Monitoraggio della tossicità

Transcript

1 Cap 18 - Tossicità associata al trattamento Tossicità associata al trattamento Monitoraggio della tossicità Considerata la ristretta finestra terapeutica di molti farmaci citotossici, si comprende perché in ogni protocollo oncologico, più che nel resto delle specialità mediche, è necessaria la raccolta degli eventi avversi, sia per stimare il rapporto rischio/beneficio sia per identificare i costi potenziali della terapia di supporto utilizzata per prevenire o trattare le tossicità. Un evento avverso (EA) è ogni evento/reazione o sintomo sfavorevole e non intenzionale (anche come alterazione di un esame di laboratorio), associato in maniera temporale al trattamento medico, che può o meno avere un rapporto di causalità con il trattamento stesso. La relazione di causalità fra farmaco e reazione avversa è classificata dal WHO International Drug Monitoring Programme come: certa, probabile, possibile, improbabile, condizionata, non valutabile, anche se recentemente c è la tendenza a semplificare questa classificazione in due alternative: probabile e non probabile. Una classificazione delle tossicità e una nomenclatura degli eventi avversi condivise a livello internazionale permettono la comparazione dei dati registrati per i diversi protocolli effettuati nei diversi centri di ricerca. I sistemi più usati derivano dall OMS/WHO (Organizzazione Mondiale della Sanità/ World Health Organization) WHO, handbook for results of cancer treatment del 1979), e dal National Cancer Institute (NCI), i Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE). Quest ultima viene aggiornata periodicamente dall NCI nell ambito della Cancer Therapy Evaluation Program, per costruire gli Adverse Event Reports. Per la valutazione specifica della neurotossicità si impiega la scala del M.D.Anderson Cancer Center (Università del Texas). I CTCAE suddividono gli EA in ordine alfabetico per gruppi di patologia, ognuno accompagnato da una descrizione in funzione della gravità di un evento specifico. Ad esempio, la nau- 153 OGIA.indb /05/

2 Vademecum di terapia oncologica sea è classificata nella categoria Gastrointestinal disorders e viene suddivisa in termini di gravità crescente. La definizione univoca che accompagna ogni evento avverso si avvale della terminologia internazionale medica MedDRA (Medical Dictionary for Regualtory Activities - un elenco condiviso di tutti i termini medici in lingua inglese, che devono essere utilizzati da tutte le strutture coinvolte nella registrazione e monitoraggio degli eventi avversi. La scala CTCAE classifica la tossicità in 5 gradi (0,1,2,3,4,5) dal minore al maggiore: 0 = senza effetti collaterali; 1 = effetto avverso lieve; 2 = effetto avverso moderato; 3 = effetto avverso grave e non desiderato; 4 = effetto avverso molto grave con minaccia per la vita o incapacitante 5 = morte causata dall evento avverso (un opzione valida solo in alcuni casi) La tabella 1 fornisce la rappresentazione semplificata della scala di valutazione delle principali tossicità riscontrate in oncologia, cui seguirà una breve discussione (CTCAE v.4 pubblicata il 28 Maggio 2009). Nel sito : gov/ è possibile reperire le tabelle analitiche ed aggiornate. Tossicità ematologica La mielodepressione è l evento avverso più importante causato dagli antineoplastici, ed è dose-limitante per la maggior parte di essi, con rilevanti eccezioni (streptozotocina, bleomicina, vincristina e anticorpi monoclonali). La gravità e la durata dell evento dipendono dal tipo di citotossico antitumorale, dalla dose impiegata, dalla posologia oltre che dallo stato funzionale del midollo emopoietico del paziente (a volte già compromesso da carenze di vitamine o ferro, invasione da parte di cellule tumorali, pregressa chemioterapia etc..). 154 OGIA.indb /05/

3 Cap 18 - Tossicità associata al trattamento Tabella 1 Evento avverso Neutropenia LLN= 2000/ mm 3 Categoria: Investigations Piastrine LLN= / mm 3 Categoria: Investigations Anemia LLN= 12g/dl Categoria: Blood and Lymphatic system disporders Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Grado 5 <2000- < / < /mm 3 mm <500/mm 3 500/mm <LLN- < < <25000/ 75000/mm /mm /mm 3 mm 3 <LLN-10 g/dl <10-8 g/dl <8-6.5 g/dl <6.5 g/dl Minaccia per la vita, indicato trattamento urgente Decesso Nausea Categoria: Gastrointestinal disorders Diminuzione dell appetito senza alterazione delle abitudini alimentari Diminuzione delle ingestioni orali senza significativa perdita di peso, disidratazione e malnutrizione Inadeguata introduzione orale di calorie e liquidi, richiede nutrizione enterale, TPN o ospedalizzazione - - Vomito Categoria: Gastrointestinal disorders 1-2 episodi nelle 24 ore 3-5 episodi nelle 24 ore <=6 episodi nelle 24 ore, indicati nutrizione enterale, TPN o ospedalizzazione Minaccia per la vita, indicato trattamento urgente Decesso Diarrea Categoria: Gastrointestinal disorders < 4 episodi nelle 24 ore 4-6 episodi nelle 24 ore >=7 episodi nelle 24 ore; incontinenza, richiesta ospedalizzazione Minaccia per la vita, indicato trattamento urgente Decesso 155 OGIA.indb /05/

4 Vademecum di terapia oncologica Evento avverso Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Grado 5 Mucosite Categoria: Gastrointestinal disorders Eritema, ulcerazioni non dolenti Eritema, ulcerazioni dolenti, edemi o erosioni, limentazione solida possibile Eritema molto doloroso, edema o ulcere, alimentazione solo liquida, richiesta analgesia, nutrizione parenterale o enterale Nessuna alimentazione per via orale; minaccia per la vita, indicato trattamento urgente Decesso Aumento di Bilirubina totale (ULN =1mg/dl) Categoria: Investigations ULN-1,5 x ULN 1,5-3 x ULN 3-10 x ULN >10 x ULN - Stravaso Categoria: General disorders and administration site conditions - Eritema con alcuni sintomi: edema, dolore, indurimento, flebite Ulcerazione o necrosi, grave danno tissutale, richiesto un intervento LLN- lower limit of normal- valore minimo nel range del normale UNL- upper normal limit - valore massimo nel range del normale Minaccia per la vita, indicato trattamento urgente, richiede chirurgia plastica Decesso La tossicità ematologica colpisce soprattutto i leucociti (globuli bianchi), e in particolare i neutrofili, perchè hanno un più rapido turnover (6-12 h), rispetto ad eritrociti e piastrine. Una grave neutropenia comporta un rischio per la vita, perchè viene compromessa la prima linea di difesa dell organismo verso le infezioni batteriche e fungine, soprattutto nei pazienti anziani o con altre comorbidità, anche se eventi fatali si possono verificare anche in soggetti giovani. La diminuzione del livello dei globuli rossi si traduce in anemia, che causa vari gradi di affaticamento, esacerba cardiopatie 156 OGIA.indb /05/

5 Cap 18 - Tossicità associata al trattamento ischemiche preesistenti e, potenzialmente, espone al rischio di maggiore tossicità dai farmaci che circolano legati all emoglobina. L incidenza di piastrinopenia in oncologia è generalmente inferiore, ma si può manifestare non raramente per trattamenti con la gemcitabina. Valori sotto i /mm 3, causati da protocolli intensivi, possono causare emorragie potenzialmente fatali. Per la somministrazione di una chemioterapia il paziente deve generalmente mantenere una conta dei leucociti superiore a 3.000/mm 3, oppure una conta dei neutrofili superiore a 1500/mm 3, quella delle piastrine superiore/uguale a /mm 3 e livelli di emoglobina superiori a 10 g/dl, Questi valori sono indicativi perchè l oncologo può decidere di prescrivere la chemioterapia anche con valori inferiori, sia pur con particolari cautele, al fine di mantenere una adeguata Dose-intensity. Ci sono diverse linee guida per il trattamento dell anemia e della neutropenia correlati alla chemioterapia, pubblicate dalle organizzazioni scientifiche internazionali (NCCN National Camprensive Cancer Network, ASCO American Society of Clinical Oncology) e nazionali (AIOM Associazione Italiana di Oncologia Medica). Neutropenia Solitamente il nadir dei neutrofili viene raggiunto dopo 8-14 giorni dalla somministrazione di chemioterapia e rientra ai livelli normali dopo 3-4 settimane. Fanno eccezione a questa regola mitomicina e nitrosouree (carmustina e lomustina) con un nadir che si aggira attorno a giorni; in questi casi il ritorno ai valori normali dei neutrofili si ottiene dopo 6-8 settimane. Si definisce neutropenia febbrile (NF) la concomitanza di neutropenia G4 e una temperatura ascellare superiore a 38 C per un tempo >60 min. L impiego dei fattori di crescita granulocitari contribuisce alla prevenzione e al trattamento della NF, accelerando il recupero dei neutrofili; in tal modo si diminui- 157 OGIA.indb /05/

6 Vademecum di terapia oncologica 158 sce il rischio di infezioni, si accorcia la durata della mielodeppressione e si evitano ospedalizzazioni. In accordo con le recenti indicazioni dell ASCO, dell NCCN e dell European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), la profilassi primaria (somministrazione dopo il primo ciclo di chemioterapia) è raccomandata nei casi in cui l incidenza attesa di NF sia valutata >20% in base al regime chemioterapico utilizzato. Nel caso il cui il rischio sia stimato tra 10% - 20%, è prevista un ulteriore valutazione clinica che tiene conto delle caratteristiche del paziente. In soggetti sottoposti a chemioterapia con rischio di NF inferiore 10% non è in genere raccomandato l uso profilattico di G-CSF. La profilassi secondaria è raccomandata per quei pazienti che hanno presentato un episodio di NF complicata (infezione documentata, ospedalizzazione) nel precedente ciclo di chemioterapia, non supportato dalla profilassi primaria e per i quali non può essere presa in considerazione la riduzione della dose di chemioterapico, perché potrebbe compromettere la sopravvivenza libera da malattia o globale. La profilassi secondaria ha lo scopo di diminuire l incidenza della NF nei successivi cicli di chemioterapia e la durata della neutropenia. Per quel che riguarda l utilizzo di G-CSF a scopo terapeutico, quindi dopo riscontro di neutropenia post-chemioterapia, questo è previsto solo in caso di febbre. Il biofarmaco a volte è impiegato anche in assenza di febbre, in seguito a valutazioni che tengono conto dell età e delle condizioni cliniche del paziente. La somministrazione di G-CSF deve essere effettuata tra le 24 e le 72 ore dopo il completamento del ciclo di chemioterapia, con una somministrazione giornaliera finchè il livello di neutrofili post nadir non superi i /mm 3. L avvio della terapia con G-CSF dopo il 4 giorno dalla chemioterapia o in concomitanza con l insorgenza della neutropenia non appare altrettanto efficace nel ridurre le complicanze della neutropenia. Un incremento del numero dei neutrofili OGIA.indb /05/

7 Cap 18 - Tossicità associata al trattamento nei primi giorni di terapia con filgrastim/lenograstim o successivi alla somministrazione di pegfilgrastim è fenomeno fisiologico e legato alla mobilizzazione in circolo dei neutrofili del compartimento marginato e non giustifica la sospensione del trattamento. Importante è non somministrare mai chemioterapici in concomitanza o nei giorni immediatamente successivi all ultima dose di G-CSF, per il rischio di esaurire precocemente le cellule staminali mieloidi. Anemia Durante la terapia antitumorale molti pazienti sviluppano un anemia che ha una genesi plurifattoriale: effetto mielosoppressivo della chemioterapia/ radioterapia, sanguinamento acuto o cronico, emolisi, infiltrazione del midollo osseo, carenza di ferro, disfunzione renale, produzione di citochine a effetto mielosoppressivo e altri fattori. Il trattamento di scelta per l anemia grave è la trasfusione di emazie concentrate o la terapia con epoetine, o con termine anglosassone ESA (erythropoiesis stimulating agents). Un fattore limitante per il primo trattamento è legato alla limitata disponibilità di sangue e alle reazioni correlate a trasfusione. I rischi e i benefici delle due opzioni sono stati riassunti nella tabella 2. Un emotrasfusione è generalmente prescritta sotto gli 8 g/ dl di emoglobina, ma il valore soglia può variare in funzione delle condizioni generali del paziente, della gravità dei sintomi dell anemia e del tumore, delle comorbidità cardiologiche etc. In Italia, hanno indicazione per il trattamento dell anemia del paziente oncologico le eritropoietine alfa, beta e la darbepoietina, che vanno somministrate per via sottocutanea, generalmente quando i valori di emoglobina scendono al di sotto degli 11 gr/dl in un paziente esposto a un programma di chemioterapia. L efficacia dei diversi regimi di somministrazione, come pure la tollerabilità, sono sovrapponibili. 159 OGIA.indb /05/

8 Vademecum di terapia oncologica Tabella 2 - Confronto tra i rischi e i benefici degli ESA verso la trasfusione di sangue secondo NCCN Practice Guidelines in Oncology v Cancer- and Chemotherapy- induced Anemia. Rischi e benefici dell uso di ESAs Rischi e benefici della trasfusione di sangue Rischi aumentato rischio tromboembolico tempo alla progressione tumorale più corto riduzione di sopravvivenza Rischi reazioni trasfusionali insufficienza cardiaca infezioni batteriche e virali sovraccarico di ferro Benefici riduzione dell incidenza delle trasfusioni miglioramento graduale della fatigue o astenia * Benefici Immediato incremento dell Hgb (generalmente di 1 gr/dl per sacca trasfusa) miglioramento graduale della fatigue * (*) affaticamento correlato al cancro Per garantire un trattamento efficace, prima di iniziare con gli ESA bisogna verificare che non ci siano carenze di ferro (livelli di ferritina <100 ng/ml o saturazione di trasferrina <20%), attuando una terapia marziale ev se necessario, in quanto il supporto marziale per via orale non si è dimostrato altrettanto efficace. A trattamento avviato è inoltre necessario seguire l andamento della pressione arteriosa. L uso associato di trasfusioni è un alternativa terapeutica che va valutata in termini di rischio/beneficio sul singolo paziente. L attenzione dei sanitari deve essere mirata ad evitare di continuare trattamenti con ESA nei pazienti non responders o che abbiano raggiunto livelli di Hgb di 12 g/dl. Trombocitopenia Una piastrinopenia è un evento frequente durante la chemioterapia e può essere pericoloso per la vita in pazienti esposti a maggiore rischio emorragico (es neoplasie del di- 160 OGIA.indb /05/

9 Cap 18 - Tossicità associata al trattamento stretto capo-collo o gastro-intestinali ulcerate, difetti coaugulativi o concomitanti terapie anti-coaugulanti, recente intervento chirurgico, etc). Per prevenire il rischio di emorragie, una trasfusione di piastrine si può rendere necessaria per valori <20.000/mm3 (eventualmente in associazione a farmaci pro-coaugulanti come acido tranexamico), anche se pazienti oncologici possono non avere alcun problema emorragico anche per valori attorno a /uL. La trasfusione delle piastrine è l unico trattamento disponibile contro la trombocitopenia grave, con rischio di reazioni allergiche o alloimmunizzazione. In prevenzione, negli USA è disponibile Oprelvekin (interleukina-11), che però non sembra essere cost-effective rispetto ad un trattamento con trasfusione di piastrine. Particolarmente rischiosa è la piastrinopenia in corso di CID (coagulazione intravasale disseminata), quando lo stato ipercoaugulativo determina un consumo di piastrine e fattori della coaugulazione, con possibile comparsa di eventi tromboembolici ed emorragie. Si tratta di situazioni cliniche che richiedono un supporto trasfusionale di plasma, oltre che di piastrine, e che nel paziente con malattie tumorali estese possono avere esito fatale se non associate a un trattamento antitumorale efficace. Tossicità gastrointestinale (TGI) La TGI è comune quanto la tossicità ematologica e si manifesta con varie modalità. La mucosa del tratto gastrointestinale è un tessuto in rapida proliferazione, e pertanto molto sensibile all azione della chemioterapia e della radioterapia. Entrambe agiscono per danno diretto alle cellule epiteliali e attraverso la formazione di composti reattivi dell ossigeno (ROS, reactive oxygen species), indotta dalle radiazioni ionizzanti. L infiammazione della mucosa (mucosite) si presenta con maggiore frequenza a livello orale; ma può anche estendersi ad altre aree del tubo digerente (esofagite, gastrite, enterite) e di altri distretti (congiuntive, infiammazione delle mucose nasali e ano-genitali, etc). La mucosite si 161 OGIA.indb /05/

10 Vademecum di terapia oncologica 162 manifesta con una sensazione di bruciore ed eritema iniziale che può evolvere in ulcerazioni in 2-3 giorni, cui si può associare una importante limitazione funzionale, con rischio di disidratazione, malnutrizione ed infezioni (soprattutto batteriche e fungine ) richiedendo, nei casi più gravi, anche l ospedalizzazione. Può comparire dolore, a volte così intenso da richiedere una terapia con oppiacei, Una mucosite causa un significativo peggioramento della qualità della vita e può compromettere l efficacia del trattamento, a causa delle riduzioni di dose, ritardi nella somministrazione del farmaco e/o per sospensione della cura. La mucosite orale e gastrointestinale si presenta sempre in modo significativo nei pazienti sottoposti a dosi elevate di chemioterapia e nelle terapie di condizionamento per il trapianto di midollo, fino all 80% nei pazienti con tumore di testa-collo sottoposti a radioterapia e con minore frequenza nei pazienti trattati con chemioterapia ordinaria. Sono principalmente causa di mucosite: 5-fluorouracile, metotrexato, melfalan, doxorubicina, etoposide, paclitaxel e docetaxel. Nei pazienti con cancro testa/collo, la radioterapia può danneggiare irreversibilmente le ghiandole salivari, la mucosa orale, i muscoli e le ossa causando xerostomia, patologie dentali e osteoradionecrosi. Di seguito sono riportate le raccomandazioni MASCC (Multinational Association for Supportive Care in Cancer, sito web: per la prevenzione e il trattamento della mucosite orale e gastrointestinale Mucosite orale Si raccomandano: Un piano di igiene orale, con istruzione dei pazienti Benzidamina collutorio per la prevenzione della mucosite indotta da Radioterapia nei pazienti con il tumore testacollo con una dose moderata di RT Raffreddamento per 30 minuti nei pazienti sottoposti a boli di fluorouracile o melphalan (chemioterapici a breve OGIA.indb /05/

11 Cap 18 - Tossicità associata al trattamento emivita di eliminazione). Istruzioni d impiego: tenere pezzi di ghiaccio in bocca per 30 min, iniziando 5 minuti prima della somministrazione del bolo di 5-FU; succhiare cubetti di ghiaccio o di tenere ghiaccio o acqua ghiacciata in bocca prima, durante e 90 minuti dopo la somministrazione di melfalan Palifermin (Kepivance)- è il rappresentante della nuova classe di farmaci (fattori di crescita dei cheratinociti); riduce l incidenza e la durata della mucosite grave nei pazienti con terapia ad alte dosi nei tumori ematologici. Non è ancora in vendita in Italia L-Glutamina - sospensione orale Gel orali contenenti polimeri organici che creano un rivestimento protettivo della mucosa (tipo Gelclair) Terapia laser a bassa intensità nei centri specializzati - radioterapia con laser all elio-neon (632,8 nm) o laser a diodi a bassa potenza (830 nm): per pazienti sottoposti a alte dosi di chemioterapia. Mucosite gastro-intestinale (esofago, intestino tenue) Si raccomandano: Ranitidina o Omeprazolo per la prevenzione del dolore epigastrico dopo il trattamento con svariati schemi di chemioterapia (es CMF o 5-Fluorouracile +/- Levofolinato) Amifostina - per la riduzione dell esofagite dopo la chemio o radioterapia nei pazienti con NSCLC Mucosite intestinale (parte distale: colon-retto) Si raccomandano: Sulfasalazina- nei pazienti sottoposti alla RT della zona pelvica Sucralfato in clistere per il trattamento della proctite cronica indotta da RT nei pazienti con sanguinamento rettale Inoltre per il trattamento sintomatico: 163 OGIA.indb /05/

12 Vademecum di terapia oncologica 164 Loperamide ed eventualmente analoghi della somatostatina, nel caso di diarrea intrattabile nei pazienti soggetti ad alte dosi di chemioterapia Trattamento del dolore: anestetici topici (lidocaina viscosa gel, oppure preparati spray), analgesici oppiacei: per os (morfina), cerotti (fenantil) ed e.v. nei casi più gravi, eventualmente in associazione a cortisonici topici o sistemici Trattamento di infezioni secondarie da batteri, funghi e virus. Non si raccomanda l impiego di: Clorexidina per la prevenzione o trattamento della mucosite in pazienti con il tumore al testa-collo sottoposti alla RT. Miscele estemporanee a vario contenuto, compreso quelle con nistatina, tetracicline Aciclovir per la prevenzione delle infezioni fungine secondarie Pentossifillina per la prevenzione di mucosite nei pazienti sottoposti a condizionamento prima di trapianto del midollo Sucralfato orale per la prevenzione della diarrea acuta nei pazienti affetti da neoplasia del colon sottoposti a RT Altro tipo di tossicità gastrointestinale importante, poichè è un fattore limitante la dose di chemioterapici (irinotecan) e nuovi farmaci a bersaglio molecolare (erlotinib e lapatinib), è la diarrea. Oltre l 80% dei pazienti trattati con Irinotecan soffre di diarrea (grave in un 30% dei pazienti). Si tratta di una diarrea con inizio rapido (prima di 24h) e di natura colinergica, per la quale si usa spesso una premedicazione con 0,25-1,0 mg di atropina ev. La diarrea con inizio ritardato (>24h) viene trattata con loperamide, per un minimo di 12h dal termine del sintomo. Cardiotossicità Le antracicline (doxorubicina, epirubicina e daunorubicina) sono gli antineoplastici che più frequentemente causano OGIA.indb /05/

13 Cap 18 - Tossicità associata al trattamento cardiotossicità. L effetto è probabilmente mediato dalla produzione di radicali liberi con formazione di complessi di ferro-antraciclina. Segni precoci si manifestano con anomalie nell elettrocardiogramma e ipotensione durante la somministrazione ev, mentre i danni tardivi producono miocardiopatie (es.: insufficienza cardiaca), solitamente irreversibili. La cardiotossicità è dose dipendente; per la doxorubicina l incidenza di miocardiopatia varia dall 1-2% (dose cumulata di 450mg/m2) al 30% (dose cumulata di 700mg/m2). Fattori che peggiorano la prognosi sono: l irradiazione simultanea della parete toracica o del mediastino, l esistenza di una cardiopatia precedente o la somministrazione contemporanea o successiva di altri citostatici potenzialmente cardiotossici (fluorouracile, ciclofosfamide, trastuzumab, paclitaxel). Prima di iniziare il trattamento con farmaci cardiotossici è dunque necessario verificare che la frazione di eiezione ventricolare sia > 50%. Sono raccomandati frequenti controlli di followup (ogni 3-4 mesi) e per lunghi periodi. In presenza di un rischio di cardiotossicità, per la doxorubicina sono stati proposti metodi cinetici (es.: aumentare i tempi di somministrazione o evitare l uso in contemporanea ad altri cardiotossici), ma più spesso si opta per la sostituzione con analoghi meno tossici, anche se più costosi. Fra questi molto usata è l epirubicina, che ha metaboliti meno cardiotossici, oppure la doxorubicina liposomiale (incapsulata all interno di vesciole lipidiche) che ha minore tropismo per le miocellule. Il dexrazoxane somministrato per via sistemica agisce come antidoto anche per la protezione miocardica, in analogia all effetto sullo stravaso, ma in Italia è approvato per questo impiego in una specialità diversa (Cardioxane ), di analoga composizione al Sevane, ma molto meno costosa. La cardiotossicità del 5-fluorouracile è associata a un effetto tossico del metabolita fluoroacetaldeide. L incidenza si attesta attorno al 3%, non è dose-dipendente e si manifesta in forma di ischemia miocardica, aritmia ventricolare e insufficienza ventricolare sinistra. La prevenzione consiste nella 165 OGIA.indb /05/

14 Vademecum di terapia oncologica rilevazione precoce dei sintomi all ecocardiogramma e nel tener conto di precedenti patologie coronariche. La tossicità cardiaca della ciclofosfamide è dose dipendente (> di 1g/m2 in unica dose) e compare nel 2% dei pazienti. La prevenzione consiste nell identificare i fattori di rischio: età, presenza di miocardiopatia, valori elevati di creatinina. L ifosfamide ad alte dosi talvolta può produrre un insufficienza cardiaca reversibile. I nuovi farmaci a bersaglio molecolare (imatinib, sunitinib, lapatinib, etc.) sono associati a rari e reversibili eventi cardiologici, caratterizzati da disfunzione ventricolare sistolica e versamenti pleuro-pericardici. Il meccanismo d azione sembra correlato all espressione nel miocardio della molecola target o altre molecole analoghe e non ancora note, oppure alla presenza di target alternativi e successivo malfunzionamento del sistema mitocondriale, deputato alla produzione di ATP. Nefrotossicità e urotossicità I principali farmaci coinvolti sono cisplatino e metotrexato a livello del tubulo renale, e ciclofosfamide e ifosfamide a livello della vescica urinaria. La nefrotossicità del cisplatino, si manifesta con necrosi tubulare acuta e clinicamente come uremia, diminuzione dell eliminazione della creatinina e, occasionalmente, iperuricemia. L insufficienza renale può manifestarsi entro 2-6 settimane dopo la somministrazione. I fattori di rischio sono: pregressa insufficienza renale, ipovolemia (insufficienza cardiaca, sindrome nefrosica e carcinosi peritoneale), disidratazione, associazione ad altri farmaci nefrotossici (FANS, ifosfamide, ciclosporina, IL-6), monodosi elevate, pregressi valori di clearance della creatinina < 75mL/min, un picco serico > 6mg/l e la somministrazione del citotossico in un solo giorno del ciclo (vs frazionamento in 5 giorni). 166 OGIA.indb /05/

15 Cap 18 - Tossicità associata al trattamento La prevenzione si basa nell idratare abbondantemente il paziente e nel garantire una diuresi elevata con mannitolo. In presenza di fattori di rischio renale, il cisplatino si sostituisce con il carboplatino, che è meno nefrotossico, e ha una cinetica che permette di calcolarne la dose con la formula di Calvert. Salvo che nel carcinoma ovarico, comunque l efficacia del carboplatino è considerata lievemente inferiore al cisplatino. Una buona prevenzione si ottiene anche con l uso di antiossidanti come l amifostina o il glutatione. Il metotrexato ad alte dosi può dare luogo a cristallizzazione del farmaco nel tubulo renale. La prevenzione richiede una corretta idratazione e la somministrare di bicarbonato sodico (per os o ev) per mantenere il ph urinario >7. In alcuni protocolli è prevista la somministrazione di alte dosi di acido folinico, nelle prime 24-48h dall inizio dell infusione di metotrexato (rescue/ recupero dalla tossicità del farmaco). In generale, la miglior forma di prevenzione della nefrotossicità da citostatici è di limitare al minimo l utilizzo di farmaci nefrotossici e aggiustare correttamente le dosi dei farmaci eliminati per via renale (vedi capitolo 14). La ciclofosfamide e l ifosfamide possono provocare cistite emorragica che può manifestarsi con un emorragia franca (ematuria), causata dall azione tossica diretta dell acroleina (derivato dal metabolita attivo ossazofosforina) sulla mucosa della vescica. L ifosfamide, più frequentemente coinvolta, richiede contemporanea somministrazione di mesna, un derivato tiolico in grado di neutralizzare il doppio legame dell acroleina, oltre che a una buona idratazione (almeno 2 L/die di liquidi). La ciclofosfamide manifesta tossicità vescicale quasi esclusivamente se usata a dosi elevate (come quelle che si usano nei condizionamenti per il trapianto di midollo ) o in trattamento cronico orale. Epatotossicità Nel fegato ha luogo il metabolismo della maggior parte dei farmaci antineoplastici. Molti di essi sono epatotossici (es. 167 OGIA.indb /05/

16 Vademecum di terapia oncologica 168 asparaginasi, carboplatino, citarabina, dacarbazina, idrossiurea, mercaptopurina, metotrexato, nitrosuree e tioguanina). La presenza di questa tossicità può essere acuta o cronica e si manifesta con un aumento delle transaminasi. L ostruzione delle vene intraepatiche (malattia veno-occlusiva epatica o VOD) si presenta alcune volte come conseguenza della chemioterapia a dosi alte o di una radioterapia epatica. Tale disturbo porta a dolore addominale, epatomegalia, ascite/ aumento di peso e ittero. Tossicità polmonare La bleomicina si associa a polmonite interstiziale che può evolvere in una fibrosi polmonare grave. I fattori predisponesti sono l età avanzata (>70 anni), la dose totale accumulata >225 mg/m 2, una patologia polmonare (enfisema) o una precedente irradiazione toracica, l esposizione a concentrazioni elevate di ossigeno e l uso simultaneo di altri antineoplastici (doxorubicina, ciclofosfamide, vincristina, desametasone e metotrexato). Si deve sospendere il trattamento se il test di funzionalità respiratoria peggiora più del 10-15% dal suo valore basale. Una volta instaurata una tossicità, il trattamento richiede dosi alte di corticosteroidi, con risultati non sempre positivi. Altri citostatici capaci di produrre tossicità polmonare sono il busulfan, la carmustina, la ciclofosfamide a dosi alte, la citarabina, il clorambucile, il melfalan a dosi alte, il metotrexato e la mitomicina, paclitaxel. Neurotossicità Alcaloidi della vinca, L-asparaginasi, procarbazina, 5-fluorouracile, cisplatino, oxaliplatino e metotrexato sono coinvolti in forme di neurotossicità centrali o periferiche.gli alcaloidi della Vinca hanno una neurotossicità decrescente: vincristina > vindesina > vinblastina > vinorelbina, soprattutto per dosi elevate. Le prime manifestazioni di neurotossicità da vincristina sono le parestesie nelle mani e nei piedi e forme di ariflessia, che sono reversibili e appaiono nelle prime set- OGIA.indb /05/

17 Cap 18 - Tossicità associata al trattamento timane dal trattamento. Per coinvolgimento del sistema nervoso autonomo la vincristina causa frequentemente stipsi e più raramente ileo paralitico. Per il coinvolgimento dei nervi cranici si possono manifestare ptosi palpebrale e diplopia. La tossicità della L-asparaginasi è di tipo centrale, con stato confusionale, letargia, allucinazioni o depressione e,nei casi più gravi, coma. La procarbazina può indurre alterazioni della coscienza e neuropatia periferica. Il 5-fluorouracile si associa raramente ad atassia cerebellare reversibile. Il cisplatino e l oxaliplatino sono frequentemente coinvolti in neuropatie periferiche (polineuriti) con parestesie/disestesie, tremori/ spasmi, etc. La durata dei sintomi aumenta con il numero dei cicli sebbene sia di norma reversibile, anche se dosi cumulate possono dare luogo a disturbi irreversibili. Quando si manifestano, i sintomi possono migliorare con la riduzione della velocità di infusione ed evitando di superare dosi cumulate di 600 mg\m² per il cisplatino e 450 mg\m² per l oxaliplatino. La somministrazione intratecale di metotrexato è stata associata a neurotossicità, ma probabilmente era correlata all utilizzo di soluzioni con conservanti oppure a una pregressa radioterapia. L ifosfamide, soprattutto ad alte dosi, può causare un quadro di encefalopatia più o meno grave, soprattutto in pazienti anziani. La sospensione del trattamento e un trattamento antidotico con blu di metilene sembra favorire la regressione della sintomatologia, anche se non sempre si verifica. Tossicità endocrinologica La somministrazione di citostatici può accompagnarsi ad alterazioni di molte ghiandole endocrine, ed in particolare l ipofisi, il pancreas, la tiroide/paratiroidi e soprattutto le gonadi. Sebbene gli effetti sulla fertilità e sulla secrezione di ormoni sessuali (estrogeni e testosterone) tendono ad essere reversibili dopo 6-24 mesi dalla fine del trattamento, in una certa quota di pazienti possono essere anche irreversibili. 169 OGIA.indb /05/

18 Vademecum di terapia oncologica 170 Il trattamento dei tumori infantili potenzialmente guaribili (leucemie, linfomi, sarcomi, etc) richiede, a volte, dosi molto alte di chemioterapici con conseguenze rilevanti per la futura capacità procreativa da adulti. Lo stesso vale per adolescenti e giovani adulti trattati per linfomi, tumore al seno e al testicolo. Farmaci alchilanti e irradiazione diretta delle gonadi sono i trattamenti che più frequentemente compromettono la fertilità, anche se, a parità di trattamento, patologie gonadiche pre-esistenti e un età più avanzata si associano generalmente a minori capacità di recupero. Per il sesso maschile, la criopreservazione del liquido seminale (o il prelievo di gameti dal testicolo) rappresenta una risorsa fondamentale per garantire la possibilità di avere dei figli in caso di azoospermia indotta dalla chemioterapia, mentre per il sesso femminile il problema è più complesso. Bisogna infatti ricorrere al congelamento di tessuto ovarico oppure alla generazione e criopreservazione di embrioni (non consentita in Italia). Il ruolo dei preparati estro-progestinici e dell LH-RH analogo, utilizzati per mettere a riposo le ovaie durante la chemioterapia, è sostenuto da alcune osservazioni ma non provato in modo certo. L incidenza di malformazioni o malattie genetiche nella prole nata da pazienti oncologici non sembra essere significativamente aumentata, anche se esiste un verosimile bias di selezione per i pazienti a prognosi migliore, oltre a una possibile selezione a livello intrauterino di embrioni privi di difetti genetici. Si rinvia a testi specializzati per un approfondimento di questi problemi. Tossicità in particolari situazioni fisiologiche La somministrazione di citostatici va possibilmente evitata in gravidanza, per la grande probabilità di produrre effetti teratogeni specialmente durante il primo trimestre (ma ogni situazione va valutata dal punto di vista etico e del profilo OGIA.indb /05/

19 Cap 18 - Tossicità associata al trattamento rischio-beneficio, poiché alcuni farmaci come le antracicline sono state somministrate per trattare il carcinoma mammario in gravidanza). Allo stesso modo, non va consentito un trattamento antitumorale durante l allattamento al seno. I cambiamenti fisiologici e farmacocinetici associati all età devono essere considerati quando si utilizza una chemioterapia nei pazienti geriatrici, che presentano un aumento del tessuto adiposo e una diminuzione di acqua e di massa magra. Questo cambiamento dei componenti tissutali causa una diminuzione del volume di distribuzione dei farmaci idrofili e aumenta quelli dei farmaci lipofili. La ridotta funzionalità renale può incrementare la tossicità di molti farmaci (es.. metotrexato, carboplatino) e quindi gli schemi di terapia per i pazienti fragili vanno opportunamente modificati. Per approfondimenti è utile consultare il sito della AIOTE (Associazione Italiana per l Oncologia della Terza Età) aiote.org/ Altre tossicità La somministrazione di alcuni antineoplastici come bleomicina, L-asparaginasi o vincristina può indurre febbre e malessere generale. A volte sono descritte reazioni di ipersensibilità. Nel caso dei taxani (soprattutto per la presenza di tensioattivi atti a rendere i farmaci miscibili con i liquidi idrofili) e degli anticorpi monoclonali è necessario eseguire una profilassi con antistaminici e/o corticosteroidi. L alopecia è un effetto secondario frequente dopo la somministrazione di citostatici dovuto al rapido turn-over delle cellule dei follicoli piliferi. Malgrado si manifesti solo come un danno estetico, è indubbio l impatto psicologico negativo nei pazienti, che vedono alterata la propria immagine abituale. E importante che prima di avviare una chemioterapia che causa caduta dei capelli, l evento sia spiegato al paziente e se ne ribadisca il carattere transitorio e reversibile. I citotossici che causano con frequenza alopecia sono: antracicline, 171 OGIA.indb /05/

20 Vademecum di terapia oncologica 172 ciclofosfamide, dacarbazina, dactinomicina, epipodofillotossina, docetaxel, paclitaxel e vinblastina Sono stati proposti impacchi freddi da applicare sul cuoio capelluto durante il trattamento, per provocare vasocostrizione e ridurre così l effetto citostatico sui follicoli piliferi, ma i risultati che si ottengono sono difficilmente quantificabili. Nausea e vomito La nausea e il vomito indotti dalla chemioterapia possono ridurre in maniera importante la qualità della vita del paziente oncologico. Gli effetti secondari comprendono lo sviluppo di squilibri idroelettrolitici e metabolici, malnutrizione, anoressia, lesioni erosive da succhi gastrici sulla mucosa orale, etc. I sintomi mal controllati possono condurre i pazienti all abbandono dei trattamenti potenzialmente curativi o benefici e, i casi gravi, costituiscono un pericolo per la vita. Il vomito è la conseguenza di una serie di eventi fisiologici controllati da neurotrasmettitori (dopamina, acetilcolina, istamina, serotonina/5-ht3, corticosteroidi, cannabinoidi, oppiacei, Neurochinina 1/NK-1) e i cui recettori sono distribuiti nel centro del vomito (con la zona chemiorecettrice (CTZ) situata nel tronco cerebrale) e nel tratto digerente. Il meccanismo per il quale la chemioterapia induce il vomito è solo parzialmente conosciuto e lo si attribuisce principalmente alla liberazione di serotonina da parte delle cellule enterocromaffini del tubo digerente. La nausea o sensazione di nausea si definisce come un esperienza sgradevole, associata o no a vomito, che viene espressa come sensazione di malessere epigastrico. A livello somatico si manifesta come una paralisi della peristalsi gastrica, reflusso del contenuto duodenale e altri fenomeni vagali. Trattandosi di una sensazione soggettiva, in analogia al dolore, si misura attraverso un autovalutazione basata sul grado di alterazione della normali sensazioni del paziente. La nausea e il vomito indotti dalla chemioterapia si differenziano in una fase acuta, che si manifesta nelle prime 24 OGIA.indb /05/

21 Cap 18 - Tossicità associata al trattamento ore, e in una fase ritardata. Alcuni pazienti possono soffrire anche di una emesi anticipatoria, che consiste in un riflesso condizionato prima che il paziente riceva un ciclo successivo di chemioterapia. Un gran numero di citostatici producono emesi acuta, e quelli che più frequentemente sono associati alla fase tardiva sono i derivati del platino la ciclofosfamide e la doxorubicina. Se i pazienti non rispondono a trattamento o profilassi antiemetica correttamente eseguiti, si parla di emesi refrattaria. Fattori prognostici I fattori di rischio per lo lo sviluppo di nausea e vomito postchemioterapia sono: 1. la variabilità individuale: pazienti non abituati all ingestione di alcool, i giovani <50 anni, il sesso femminile, il malessere generale, gli stati di ansia o depressione, l esperienza di nausea o vomito nei trattamenti di chemioterapia precedenti, la predisposizione alla cinetosi, la somministrazione dei chemioterapici in regime di DH piuttosto che di ricovero 2. il tipo di terapia: le caratteristiche del farmaco, le associazioni fra farmaci o con radioterapia, le alte dosi e la velocità di infusione. Le classificazioni sul potenziale emetogenico non sono unanimi, le più accettate sono la suddivisione in 5 gruppi di Hesketh, in seguito semplificata da Grunberg in 4 gruppi. Nella tabella 3 sono richiamati alcuni esempi di farmaci a diverso rischio emetogeno, ma occorre ricordare che ciascun prodotto può traslare da un gruppo all altro, in funzione dei fattori sopra considerati (es.: dose, associazioni). Terapia antiemetica I principali gruppi di medicinali utilizzati per combattere l emesi indotta dalla chemioterapia si riassumono nella tabella 4. L obiettivo terapeutico fondamentale è la prevenzione delle forme di emesi acuta quanto di quella ritardata. La scelta del 173 OGIA.indb /05/

22 Vademecum di terapia oncologica Tabella 3 - Esempi di classificazione di Grunberg per i citostatici a potenziale potere emetogeno. Livello Frequenza di emesi acuta Esempi 1 rischio minimo -<10% 2 rischio basso % 3 rischio moderato % 4 alto rischio- >90% Alcaloidi della Vinca, Metotrexato<50mg/m 2, bleomicina, busulfano, Taxani, etoposide, 5-FU<1000mg/m 2, gemcitabina, mitomicina Ciclofosfamide mg/m 2, ifosfamide, doxorubicina 20-60mg/m 2, epirubicina, mitoxantrone, cisplatino<50mg/m 2, carboplatino, procarbazina Cisplatino>50mg/m 2, ciclofosfamide>1500mg/m 2, dacarbazina, mecloretamina Tabella 4 - Principali gruppi di farmaci utilizzati contro l emesi da chemioterapia. Gruppo Antagonisti della serotonina (anti 5-HT3) Antagonisti dell NK-1 Glucocorticoidi Neurolettici antidopaminergici Antidopaminergici Benzodiazepine Cannabinoidi Ondansetron (os, ev) Granisetron (os, ev) Tropisetron (os, ev) Palonosetron (ev) Aprepitant (os) Fosipretant (os) Desametasone (os, ev) Metilprednisolone (os, ev) Clorpromazina (os) Aloperidolo (os) Metoclopramide (os, im) Clebopride (os) Alizapride (os) Lorazepam (os) Nabilone (os) Tetraidrocannabinolo (os) Farmaci (ff impiegata) 174 OGIA.indb /05/

23 Cap 18 - Tossicità associata al trattamento regime più appropriato si basa fondamentalmente sul potenziale emetico dello schema da somministrare, con le variazioni sopra ricordate. Nella tabella 5 si propone uno schema semplificato secondo le Linee Guida NCCN (ver , vedi sito web ad accesso controllato: professionals/physician_gls/pdf/antiemesis.pdf) Le dosi farmacologiche possono variare a seconda della potenza e della cinetica di ciascun principio attivo, ma i farmaci della stessa classe sono sostanzialmente di pari efficacia. La via di somministrazione è endovenosa, generalmente in prima giornata (anti-5ht3, desametasone), o cerotto (granisetron, non disponibile in Italia), oppure per via orale, (anti- NK1, desametasone, anti-5ht3), usata soprattutto nelle giornate successive per la prevenzione dell emesi ritardata. Per la lunga emivita, il palonosetron può essere somministrato solo in prima giornata. Tabella 5 - Schemi di associazione di antiemetici per la prevenzione della fase acuta/ritardata Livello rischio giorno trattamento giorno 2-3 giorno 4 1 minimo 2 basso 3 moderato 4 alto non profilassi di routine desametasone o metoclopramide o proclorperazina anti-5ht3+ desametasone (+ anti-nk1 + lorazepam + anti-h2 o inibitore di pompa) anti-5ht3 + anti-nk1 + desametasone (+ lorazepam + anti-h2 o inibitore di pompa) anti-5ht3+ desametasone (+ anti-nk1 + lorazepam + anti-h2 o inibitore di pompa) anti-5ht3+ anti-nk1 + desametasone (+ lorazepam + anti-h2 o inibitore di pompa) Fra parentesi i farmaci che possono essere aggiunti a giudizio del clinico desametasone (+ lorazepam + anti-h2 o inibitore di pompa) 175 OGIA.indb /05/

24 Vademecum di terapia oncologica 176 Nel caso di fallimento della terapia antiemetica di prima scelta, si esegue un trattamento di recupero o avanzato (terapia breakthrough), che prevede l aggiunta di antiemetici di classe differente (es.: antidopaminergici, fenotiazine) o del trattamento degli stati d ansia (lorazepam), possibilmente a rotazione, nel tentativo di prevenire piuttosto che trattare la nausea e il vomito. Tecniche di training autogeno possono essere utili per controllare, assieme agli ansiolitici, la nausea anticipatoria. Prevenzione e trattamento dello stravaso Lo stravaso si definisce come la fuoriuscita di una soluzione verso i tessuti adiacenti durante un infusione endovenosa. Si sospetta uno stravaso quando nel punto di accesso si manifestano segni di arrossamento o pallore (cute calda o fredda) accompagnati da edema e il paziente lamenta dolore, prurito/bruciore. L assenza di ritorno venoso attraverso la cannula o una discesa troppo rapida della soluzione può far pensare a uno stravaso, che può manifestarsi anche in distretti un po distanti dal punto di inserzione dell ago/cannula. La diagnosi differenziale richiede la valutazione di altre reazioni avverse nel punto d iniezione (flebiti chimiche con dolore e vasospasmo, ipersensibilità, etc.). In base all entità del danno ai tessuti attorno al vaso interessato dalla fuoriuscita di soluzione, i citostatici si classificano in: vescicanti (cioè in grado di causare necrosi tissutali e/o formazione di bolle e ulcerazioni ), irritanti (inducono eritema e dolore locale senza però complicanze gravi) e non aggressivi. (vedi tabella 6) Per diminuire il rischio di stravaso occorre seguire regole generali: 1. i citotossici vanno somministrati da personale specializzato. 2. vanno utilizzati cateteri periferici o cannule di piccolo diametro (evitare l uso di aghi a farfalla o metallici); OGIA.indb /05/

25 Cap 18 - Tossicità associata al trattamento Tabella 6 VESCICANTI IRRITANTI NON AGGRESSIVI amsacrina busulfano carmustina dactinomicina daunorubicina doxorubicina epirubicina idarubicina mecloretamina melfalan mitramicina/(plicamicina) mitomicina streptozocina bortezomib cisplatino dacarbazina docetaxel etoposide fluorouracile ifosfamide mesna (concentrato) mitoxantrone *oxaliplatino *paclitaxel porfimer teniposide vinblastina vincristina vindesina vinorelbina aldesleukina alemtuzumab amifostina asparaginasi BCG bevacizumab bleomycina Buserelin carboplatino cetuximab cladribina clodronato ciclofosfamide citarabina dexrazoxane fludarabina gemcitabina goserelin interferone irinotecan leucovorin leuprolide medrossiprogesterone mercaptopurina mesna (diluito) metotrexato octreotide pamidronato pentostatina pemetrexed raltitrexed rituximab thiotepa topotecan trastuzumab quando possibile o necessario utilizzare cateteri centrali, Midline o PICC 3. il distretto nel quale eseguire la puntura richiede una vena di buone dimensioni, lontana da tendini o articolazioni (evitare la flessura del braccio e il dorso delle mani) 177 OGIA.indb /05/

26 Vademecum di terapia oncologica 4. prima e durante l infusione ci si deve assicurare la presenza di un ritorno venoso 5. i farmaci vanno somministrati con una sequenza stabilita per ogni schema chemioterapico 6. l infusione del farmaco deve essere preceduta e seguita da un infusione neutra (es.: almeno 25 ml di soluzione fisiologica) 7. i farmaci irritanti/vescicanti vanno somministrati preferibilmente per primi e tramite vena centrale; se somministrati per vena periferica, usare con attenzione le pompe infusionali 8. osservare frequentemente la via infusiva durante la somministrazione 9. valutare attentamente il paziente in relazione a disturbi neurologici e alla capacità di comunicare 10. il paziente deve essere addestrato a comunicare al medico o all infermiere i sintomi anomali che compaiono durante la somministrazione. Nel trattamento dello stravaso occorre agire tempestivamente, seguendo protocolli noti e condivisi; questa condizione si realizza con l aiuto di un kit di emergenza contenente tutto il materiale necessario. Contenuto di un kit per stravaso cloruro di etile spray dimetilsulfossido (DMSO) 99% soluzione topica Ialuronidasi 1500 U/mL fiale crema all idrocortisone 1% sodio tiosolfato 25% 10 ml fiale- siringa da 10 ml (per l uso del tiosolfato) aghi da 25 G siringhe da 2,5 ml pennarello dermografico nero impacchi freddi (in freezer) garze sterili e cerotto bendaggi Le misure da adottare sono diverse e vanno descritte nelle procedure interne per ciascun gruppo di farmaci. Esse possono richiedere un trattamento fisico (freddo o caldo), farmacologico (con un antidoto, se esiste ed è efficace) e altre misure generali così riassunte: 178 OGIA.indb /05/

27 Cap 18 - Tossicità associata al trattamento 1. interruzione immediata dell infusione 2. lasciare la cannula in sede 3. sostituire alla connessione infusiva una siringa da 5 ml ed aspirare quanto più possibile, senza esercitare pressione 4. in caso di formazione di una bolla, aspirarne il contenuto con una siringa da insulina ad ago sottile 5. sollevare l arto ed immobilizzarlo 6. chiedere la consulenza di un medico esperto prima di rimuovere la cannula 7. completare la scheda di stravaso (informazioni dettagliate sull evento) 9. informare il paziente e i parenti su quanto accaduto e sulla necessità di successivi controlli sanitari periodici Il dimetilsulfossido (DMSO) è impiegato, in applicazione topica (impacchi), come antidoto per la maggior parte dei citostatici antraciclinici. È un liquido anfotero ad azione riducente, in grado di neutralizzare i citostatici ossidanti e incrementarne la permeabilità tissutale. Per lo stravaso da antracicline è in commercio un antidoto sistemico, il dexrazoxane (Savene ), che deve essere impiegato entro 6 ore dall evento, in infusione continua (1-2 h), da ripetere per tre giorni consecutivi. Durante questo trattamento non vanno usati impacchi freddi e/o il DMSO. È opportuno detenere un registro degli incidenti, delle misure adottate e dei risultati ottenuti dopo applicazione delle procedure. Sarebbe inoltre auspicabile la creazione di una pagina web per un registro nazionale degli stravasi, per verificare l entità del problema e l applicabilità delle procedure. Seconde neoplasie L uso esteso della chemioterapia e l incremento della sopravvivenza dei pazienti trattati in questi ultimi anni ha messo in evidenza un aumento del rischio di comparsa di una seconda neoplasia, nello stesso organo oppure in altro apparato. Le cause possono essere una generica predisposizione individuale oppure una specifica sindrome familiare (esempio 179 OGIA.indb /05/

28 Vademecum di terapia oncologica tumore mammario e ovarico nei portatori di mutazioni dei geni BRCA), oppure i fattori di rischio noti (es.: fumo/ tumore del polmone e della vescica). Importanti sono anche gli effetti diretti dei citostatici e delle radiazioni a livello del DNA (accumulo di mutazioni) e l immunosoppressione non specifica indotta dai trattamenti. I più importanti carcinogenici sono gli agenti alchilanti, le antracicline e gli antimetaboliti. Le seconde neoplasie più frequenti sono le leucemie e i linfomi, mentre possibili sono anche sarcomi che insorgono nei campi di esposizione alla radioterapia. 180 OGIA.indb /05/