOSI AORTICA La stenosi valvolare aortica viene definita come un ostruzione al passaggio del flusso ematico dal ventricolo sinistro all aorta durante la fase sistolica del ciclo cardiaco. Si tratta della patologia valvolare cardiaca più comune tra gli adulti nei paesi occidentali ed interessa circa il 25% di tutti i pazienti con patologie valvolari (2); l 80% dei soggetti con stenosi aortica sintomatica è di sesso maschile. La stenosi aortica calcifica 1

2 degenerativa costituisce, tra le malattie valvolari, la causa più comune di ricorso al trattamento sia medico che chirurgico. L ostruzione si localizza, nella maggior parte dei casi, a livello dell apparato valvolare (stenosi aortica propriamente detta). Esistono, tuttavia, anche altre condizioni di ostacolo all efflusso del ventricolo sinistro quali la miocardiopatia ipertrofica, la stenosi aortica sottovalvolare congenita e la stenosi aortica sopravalvolare. Tali patologie presentano caratteristiche peculiari e pertanto non rientrano nella casistica di questo lavoro. Figura 1: Tipologie più comuni di stenosi aortica. A, valvola normale; B, Bicuspidia congenita; C, stenosi aortica reumatica; D, stenosi calcifica degenerativa. Zipes, Libby, Bonow, Braunwald Braunwald s Heart Disease, 7th Edition, 2005, Elsevier Saunders 2

3 I meccanismi eziopatogenetici che generano la stenosi valvolare aortica propriamente detta sono molteplici: più frequentemente è dovuta ad alterazioni degenerativo calcifiche delle semilunari, a malformazioni congenite ed a lesioni infiammatorie meta reumatiche. Negli anni si è verificato un progressivo mutamento nella frequenza relativa di ciascuna di queste alterazioni: si assiste ad un incremento sempre maggiore della prevalenza delle alterazioni degenerativo-calcifiche inducenti stenosi (46% dei casi nei pazienti di oltre 65 anni) (3) e ad una notevole riduzione della patogenesi infiammatoria, specie di quella post-reumatica (dal 30% al 18%) (4). Anche il riscontro di bicuspidia valvolare congenita è in lieve decremento (dal 37% al 33%). Figura 2: Differenti aspetti che può assumere una valvola aortica stenotica Slavich G. Ecocardiografia clinica, Padova, Piccin Nuova Libraria, 1989, vol. I, p.398. A sostegno della predominante eziologia degenerativo-calcifica della stenosi c è, inoltre, l osservazione che la sclerosi della valvola aortica 3

4 (cioè il semplice ispessimento e la calcificazione dei lembi valvolari senza lo sviluppo di gradienti pressori patologici) sembra riguardare un soggetto su quattro tra quelli di età superiore ai 65 anni, mentre la vera e propria stenosi (con aumento patologico dei gradienti) è presente nel 2-9% della popolazione, sempre ultrasessantacinquenne; l incidenza di entrambe le condizioni aumenta parallelamente con l età (5). La stenosi calcifico-degenerativa è caratterizzata da progressivi depositi di sali di calcio, che impediscono la normale escursione delle cuspidi generalmente senza determinare la fusione delle commissure né insufficienza valvolare particolarmente significativa. Il diabete mellito e l ipercolesterolemia sono fattori di rischio per lo sviluppo della stenosi, che si associa frequentemente a calcificazioni dell anello mitralico e a coronaropatia, tanto da essere ormai considerata un vero e proprio marker di patologia coronarica(5). FISIOPATOLOGIA La caratteristica emodinamica principale della Stenosi Aortica ( SA) è costituita dall ostruzione all'efflusso del ventricolo sinistro, che determina un gradiente pressorio tra camera ventricolare e aorta; tale gradiente si instaura progressivamente nel tempo e diviene rilevabile quando la superficie orifiziale della valvola è ridotta a meno del 50%. Il ventricolo, in una prima fase, riesce a mantenere la normale portata cardiaca attraverso lo sviluppo di un meccanismo compensatorio rappresentato dall ipertrofia ventricolare sinistra concentrica, che tende a compensare l aumento dello stress sistolico sviluppato nel miocardio a causa del gradiente aggiuntivo. La massa cardiaca aumenta e il peso complessivo del cuore può incrementare anche di grammi (3). In questa fase non si verifica contestuale dilatazione della camera ventricolare e, anche durante lo 4

5 sforzo fisico, viene in genere mantenuta una normale capacità di incremento della gittata. Sono state descritte differenze legate al sesso nell adattamento del ventricolo sinistro alla stenosi aortica: le donne presentano più frequentemente una performance ventricolare normale o aumentata in risposta al sovraccarico pressorio, con ipertrofia concentrica della parete e ventricolo sinistro piccolo e ipercinetico, mentre negli uomini si instaurano più spesso ipertrofia e dilatazione ventricolare sinistra (ipertrofia eccentrica). Progressivamente si rendono evidenti alcune alterazioni ultrastrutturali caratteristiche, quali nuclei dei miocardiociti insolitamente grandi, perdita di miofibrille, accumulo di mitocondri, proliferazione di fibroblasti e di fibre collagene nello spazio interstiziale; quest ultimo evento, in particolare, è associato all aumento del diametro trasverso e del volume dei miocardiociti ed è alla base della riduzione della compliance ventricolare e dell aumento della pressione telediastolica. Di conseguenza, la curva pressoria atriale dei pazienti con stenosi aortica mostra, più o meno precocemente, un ampia onda a, dovuta alla più intensa contrazione dell atrio sinistro dilatato. Contestualmente si nota una ridotta compliance ventricolare sinistra; il ruolo chiave svolto dall atrio nel riempimento ventricolare è evidente in quanto la perdita di una contrazione atriale sincronizzata (fibrillazione atriale o dissociazione atrioventricolare) provoca generalmente un rapido peggioramento del compenso emodinamico. L aorta ascendente può presentare una dilatazione post-stenotica di grado variabile, talora con medionecrosi della parete e possibile dissezione aortica di tipo A secondo la classifficazione di Stanford. Si ritiene che un gradiente sistolico di picco superiore a 50 mmhg e/o un'area valvolare effettiva inferiore a 0,8 cm² in un adulto di corporatura media (area normale di 2,5-3 cm²) rappresentino, in genere, un ostruzione critica all efflusso ventricolare sinistro. 5

6 Nelle fasi avanzate della malattia una ulteriore progressione del vizio valvolare e la contemporanea comparsa di insufficienza ventricolare sinistra conducono alla riduzione, anche a riposo, della gittata sistolica; sopraggiungono tachicardia compensatoria, dilatazione della camera ventricolare sinistra, aumento della pressione atriale sinistra e delle pressioni polmonari. SINTOMI La stenosi aortica assume raramente rilevanza clinica o emodinamica a riposo, almeno fino a quando l area valvolare non si riduce a circa un terzo del normale; anche i pazienti con stenosi grave possono essere asintomatici per lungo tempo, grazie ai meccanismi di compenso messi in atto dal ventricolo sinistro. I sintomi principali che caratterizzano la stenosi aortica sono la dispnea da sforzo, la sincope e l'angina pectoris, in aggiunta ad un anamnesi spesso positiva per graduale riduzione dell attività fisica. La dispnea è dovuta all incremento della pressione capillare polmonare, provocato dall aumento della pressione telediastolica del ventricolo sinistro secondaria a ridotta compliance. Il quadro clinico varia in relazione all'entità e alla velocità dell'aumento delle suddette pressioni e può essere caratterizzato da dispnea da sforzo, ortopnea e dispnea parossistica notturna, fino all edema polmonare acuto non necessariamente in quest'ordine. L angina pectoris compare, in genere, tardivamente come espressione della discrepanza tra le aumentate richieste metaboliche di ossigeno e la ridotta disponibilità. L aumento delle richieste è direttamente proporzionale all aumento della massa miocardica e della pressione intraventricolare. La ridotta disponibilità è spesso dovuta alla frequente coesistenza di coronaropatia e alla compressione dei vasi 6

7 coronarici da parte del miocardio ipertrofico, nonché alla ridotta durata della diastole se presente tachicardia compensatoria o aritmie ipercinetiche. La sincope è un sintomo frequente nei pazienti con stenosi valvolare aortica. L anatomia valvolare rende difficoltoso l aumento della portata cardiaca ogni volta che questo si rende necessario. Ciò può accadere, ad esempio, a causa dell ipotensione arteriosa determinata dalla vasodilatazione in corso di attività fisica oppure in caso di rapida riduzione della portata provocata da una concomitante aritmia o in altre situazioni che richiedono un aumento del flusso ematico sistemico (ipertiroidismo, sepsi, stress intensi). STORIA NATURALE Contrariamente alla stenosi mitralica, i cui sintomi insorgono poco dopo l instaurarsi della valvulopatia, i pazienti con stenosi aortica grave possono rimanere asintomatici anche per anni nonostante la presenza di un ostruzione significativa. Tra i fattori prognostici, quello maggiormente rilevante è senz altro rappresentato dalla rapidità con cui evolve la malattia, che risulta variabile e difficilmente prevedibile. Una progressione particolarmente rapida è stata rilevata nelle forme degenerativo-calcifiche, nei pazienti più anziani, nei casi di bicuspidia aortica e in quelli con notevole depressione della funzione ventricolare (6). La comparsa dei sintomi rappresenta, inoltre, un evidente prova di malattia in fase avanzata ed ha una valenza prognostica importante; è stato stimato, infatti, che l aspettativa media di vita, in assenza di intervento chirurgico, è di 3-5 anni dopo l insorgenza di angina pectoris, di 2-3 anni 7

8 dopo la prima sincope e di 1,5-2 anni dopo la prima manifestazione di scompenso cardiaco. Il quadro clinico decorre spesso in modo asintomatico o paucisintimatico e le prime manifestazioni di malattia possono essere embolie sistemiche, endocardite batterica e morte improvvisa in genere da causa aritmica. Indipendentemente dalla presenza dei sintomi, l incidenza di morte improvvisa resta elevata, pari al 15-20% /anno(7). TERAPIA MEDICA Il trattamento della stenosi aortica è essenzialmente chirurgico. Tuttavia il ruolo della terapia medica non è marginale; se infatti non esiste una terapia in grado di rallentare o arrestare la progressione funzionale del danno valvolare, lo stesso non può dirsi per il controllo dei sintomi e la prevenzione delle complicanze. Nei pazienti con stenosi lieve/moderata, i quali raramente sono sintomatici, sarà sufficiente impostare un programma di follow up ecocardiografico per monitorare la progressione della stenosi con frequenza annuale ( il gradiente pressorio aumenta di 4-8 mmhg/ anno e la superficie della valvola si riduce di cm2/anno (6)). Sarà inoltre opportuno raccomandare al paziente di non sottovalutare quei sintomi che possono essere la spia di un ulteriore peggioramento (dispnea, angina, sincope). Nei pazienti con stenosi severa occorrerà procedere ad una attenta valutazione dei sintomi, a riposo e sotto sforzo. Questo permetterà di avviare alcuni pazienti all intervento immediato, mentre per gli altri, in cui l intervento è procrastinabile, sarà raccomandata una limitazione dell attività fisica e l applicazione di norme igienico-comportamentali atte a ridurre il rischio di eventi gravi. In questo gruppo di pazienti avrà 8

9 un ruolo ancora più importante il follow up ecocardiografico che sarà effetuato con frequenza semestrale. La comparsa di fibrillazione atriale o flutter si verifica nel 10 % dei pazienti con stenosi valvolare aortica, a causa della dilatazione atriale sinistra in risposta all aumento di precarico. La perdita dell attività atriale produce una severa e repentina riduzione del riempimento ventricolare e conseguentemente della portata cardiaca che si può tradurre clinicamente nell insorgenza di angina pectoris e/o ipotensione. Tale condizione richiede un immediata cardioversione farmacologica o elettrica. In tutti i pazienti portatori di stenosi valvolare aortica è raccomandata la profilassi antibiotica per la prevenzione dell endocardite. Inoltre la terapia medica assume un importanza fondamentale in quei pazienti che per età o comorbilità vengono giudicati non operabili. I principali interventi medici, in attesa di un trattamento invasivo, sono riportati nella seguente figura a pagina seguente. Figura 3: Terapia medica 9

10 Fuster V., Alexander R.W., O Rourke R., Hurst Il cuore, Milano, McGrawHill, 2005, 11a edizione, vol II, p TERAPIA CHIRURGICA Le linee guida ed i documenti di consenso degli esperti hanno l obiettivo di riassumere e valutare le evidenze disponibili in merito ad una specifica materia al fine di coadiuvare il medico nella scelta della migliore strategia per ciascun paziente tenendo in considerazione non solo l impatto sull outcome ma anche il rapporto rischio beneficio. In considerazione del loro impatto sulla pratica clinica sono stati definiti dei criteri di qualità per la realizzazione di queste. L iter che si deve compiere per giungere alla pubblicazione si potrebbe cosi, brevemente riassumere: gli esperti prescelti compiono un approfondita rassegna della letteratura disponibile per una disamina critica delle procedure terapeutiche e diagnostiche e per una valutazione del rapporto rischiobeneficio associato alle terapie raccomandate per il trattamento e/o la prevenzione di una determinata condizione clinica. I livelli di evidenza e la forza delle raccomandazioni a favore o contro un particolare trattamento sono classificati sulla base di scale predefinite, riportati nelle tabelle seguenti. Tabella 1:Classi delle raccomandazioni Classe I Classe II II a II b Classe III Evidenza e/o consenso generale che un determinato trattamento o intervento sia vantaggioso, utile ed efficace. Evidenza contrastante e/o divergenza di opinione circa l utilità/efficacia di un determinato trattamento o intervento. Il peso dell evidenza/opinione è a favore dell utilità/efficacia. L utilità/efficacia risulta meno chiaramente stabilita sulla base dell evidenza. Evidenza e/o consenso generale che un determinato trattamento o intervento non sia utile/efficace e che il taluni casi possa essere dannoso. Tabella 2: Livelli di evidenza Livello di evidenza A Livello di evidenza B Livello di evidenza Dati derivati da numerosi trials clinici randomizzati o metanalisi. Dati rilevati da un singolo trial clinico randomizzato o da ampi studi non randomizzati. Consenso degli esperti e/o studi di piccole dimensioni, studi retrospettivi e 10

11 C registri. Anche per la sostituzione valvolare aortica sono state elaborate (ed aggiornate nel 2008) delle linee guida, usando i criteri precedentemente citati, dall American College of Cardiology/American Heart Association (8). La sostituzione valvolare aortica chirurgica (AVR) è indicata nei clinici in cui coesistono una riduzione di grado severo dell orifizio valvolare aortico (<1,2 cm2) e una delle seguenti condizioni: Sintomaticità per angina o scompenso cardiaco (classe I, livello B di evidenza). Indicazione concomitante ad un altro intervento di cardiochirurgia (rivascolarizzazione coronarica, chirurgia dell aorta, sostituzione o riparazione di altre valvole) (classe I, livello C di evidenza). Disfunzione sistolica del ventricolo sinistro (FE <50%) (classe I, livello A). I pazienti con stenosi aortica moderata (area valvolare >1 cm²) possono essere sottoposta ad AVR ( Classe II a). Le seguenti condizioni cliniche sono raccomandate con classe II b: Pazienti asintomatici con stenosi aortica severa e anormale risposta all esercizio fisico (livello C di evidenza). Adulti asintomatici con stenosi aortica severa e notevole probabilità di progressione rapida della malattia (presenza di fattori predittivi, quali età, calcificazioni e malattia coronarica) oppure pazienti in cui si ritiene che la chirurgia possa 11

12 ritardare effettivamente l insorgenza dei sintomi (livello C di evidenza). Pazienti con stenosi aortica moderata sottoposti a CABG, in presenza di calcificazioni della valvola di grado moderatosevero, cioè di entità tale da far ipotizzare una rapida progressione della malattia (livello C di evidenza). Pazienti asintomatici con stenosi aortica serrata (AVA < 0,6 cm2, gradiente transvalvolare medio >60 mmhg e jet di rigurgito con velocità > 5 m/s), quando la mortalità operatoria stimata si supponga sia < 1% (livello C di evidenza). La classe III di raccomandazione non considera la sostituzione valvolare aortica un indicazione terapeutica utile nel prevenire la morte improvvisa di pazienti con stenosi aortica asintomatica. Nella seguente flow chart è riassunto l algoritmo diagnostico e terapeutico da seguire in caso di stenosi aortica: 12

13 Figura 4: Algoritmo diagnostico e terapeutico La sostituzione valvolare aortica (AVR) è oggi considerata il presidio terapeutico definitivo nei pazienti con stenosi aortica e rappresenta, in termini numerici, il secondo intervento cardiochirurgico a cuore aperto nei soggetti ultrasettantenni (9) e l intervento chirurgico valvolare più frequentemente messo in atto (10). La mortalità operatoria è molto variabile a seconda delle casistiche chirurgiche e dell associazione o meno con altre procedure, ma, in media, nei pazienti senza franca insufficienza ventricolare sinistra, si attesta tra il 2 e l 8% e in quelli di età inferiore a 70 anni si abbassa a meno dell 1%. 13

14 I fattori determinanti un maggior rischio di mortalità operatoria comprendono l appartenenza ad una classe NYHA elevata, la compromissione della funzione del ventricolo sinistro, l età avanzata e la presenza di una concomitante insufficienza aortica, ma anche l obesità, l endocardite infettiva, l insufficienza renale e la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO). Il tasso di sopravvivenza a 5 anni tra i pazienti sottoposti a chirurgia è approssimativamente dell 85%, quello a 10 anni del 70% (contro il 10% in assenza di intervento chirurgico). I fattori di rischio per decesso tardivo sono molto simili a quelli per mortalità perioperatoria e comprendono la coesistenza di grave scompenso cardiaco, l alterata funzione ventricolare sinistra, la presenza di aritmie precedenti l intervento, una concomitante insufficienza aortica grave, l età avanzata e una coesistente coronaropatia non trattata. E da sottolineare come la mortalità a distanza sia influenzata significativamente dalla presenza della protesi, visto che, tra i decessi, il 20% sono protesi-correlati (11). Figura 5: Protesi Pericarbon espiantata: si notano la mancata coaptazione del bordo libero delle cuspidi e la presenza di inspessimenti nodulari sul corpo di ogni singola cuspide. 14

15 Nicolosi G.L. Trattato di ecocardiografia clinica, Padova, Piccin Nuova Libraria, 1999, vol. II, p Inoltre, nell immediato postoperatorio e specie tra i pazienti più anziani, si rileva un elevata incidenza di danni neurologici (emiparesi, emiplegia, afasia ecc.), la cui causa è da ricercare probabilmente nella correlazione tra la valvulopatia aortica e una malattia aterosclerotica diffusa ingravescente. L incidenza di tali complicanze aumenta notevolmente con l età, passando dallo 0,5% nei soggetti giovani al 5% nei soggetti di oltre 65 anni, fino all 8% riscontrato tra i pazienti ultrasettantenni. Protesi meccaniche Evento Complicanze totali valve- related 58-66% Embolia sistemica 12-20% Sanguinamento 39-47% Endocardite 5-9% Trombosi protesica 1-3% Perivalvular leak 2-6% Reintervento 5-9% Structural failure 0-0,5% Tabella 3:Incidenza delle complicanze postchirurgiche Protesi biologiche 60-68% 12-18% 20-28% 6-10% 0,5-2% 1-3% 12-20% 11-19% Colombo T. La scelta della protesi del paziente adulto: questioni controverse ; atti del 39 La protesi valvolare ideale dovrebbe consentire un flusso transvalvolare simile a quello fisiologico, avere lunga durata, non provocare emolisi, essere facile da impiantare, nonché resistente all endocardite e non essere trombogenica; poiché tali caratteristiche sono 15

16 difficilmente ottenibili, le protesi valvolari cardiache continuano a subire modifiche, nel tentativo di renderle sempre più simili alla protesi ideale. Le protesi presentano vari diametri, riportati dal costruttore: è necessario ricordare che il diametro non è quello dell orifizio, ma di tutta la protesi, compreso l anello di supporto. In linea generale vi sono due tipi di protesi valvolari oggi disponibili, ognuna con pregi e difetti caratteristici: le protesi meccaniche e le protesi biologiche. La scelta dell una o dell altra è di fondamentale importanza, in quanto condiziona sia la vita del paziente che la gestione della malattia successivamente all intervento. Le protesi valvolari meccaniche sono caratterizzate da un ottima durata, garantita dalla durezza dei materiali che le compongono; infatti sono costituite da un anello in lega d'acciaio ricoperto di carbonio e da due foglietti mobili, anch'essi in carbonio. Figura 6: Protesi valvolari meccaniche I materiali descritti non sono soggetti a particolari processi di usura e quindi la durata di una protesi meccanica è praticamente illimitata. Il principale svantaggio di queste valvole è costituito, però, dalla necessità di somministrare al paziente una terapia anticoagulante a vita, in 16

17 quanto il sangue, a contatto con il carbonio, come con qualunque altro materiale artificiale, tende a formare coaguli in grado di depositarsi sulla valvola e di alterarne il funzionamento. L eventuale disfunzione potrebbe insorgere repentinamente e costituire un urgenza. Tutte le protesi meccaniche presentano, in ogni caso, un rigurgito fisiologico, che si verifica tra elemento mobile ed anello; tale rigurgito è detto flusso di lavaggio e risulta, a volte, difficilmente distinguibile da un lieve rigurgito periprotesico. Le protesi valvolari biologiche, invece, sono costruite utilizzando valvole cardiache (o altri tessuti, come la membrana pericardica) di animali (bovini e suini). Queste valvole richiedono la somministrazione della terapia anticoagulante solo per un breve periodo, in genere non superiore a 3 mesi. Il principale svantaggio consiste nel fatto che la loro durata nel tempo è limitata e direttamente proporzionale all'età del paziente. In un paziente giovane (sotto i 40 anni), queste valvole durano, infatti, soltanto 8-10 anni, mentre nell anziano possono garantire una corretta funzionalità per circa 15 anni (in rari casi anche di più). Questa differenza è dovuta essenzialmente al metabolismo del calcio, che nel giovane è molto più efficiente e tende a depositare in minor tempo sali di calcio nei foglietti valvolari, causandone l indurimento. Le protesi biologiche sono ulteriormente suddivise in protesi stented e protesi stentless. Le protesi stented sono protesi ibride, i cui lembi sono costituiti da materiale biologico (pericardio bovino o valvola aortica porcina trattata 17

18 con glutaraldeide) e da uno stent metallico rivestito in Dacron; in comune con le protesi meccaniche hanno la relativa facilità di impianto, mentre si differenziano da quest ultime per quanto riguarda la durata, che non supera i anni. Le protesi stentless sono costituite da materiale biologico (pericardio bovino o valvola aortica porcina) e sono prive dell'anello di impianto che caratterizza le protesi stented. Nonostante siano tecnicamente più complesse da impiantare, le protesi stentless presentano, a parità di diametro, un rendimento emodinamico superiore, non alterando la geometria della valvola e ritardando, di conseguenza, la formazione di calcificazioni; vengono, quindi, utilizzate soprattutto quando l anello valvolare aortico è di piccolo calibro (1,9-2 cm 2). La loro durata è sostanzialmente sovrapponibile a quella delle protesi biologiche stented. Figura 7:Protesi valvolari biologiche Le bioprotesi stentless si dividono, a loro volta, in eterologhe (tessuto animale), omologhe (homograft: tessuto umano da donatore) e autologhe (autograft: tessuto dello stesso paziente, utilizzato soprattutto in caso di stenosi aortica giovanile). 18

19 Da ricordare è, infine, l intervento di Ross, consistente nell impianto della valvola polmonare dello stesso paziente in sostituzione dell aortica, con l inserimento di una protesi homograft al posto della polmonare. La decisione sul tipo di valvola da utilizzare viene presa tenendo conto dell'età del paziente, delle sue condizioni generali, del suo stile di vita ed anche delle sue preferenze. In linea di massima vengono adottate protesi meccaniche nei soggetti giovani e con aspettativa di vita superiore ai anni, specie se costretti ad assumere la terapia anticoagulante per altro motivo (ad esempio per fibrillazione atriale). Mancano sufficienti evidenze cliniche in merito a determinate situazioni in cui la scelta della protesi si dimostra ancora particolarmente controversa, come nel caso in cui la terapia anticoagulante sia controindicata (per patologie associate) o sia rifiutata per motivi personali (ad esempio in previsione di gravidanza) (11). 19

20 Figura 8: Alcuni modelli di protesi valvolare Nel paziente anziano la scelta del sostituto protesico deve seguire tre fondamentali criteri: Utilizzare delle protesi che abbiano un ampia area effettiva e che garantiscano bassi gradienti transvalvolari. La presenza di un gradiente transprotesico residuo dopo AVR è un reperto piuttosto comune sia in caso di protesi meccanica che biologica, tranne che negli autograft polmonari, negli homograft e nelle bioprotesi stentless (11). Il gradiente transprotesico, in assenza di errori tecnici al momento dell impianto o di eventi patologici quali presenza di panno o trombi, è influenzato principalmente dalle caratteristiche della protesi, dal suo 20

21 diametro in rapporto alla superficie corporea del paziente e dalla gittata cardiaca. E stato rilevato che protesi aortiche di diametro superiore a 21 mm difficilmente generano gradienti elevati, mentre il rischio è molto più alto nel caso di stenosi aortica calcifica in pazienti anziani con anulus aortico naturale di piccole dimensioni rispetto alla superficie corporea. Se, infatti, viene impiantata una protesi con calibro troppo piccolo rispetto all anulus è più facile che si instauri un gradiente di una certa entità. Da un punto di vista clinico l importanza della valutazione dei gradienti transprotesici è determinata dal fatto che valori anche modesti in condizioni di riposo possono aumentare notevolmente sotto sforzo, con ripercussioni emodinamiche molto significative; il risultato della permanenza di tali gradienti è quello di impedire una regressione dell ipertrofia ventricolare, con il conseguente persistere del rischio di aritmie ventricolari. Valutare accuratamente il rischio di un eventuale reintervento a distanza. La degenerazione strutturale delle bioprotesi si verifica molto tardivamente ed è inversamente proporzionale all avanzare dell età; dai dati esistenti in letteratura si evince che, in pazienti di età > 65 anni, il 95% delle protesi a 10 anni è libero da processi degenerativi. E quindi ragionevole pensare che la durata della bioprotesi sia superiore all aspettativa di vita dell anziano al momento dell intervento. Non istituire un trattamento anticoagulante protratto nel tempo. Nell anziano, spesso, la presenza di patologie concomitanti extracardiache e l aumentato rischio di eventi 21

22 trombotici ed emorragici consigliano l utilizzo di bioprotesi, che, a differenza delle protesi meccaniche, non necessitano di terapia anticoagulante a vita. Un altro aspetto a sostegno di questa scelta è la frequente impossibilità, da parte del paziente anziano, di seguire un regime terapeutico anticoagulante adeguato nel tempo. Secondo studi recenti la sopravvivenza dopo AVR tra i pazienti >65 anni è praticamente sovrapponibile a quella della popolazione generale e anche i dati raccolti riguardo pazienti particolarmente anziani confermano risultati molto incoraggianti. Nei pazienti affetti da stenosi aortica, quando la sostituzione valvolare ha successo, si rilevano sostanziali miglioramenti clinici ed emodinamici, associati ad una graduale riduzione dell ipertrofia e al recupero della funzionalità ventricolare sinistra (12). Figura 9:rapporto vantaggi/svantaggi dei vari tipi di protesi Ecco, in conclusione, i principali vantaggi e svantaggi relativi all impianto dei vari tipi di protesi: 22

23 Tipo di protesi Bioprotesi Durata Rischio di Rischio di trombosi emorragia Gradiente Difficoltà *Vantaggi transproteico tecnica e svantaggi , , ,5 Homograft ,4 Autograft ,2 Stented Bioprotesi Stentless Bioprotesi Meccaniche Tabella 4: caratteristiche dei vari tipi di protesi *vantaggi/svantaggi: scala da 0 a 1 (dove 1 è il rapporto vantaggioso e 0 svantaggioso) ALTERNATIVE ALLA SOSTITUZIONE VALVOLARE CHIRURGICA La tecnica di decalcificazione della valvola Ultrasonic Debridement, utilizzata in passato in alcuni centri, è stata definitivamente abbandonata, in quanto responsabile dell instaurarsi di una progressiva insufficienza aortica, dovuta a fibrosi e retrazione delle cuspidi valvolari. In caso di stenosi aortica degenerativa dell anziano è stata recentemente riproposta la tecnica di Manual Debridement della valvola, con l evidenza di risultati sufficientemente soddisfacenti nel breve termine (mortalità intraospedaliera pari al 5,8%), ma con alta incidenza di restenosi e necessità di reintervento nel lungo termine. Questa metodica dovrebbe perciò essere presa in considerazione solo in casi molto selezionati, in cui l anatomia della valvola risulti particolarmente favorevole (depositi di calcio solo sulla faccia aortica 23

24 delle cuspidi, assenza di distorsione ecc.) e in presenza di un anulus aortico di dimensioni ridotte. Ben altra attenzione meritano, soprattutto dopo i progressi degli ultimi anni, le tecniche percutanee di trattamento della stenosi aortica. La prima in ordine cronologico ad essere stata messa a punto è la Valvuloplastica Aortica Percutanea Con questa metodica viene inserito un catetere per via arteriosa che viene spinto fino all ostio valvolare. Sulla punta del catetere si trova un palloncino che, una volta gonfiato, raggiunge un diametro di 20 mm. Si tenta così di ottenere un allargamento della superficie dell area valvolare con conseguente riduzione della stenosi. Figura 10: Valvuloplastica Aortica con palloncino I risultati ottenuti a breve termine sembravano molto incoraggianti: un incremento dell area valvolare da 0,4 a 0,9 cm2 e una mortalità del 315 % lasciavano prospettare per questa tecnica un largo utilizzo. 24

25 Tuttavia successivamente si notava una percentuale di restenosi a 18 mesi dell 80% (13) e senza una significativa riduzione della mortalità a lungo termine(14). Per questi motivi questa tecnica non viene comunemente utilizzata nella stenosi aortica dell adulto ma rappresenta un alternativa alla terapia chirurgica soltanto nei bambini affetti dalla forma congenita di stenosi aortica (15) e negli adulti di giovane età. La valvuloplastica può comunque essere presa in considerazione in particolari situazioni ed essere utilizzata con le seguenti finalità: Ø Procedura di attesa (intervento ponte ) prima di una successiva SVA, nel caso in cui il paziente si trovi in condizione di shock cardiogeno oppure nella situazione in cui debba affrontare un intervento urgente di chirurgia generale. Ø Misura palliativa in pazienti non candidati a cardiochirurgia per gravi patologie associate o in soggetti che rifiutino l intervento. Il miglioramento delle tecniche e l innovazione dei materiali ha aperto le frontiere alla seconda metodica: l impianto percutaneo di valvola aortica protesica.l obiettivo non è più quello di ottenere un miglioramento della stenosi ma, al pari dell intervento chirurgico, sostituire la valvola danneggiata. Sono state messe a punto diverse vie d accesso: - Anterograda, nella quale si raggiunge la valvola inserendo il catetere in vena femorale e perforando il setto interatriale. - Retrograda, nella quale il vaso utilizzato è l arteria femorale da dove si raggiunge la valvola risalendo il flusso. 25

26 - Transapicale: più invasiva, si entra nel ventricolo sinistro perforando l apice. Si utilizza nei pazienti con accessi vascolari difficili, patologie dell arco aortico e difficoltoso passaggio aortoventricolare. All'estremità del catetere che raggiunge l ostio valvolare malato è applicata la valvola protesica, le cui semilunari sono realizzate in pericardio equino (16) ( in altri studi è stato utilizzato materiale suino) montati su una rete metallica espandibile simile ai comuni stent utilizzati nell angioplastica ma di diametro maggiore. Figura 11: Esempio di protesi valvolare con rete metallica Una volta espansa la rete mediante il gonfiaggio del palloncino la protesi si salda alla parete, sovrapponendosi ai lembi malati e salvaguardando la pervietà degli ostii coronarici. 26

27 Figura 12: Protesi valvolare in sede con osti coronarici pervi I risultati dei primi studi sull applicazione di questa tecnica sono stati decisamente incoraggianti: la superficie valvolare è aumentata da cm2 a cm2 e la sopravvivenza ad 8 settimane (16) in pazienti in classe NYHA 4 e giudicati non sottoponibili ad intervento chirurgico è stata comunque superiore al 50%. Tutto ciò spiega il crescente numero di centri in che stanno implementando questa tecnica. 27

28 L INSUFFICIENZA MITRALICA La valvola mitrale è una struttura complessa, costituita da vari elementi: l anulus, i lembi valvolari, le corde tendinee, i muscoli papillari e la parete del ventricolo sinistro, che partecipa attivamente alla continenza valvolare. L anulus è asimmetrico, con una porzione fissa (corrispondente al lembo anteriore) condivisa con l anulus aortico e una porzione mobile (corrispondente al lembo posteriore) che comprende la maggior parte della sua circonferenza. I due lembi, anteriore e posteriore, sono asimmetrici; il lembo anteriore è più lungo, ma occupa una porzione minore della circonferenza dell anulus rispetto al posteriore. Le corde tendinee collegano ciascun muscolo papillare alla corrispondente commessura, avvicinano le metà di entrambi i lembi e li mantengono in una posizione di coaptazione. I due muscoli papillari e la parete adiacente legano l apparato valvolare mitralico al ventricolo sinistro e sono posti simmetricamente alle commessure, inserendosi con una larga base di impianto sul miocardio ventricolare; pertanto la valvola, sul piano anatomofunzionale, corrisponde a tutto il ventricolo sinistro e sia alterazioni strutturali che funzionali della struttura ventricolare possono determinarne una minore continenza. L efficienza della valvola mitrale durante la sistole viene assicurata normalmente dalla presenza di un ampia area di coaptazione fra i lembi, che permette la resistenza ai movimenti abnormi della valvola stessa, e, in secondo luogo, dalla posizione sistolica del lembo anteriore, parallela alla direzione del flusso sanguigno. L insufficienza mitralica è una delle patologie valvolari più frequenti nella popolazione generale, con un incidenza stimata intorno al 28

29 10,9% nei pazienti di età compresa tra 23 e 35 anni (di cui il 93% di entità lieve) e pari a circa il 30,1% nei pazienti di età superiore ai 65 anni (di cui il 26,6% di entità lieve moderata). Da un punto di vista patogenetico si possono distinguere due categorie principali di insufficienza mitralica: INSUFFICIENZA MITRALICA ORGANICA La malattia reumatica costituiva, in passato, la causa principale di insufficienza mitralica organica; essa è ancora frequente nei paesi in via di sviluppo, ma oggi piuttosto rara nei paesi industrializzati. Si manifesta con una tipica lesione, caratterizzata da retrazione fibrosa dei lembi valvolari e delle corde tendinee, che provoca perdita della coaptazione valvolare e conseguente dilatazione dell anulus mitralico; in genere è associata a stenosi e fusione delle commessure e raramente è limitata alla sola valvola mitralica. Un altra causa organica è l endocardite infettiva, sempre interessante i lembi valvolari e le corde tendinee e responsabile della formazione di vegetazioni, fissurazioni e perforazioni della valvola, fino alla rottura dei lembi da parte del patogeno coinvolto e conseguente insufficienza mitralica acuta. Infine sono da ricordare la degenerazione fibrocalcifica dei lembi, dell anulus e dell apparato sottovalvolare, frequente nei pazienti anziani, e le anomalie congenite (difetto dei cuscinetti endocardici o alterazioni connettivali nelle sindromi di Marfan e Ehlers-Danlos). INSUFFICIENZA MITRALICA FUNZIONALE Tale definizione indica una situazione patologica in cui il rigurgito mitralico dipende da una riduzione del movimento dei lembi valvolari, con incompleta chiusura della valvola in sistole, in presenza di lembi mitralici e apparato sottovalvolare strutturalmente normali. Questa evenienza è riscontrabile in varie condizioni cliniche, in quanto può associarsi a pregressa ischemia transitoria, può svilupparsi 29

30 come conseguenza del rimodellamento ventricolare o della fibrosi di un muscolo papillare dopo infarto miocardico, può essere rilevata in acuto dopo infarto miocardico coinvolgente la base di un muscolo papillare. L insufficienza mitralica funzionale è inoltre secondaria a cardiomiopatia ipertrofica e, comunque, a qualsiasi causa che provochi ingrandimento ventricolare, dilatazione dell anulus e dislocazione laterale dei muscoli papillari, interferendo con la corretta posizione dei lembi. Figura 13: Alterazioni anatomopatologiche delle componenti della valvola mitralica Nicolosi G.L. Trattato di ecocardiografia clinica, Padova, Piccin Nuova Libraria, 1999, vol. II, p Nell insufficienza mitralica si riducono le resistenze allo svuotamento del ventricolo sinistro che, di conseguenza, durante la fase sistolica, invia sangue anche all atrio. Il meccanismo di compenso iniziale dell insufficienza consiste in un maggiore svuotamento sistolico del ventricolo sinistro, che però, a 30

31 lungo termine, esita in un progressivo incremento del volume telediastolico e in un deterioramento della funzione ventricolare. L entità del rigurgito varia direttamente in funzione della pressione ventricolare sistolica sinistra e della dimensione dell orifizio rigurgitante, fortemente influenzata dal grado di dilatazione ventricolare e atriale. Infatti la concomitante dilatazione atriale sinistra provoca lo sviluppo di tensioni anomale a carico del lembo posteriore mitralico, che viene spinto lontano dall orifizio, provocando un ulteriore deterioramento dell apparato valvolare. Analogamente la dilatazione del ventricolo sinistro determina un progressivo incremento del rigurgito, secondo un circolo vizioso che ha ispirato l aforisma l insufficienza mitralica aggrava l insufficienza mitralica 17. Inoltre è importante ricordare che, poiché in presenza di una normale funzione del ventricolo sinistro la frazione d eiezione aumenta anche nell insufficienza mitralica grave, è sufficiente una modesta riduzione di questo parametro (<60%) a dimostrare una disfunzione significativa e ad indirizzare il paziente all intervento chirurgico, così come il riscontro di dimensioni ventricolari vicine ai 45 mm in telesistole. Nei pazienti con insufficienza mitralica cronica non compaiono sintomi sino a quando il ventricolo non si scompensa; pertanto, in molti casi, l intervallo tra l instaurarsi dell insufficienza mitralica e la comparsa dei sintomi è di decenni e alcuni pazienti con insufficienza lieve o moderata restano asintomatici per tutta la vita. La dilatazione compensatoria dell atrio sinistro e la compliance del letto venoso polmonare condizionano notevolmente il quadro clinico. I pazienti con insufficienza mitralica acuta presentano generalmente compliance atriale normale o ridotta; il sovraccarico emodinamico che investe l atrio sinistro secondariamente al rigurgito mitralico si viene ad instaurare, infatti, su un cuore ancora di dimensioni normali. 31

32 L atrio risulta quindi poco dilatato e la pressione atriale media è molto elevata, come testimoniato dall ampiezza dell onda v del polso venoso. In questi casi è frequente la comparsa di congestione o di edema polmonare, associati a dispnea di grado variabile e, successivamente, di ipertensione polmonare e dilatazione acuta del cuore destro, per trasmissione retrograda del sovraccarico emodinamico. I pazienti con compliance sinistra marcatamente aumentata si trovano all estremo opposto dello spettro clinico, presentando una grave insufficienza mitralica di lunga data e ingrandimento massivo atriale sinistro (per adattamento al sovraccarico di volume), con pressioni atriali normali o solo lievemente aumentate; l astenia e la facile stancabilità risultano, in questo caso, secondarie alla bassa gittata, mentre sono meno frequenti i sintomi provocati dalla congestione polmonare. I pazienti con caratteristiche cliniche o emodinamiche intermedie tra quelle precedentemente descritte rappresentano, tuttavia, i casi di più comune riscontro nella pratica clinica. L insorgenza di fibrillazione atriale, infine, pressoché costante nei pazienti con dilatazione dell atrio sinistro, può aggravare i sintomi, comportando una riduzione del riempimento ventricolare e della gittata cardiaca. 32

33 Figura 14: Schema di analisi morfofunzionale della valvola mitrale rigurgitante Nicolosi G.L., Trattato di ecocardiografia clinica, Padova, Piccin Nuova Libraria, 1999, vol II, p INSUFFICIENZA MITRALICA RIMODELLAMENTO POST-ISCHEMICO Tra i fattori determinanti l insufficienza mitralica è stato particolarmente studiato il danno miocardico di tipo ischemico, nel caso in cui risulti di entità tale da indurre un alterazione della contrazione sistolica delle pareti ventricolari18, in particolare di quella inferiore, o in generale un rimodellamento del ventricolo sinistro caratterizzato dalla dilatazione della cavità, dalla riduzione della contrattilità parietale e dallo spostamento verso l apice dei muscoli papillari19. La dislocazione del muscolo papillare determina, infatti, un incremento della distanza tra l apice del muscolo papillare stesso e l anulus anteriore della valvola mitrale, detto tethering mitralico, che 33

34 induce la perdita della coaptazione sistolica e, quindi, l incontinenza dell apparato valvolare, con la genesi del rigurgito mitralico. La presenza di una zona infartuata di miocardio può alterare la geometria del ventricolo sinistro in modo tale da determinare un tethering asimmetrico sui lembi ed una conseguente malcoaptazione, con rigurgito a direzione eccentrica20. Circa il 30% dei pazienti affetti da cardiopatia ischemica e ritenuti candidati a bypass coronarico presenta un certo grado di insufficienza mitralica secondaria a danno ischemico dei muscoli papillari e/o a dilatazione dell anello valvolare21. E ormai riconosciuta una correlazione diretta tra l entità del rigurgito mitralico e la mortalità a lungo termine nei pazienti con insufficienza mitralica funzionale e si ritiene che essa rappresenti un fattore indipendente di mortalità nei pazienti con più di 70 anni affetti da scompenso cardiaco e disfunzione sistolica del ventricolo sinistro22. Se l evento ischemico è di entità sufficiente a determinare la rottura di un muscolo papillare o delle corde tendinee, si verifica una grave insufficienza mitralica iperacuta per fluttuazione di un lembo valvolare, visibile all ecocardiogramma come flail ; l 80% dei casi di danno ischemico coinvolge il muscolo papillare posteriore, perché vascolarizzato soltanto dal ramo discendente posteriore dell arteria coronaria destra, a differenza del muscolo anteriore, che riceve numerosi rami diagonali dalla discendente anteriore e rami marginali dalla circonflessa. La rottura del muscolo papillare può essere completa o meno e rappresenta, comunque, un emergenza chirurgica. Con il passare degli anni, tanto all insufficienza mitralica conseguente a rimodellamento post-ischemico, quanto alle forme secondarie a qualsiasi altra causa di progressiva dilatazione e sfericizzazione ventricolare, possono sovrapporsi fenomeni di tipo degenerativo; il rimaneggiamento fibro-sclerotico e la deposizione di sali di calcio sovvertono ulteriormente l anatomia valvolare e 34

35 sottovalvolare e accentuano la già imperfetta coaptazione dei lembi mitralici. Non è tuttavia scopo di questa trattazione affrontare la fisiopatologia della valvola mitrale ischemica mentre è molto importante sottolineare come la continuità mitro-aortica, unitamente agli intimi rapporti esistenti tra le due valvole ventricolari sinistre, renda ragione della facilità con cui alterazioni a carico di una delle due valvole si ripercuotono inevitabilmente anche sull altra, sia da un punto di vista anatomico, per contiguità, che attraverso modificazioni emodinamiche interdipendenti; è con questa ultima riflessione che affrontiamo il prossimo capitolo. 35

36 CONCOMITANZA DI STENOSI AORTICA E INSUFFICIENZA MITRALICA E CORRELAZIONI CON IL VENTRICOLO SINISTRO La presenza di insufficienza mitralica (IM) di vario grado si associa alla stenosi aortica (SA) in oltre il 67% di casi, determinando spesso manifestazioni di scompenso cardiaco più gravi e precoci, soprattutto nei pazienti anziani. La combinazione tra SA severa e IM rappresenta, infatti, un evenienza particolarmente pericolosa; l ostruzione all efflusso ventricolare sinistro, che si osserva in caso di SA, aumenta il volume rigurgitante attraverso la valvola mitralica, la cui insufficienza riduce, a sua volta, il precarico ventricolare necessario a garantire la gittata cardiaca. Il risultato è una bassa portata cardiaca con dilatazione atriale sinistra ed ipertensione polmonare, prima passiva, poi reattiva. Il quadro fisiopatologico, pertanto, si complica notevolmente, tanto che l IM può essere conseguenza sia dell incremento della pressione intraventricolare dovuto all ostacolo all eiezione del ventricolo sinistro 23 sia della disfunzione ventricolare sinistra secondaria al rimodellamento24, oltre che delle già descritte cause di IM funzionale; in alternativa, l IM può riflettere una disfunzione intrinseca della valvola legata ad alterazioni morfologiche degenerative dei lembi. L esame obiettivo risulta, spesso, molto complesso e non dirimente, in quanto possono essere variabilmente associati il polso carotideo piccolo e tardo della SA e lo stato ipercinetico dell IM; inoltre i due soffi sistolici possono risultare difficilmente distinguibili l uno dall altro. In tali situazioni è di fondamentale importanza l esame ecocardiografico, sia per determinare l esatta natura ed entità delle patologie valvolari, sia per valutare correttamente il sovraccarico 36

37 emodinamico sul ventricolo, sull atrio di sinistra e sul circolo polmonare. Nella condizione di doppia patologia valvolare l opportunità della terapia chirurgica è molto dibattuta, in quanto l intervento di concomitante sostituzione di valvola aortica e valvola mitrale, nonostante i recenti progressi in campo cardiochirurgico, è ancora associato ad un rischio operatorio maggiore di circa il 50% rispetto alla chirurgia monovalvolare (in cui si attesta al 3-5%), unitamente al fatto che la situazione clinica di questi pazienti è gravata, di base, da una prognosi molto più sfavorevole rispetto a quella della patologia di una sola valvola. La sopravvivenza dipende soprattutto dalla classe funzionale a cui appartiene il paziente secondo la valutazione preoperatoria ed i fattori di rischio che la riducono nel lungo termine comprendono l età avanzata, la classe NYHA elevata, una notevole dilatazione ventricolare sinistra e la coesistenza di malattia coronarica6. Per queste ragioni vengono raramente attuate procedure interventistiche su casi di IM di lieve entità, visto anche il non infrequente miglioramento dell insufficienza dopo semplice sostituzione valvolare aortica. In ogni caso, in presenza di IM severa concomitante alla SA, le linee guida ACC-AHA 2008 suggeriscono di associare alla sostituzione valvolare aortica anche la chirurgia mitralica, preferibilmente di tipo conservativo. I problemi decisionali maggiori si presentano, pertanto, nei casi di IM di grado intermedio tra lieve e severo, dato che la persistenza di IM moderata dopo l intervento di AVR è un fattore di rischio indipendente accertato di mortalità postoperatoria25. Ad oggi numerosi studi hanno sottolineato come l IM sia conseguenza dell alterata performance ventricolare sinistra secondaria alla SA e come il rigurgito mitralico dopo AVR tenda a ridursi parallelamente al rimodellamento ventricolare; tuttavia non c è ancora accordo, in letteratura, su quale sia la storia naturale dell IM dopo AVR 37

38 e soprattutto non sono ancora stati individuati parametri clinici o strumentali preoperatori predittivi di riduzione dell entità dell IM dopo AVR. Lo scopo di questo studio è proprio quello di valutare la presenza, il tipo ed il grado di IM nei pazienti con SA severa e la sua evoluzione dopo AVR isolata o associata a CABG. Si è cercato quindi di trovare un eventuale correlazione tra l entità della SA, gli aspetti anatomici e funzionali dell atrio e del ventricolo sinistro, le caratteristiche dell apparato valvolare mitralico e l entità dell IM prima e dopo l intervento chirurgico. Quindi nel tentativo di individuare possibili parametri predittivi di miglioramento dell IM dopo AVR, si sono confrontati i risultati dei pazienti sottoposti ad AVR dividendoli in base al tipo di intervento (AVR isolata o associata a CABG) e successivamente in base alla presenza o meno nell anamnesi clinica del fattore ipertensione. 38