SID CORSO DI ALTA FORMAZIONE. Syllabus. Diabete tipo 2: terapia insulinica, obesità e rischio cardiovascolare

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1 Università degli Studi di Catania Endocrinologia Ospedale Garibaldi di Nesima Società Italiana di Diabetologia Diabete tipo 2: terapia insulinica, obesità e rischio cardiovascolare CORSO DI ALTA FORMAZIONE SID Catania Ospedale Garibaldi di Nesima novembre 2009 Syllabus

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3 CORSO DI ALTA FORMAZIONE SID Indice La terapia insulinica nel paziente con diabete tipo 2 Stefano Del Prato, Piero Marchetti pag. 5 Quali insuline usare (umane vs analoghi, pronte + ritardo vs pre-miscelate) e quali farmaci anti-iperglicemici associare Emanuele Bosi, PierMarco Piatti pag. 15 Titolazione della terapia insulinica: quali algoritmi e quali obiettivi glicemici Geremia B. Bolli, Gabriele Perriello pag. 23 La patologia dell organo adiposo: le cellule adipose bianche e brune e i loro effetti sul diabete Roberto Vettor pag. 29 Obesità, geni e diabete tipo 2 Vincenzo Trischitta pag. 41 L obesità è la prima causa di diabete infanto-giovanile? Nicola Santoro e Sonia Caprio pag. 45 Le linee guida per la chirurgia metabolica Lucia Frittitta pag. 47 La Disfunzione Endoteliale nel Diabete Angelo Avogaro pag. 51 La terapia Antiaggregante nel Diabete Pier Mannuccio Mannucci pag. 55 Normalizzazione della glicemia nel diabetico con scompenso di cuore Maddalena Lettino pag. 61 Diabete e Ipertensione Giuseppe Mancia pag. 65 3

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5 CORSO DI ALTA FORMAZIONE SID La terapia insulinica nel paziente con diabete tipo 2 Stefano Del Prato, Piero Marchetti Dipartimento di Endocrinologia e Metabolismo, Università di Pisa Il diabete tipo 2 è una condizione progressiva dovuta alla concomitanza di insulino-resistenza ed alterata funzione ß-cellulare(1) 1. Entrambi i processi iniziano prima del manifestarsi dell iperglicemia, ma una iperglicemia diagnostica compare solo quando l aumentata domanda periferica di insulina non riesce ad essere soddisfatta da una adeguata secrezione dell ormone. Si calcola che al momento della diagnosi di diabete tipo 2 la funzione ß-cellulare sia già ridotta del 50% (2) 2 e destinata a ridursi ulteriormente anche dopo l inizio della terapia ipoglicemizzante. Il decadimento della disfunzione ß-cellulare rappresenta, pertanto, l elemento fisiopatologico chiave della storia naturale del diabete e, se è pur vero che il paziente con diabete tipo 2 non necessita di insulina per sopravvivere, il trattamento insulinico diviene spesso necessario nel corso della malattia. Quando e perché intraprendere la terapia insulinica Per quanto il trattamento con ipoglicemizzanti orali sia in grado di controllare il diabete Tipo 2 in molti pazienti per lunghi periodi della malattia, esistono una serie di evenienze nelle quali il trattamento insulinico è indicato, se non indispensabile (Tab. 1). La terapia insulinica, ad esempio, è l unica forma di terapia del diabete in corso di gravidanza, data la potenziale teratogenicità degli ipoglicemizzanti orali ed il rischio di ipoglicemia neonatale. Questa terapia deve essere protratta per tutto il periodo dell allattamento al seno al fine di evitare la somministrazione di farmaco al lattante (3) 3. Egualmente, in presenza di insufficienza epatica o renale, l opzione terapeutica di scelta è l insulina, in quanto il deficit emuntorio può comportare l accumulo in circolo di farmaci ipoglicemizzanti con rischio di ipoglicemia per le sulfoniluree e di acidosi lattica per la metformina (4) 4. Il trattamento insulinico è sempre raccomandabile in condizioni di stress, in particolare in occasione di interventi di chirurgia maggiore e di eventi cardiovascolari acuti. In tutte queste situazioni l aumentata secrezione di ormoni contro-regolatori può determinare il rapido peggioramento del deficit insulinico con conseguente scompenso glicometabolico e rischio di chetoacidosi o iperosmolarità (5-6) 5 6. Infine, l insulina rappresenta l ovvia unica opzione terapeutica in caso di allergia/intolleranza agli ipoglicemizzanti orali. Se la necessità della terapia con insulina in queste situazioni è facilmente intuibile e raccoglie la sostanziale unanimità della collettività diabetologica internazionale, molto più dibattuto è il momento in cui ricorrere al trattamento insulinico nel corso della storia naturale della malattia. Le recenti Linee Guida Globali per il Diabete Tipo 2 della International Diabetes Federation (7) 7 sottolineano come la terapia insulinica sia una opzione terapeutica a cui prima o poi quasi tutti i pazienti devono ricorrere e, di tutte le opzioni terapeutiche, forse la più efficace. Non si esclude neppure la possibilità di un trattamento insulinico all esordio della malattia soprattutto se i valori di HbA1c sono particolarmente elevati. Le linee guida Canadesi ( ad esempio, raccomandano il ricorso al trattamento insulinico al momento della diagnosi di diabete Tipo 2 qualora i livelli di HbA1c siano 9%. Un trattamento così precoce potrebbe, tra l altro, avere effetti diretti sulla fisiopatologia della malattia. E stato riportato che un breve periodo di trattamento con infusione sottocutanea continua di insulina (CSII) in pazienti con diabete tipo 2 neo-diagnosticati può associarsi ad un miglioramento, a volte anche prolungato, dell omeostasi glucidica(8) 8 con recupero della funzione ß-cellulare e della prima fase di secrezione insulinica (9) 9. Il trattamento insulinico per 2-3 settimane in pazienti con elevati livelli di glicemia al momento della diagnosi garantiva, nell esperienza di Ryan et al (10) 10, una migliore risposta al successivo intervento con dieta, attività fisica e, se necessario, ipoglicemizzanti orali. Infine, il confronto diretto di un trattamento iniziale con insulina o con sulfonilurea ha dimostrato una maggiore persistenza della funzione ß-cellulare con la prima opzione (11) 11. A parte questi possibili effetti non si possono escludere altre implicazioni positive di un trattamento insulinico iniziale. Il rapido ed efficace controllo della glicemia corregge la glucotossicità e crea le condizioni più favorevoli per la sospensione del trattamento insulinico e l avvio di una terapia orale. Il paziente apprezza così il senso di benessere garantito dal migliorato controllo metabolico, non vive più la terapia insulinica come un evento schiavizzante e si pone nella condizione di una più facile accettazione quando, nel proseguo della malattia, la terapia insulinica ritornerà ad essere una opzione terapeutica. Per quanto questi effetti fisiopatologici e psicologici siano plausibili, va anche detto che non esistono studi sistematici relativi agli effetti a lungo 5

6 Diabete tipo 2: terapia insulinica, obesità e rischio cardiovascolare termine della terapia insulinica come trattamento iniziale. In ogni caso, una certa tendenza ad un più precoce trattamento insulinico traspare sia dalle linee guida IDF (7) che dalle ancor più recenti raccomandazioni congiunte ADA/EASD(12) 12. Nei pazienti già in trattamento ipoglicemizzante, queste linee guida raccomandano che la terapia insulinica venga instaurata ogni qualvolta il precedente intervento terapeutico non garantisca il raggiungimento degli obiettivi terapeutici e comunque prima che si instauri un cattivo controllo glicemico (HbA1c superiore a 7.5%). L algoritmo terapeutico ADA/EASD (12) suggerisce di considerare la terapia insulinica già in seconda battuta dopo il fallimento dell intervento sullo stile di vita e della terapia con metformina. Come intraprendere la terapia insulinica Dibattuto non è solo quando, ma anche come instaurare la terapia insulinica. Un indicazione univoca non è ancora emersa e a guidare la scelta terapeutica rimane, più spesso, il giudizio clinico. Il consensus statment ADA/EASD (12) suggerisce il ricorso ad una iniezione giornaliera di insulina basale come una opzione di seconda linea già con il fallimento dell iniziale terapia nutrizionale e metformina pur sottolineandone il costo elevato ed il rischio di ipoglicemia. Più articolata la posizione delle linee guida IDF (7) che propongono, invece, tre possibili alternative: - l iniezione di insulina basale una volta al giorno - la somministrazione di insulina premiscelata (insulina bifasica) due volte al giorno - iniezioni multiple giornaliere (basal/bolus) Terapia con una iniezione di insulina basale Le linee guida IDF (7) raccomandano di avviare la terapia insulinica senza attendere che i valore di HbA1c superino il valore di 7.5%. L analisi condotta da Monnier e coll (13) 13 ha ben illustrato come questo valore di HbA1c corrisponda al momento di transizione oltre il quale è la glicemia a digiuno a contribuire maggiormente allo scompenso glicemico. Dal punto di vista fisiopatologico l innalzamento della glicemia a digiuno è sostanzialmente dovuto ad un insufficiente inibizione della produzione endogena di glucosio. A questa contribuisce da un lato la carenza insulinica relativa e dall altro la ben nota insulino-resistenza epatica. Pertanto, un efficace controllo della glicemia a digiuno rappresenta un logico obiettivo terapeutico. Per il ripristino di normali valori di glicemia a digiuno è necessario garantire sufficienti livelli di insulina nel periodo notturno ed al risveglio. Da qui la proposta di somministrare una dose serale di insulina a lunga durata d azione. La figura 1 riassume i presupposti fisiopatologici di tale associazione. Sono numerosi gli studi che hanno valutato l efficacia dell aggiunta di una dose serale di insulina NPH (14-16) o di insulina ultralenta (17) 17 all usuale terapia con antidiabetici orali. Un confronto diretto tra una dose di insulina NPH al momento di coricarsi aggiunta al pre-esistente trattamento con glipizide ed insulina NPH, previa sospensione del trattamento con sulfonilurea, indicava che la progressiva titolazione dell insulina comportava una riduzione della HbA1c, maggiore quando insulina e sulfonilurea venivano usate insieme (18) 18. Sulla scorta di questi studi si è andato consolidando il concetto che l insulinizzazione basale può essere un modo semplice, sicuro ed efficace per iniziare la terapia insulinica in pazienti con diabete Tipo 2 con fallimento terapeutico secondario agli ipoglicemizzanti orali. L insulina NPH non rappresenta, però, la soluzione ideale per un efficace terapia combinata. Questa preparazione di insulina è, infatti, caratterizzata da un picco insulinico 6-8 ore dopo la somministrazione che espone al rischio di ipoglicemia notturna. Per contro, la fase discendente dell azione della insulina NPH può risultare in un insufficiente insulinizzazione nelle prime ore del mattino. Un profilo più fisiologico è quello che si ottiene con gli analoghi ad azione lenta dell insulina: glargine e, più recentemente, insulina detemir. Soprattutto la prima, rispetto alla tradizionale insulina protaminata (NPH), si caratterizza per un azione più prolungata in assenza di apprezzabili picchi d azione (19) 19 e da una maggiore riproducibilità di assorbimento rispetto all insulina ultralenta (20) 20. Meta-analisi recenti hanno confermato quanto già osservato in vari trial clinici (21) 21 indicando, rispetto al trattamento con NPH, una riduzione del 19% di tutte le ipoglicemie severe, riduzione che sale al 29% se si considerano le ipoglicemia notturne. È ovvio che un minor rischio di ipoglicemia può favorire l implementazione di un trattamento più intensivo, teso alla normalizzazione della glicemia a digiuno ed al raggiungimento di valori di HbA1c quanto più prossimi all obiettivo terapeutico. Questo concetto ha trovato la sua base investigativa nello studio Treat-to- Target (22) 22 che ha valutato la capacità di insulina NPH e di glargine, aggiunta alla pre-esistente terapia con sulfoniluree o metformina, di ridurre, nell arco dei 6 mesi di osservazione, i livelli di glicemia basale 6

7 CORSO DI ALTA FORMAZIONE SID a 100 mg/dl. Lo studio ha evidenziato che circa il 60% dei pazienti raggiungeva un valore di HbA1c pari al 7.0% e che, nonostante il grado di controllo glicemico fosse comparabile con le due formulazioni di insulina, la frequenza di ipoglicemie, in particolare di quelle notturne, era inferiore del 41% nei pazienti trattati con glargine. Sulla scorta di queste osservazioni vari algoritmi di aggiustamento del dosaggio per il raggiungimento di valori ottimali di glicemia a digiuno sono stati proposti e vengono riportati in Tab. 2. Anche con l impiego di insulina detemir è stata osservata una minore incidenza di ipoglicemie. Inoltre, è stato anche riscontrato un effetto minore sull incremento di peso che caratterizza la terapia insulinica nel diabetico Tipo 2 (23) 23. Questa insulina, però, ha una durata d azione decisamente inferiore rispetto all insulina glargine (24) 24. Efficacia e sicurezza di questi analoghi ad azione lenta rispetto all insulina NPH sono stati oggetto di una recente meta-analisi Cochrane (25) 25 che non ha evidenziato significative differenze in termini di controllo metabolico e frequenza di ipoglicemia severa, per quanto il numero di tutti gli episodi sintomatici e di quelli notturni risultassero significativamente ridotti. È, infine, opportuno ricordare che il vantaggio di un minor rischio di ipoglicemia è apprezzabile soprattutto nell implementazione di una terapia tesa al raggiungimento dell obiettivo terapeutico (treat-to-target). Pertanto, diviene eticamente indispensabile che se formulazioni di insuline più costose vengono adottate ciò debba avvenire nell intento di ottenere un reale miglioramento del controllo metabolico. Terapia con insuline premiscelate Il primo approccio al trattamento insulinico mira abitualmente al controllo della glicemia a digiuno, come appena discusso. Non sfugge, però, che l alterazione del controllo glicemico risiede sia nell iperglicemia a digiuno che nell eccessiva escursione glicemica post-prandiale (13). L iperglicemia postprandiale è un evento molto precoce nella storia naturale del diabete (26) 26 e contribuisce in maniera importante al controllo glicemico globale, inteso come valori di HbA1c, soprattutto quando questi sono <7.5% (13, 26). Per il controllo della glicemia post-prandiale la terapia ipoglicemizzante orale, somministrata in occasione del pasto, può non essere sufficiente, in tal caso è possibile ricorrere alle insuline premiscelate. Gli studi più recenti hanno impiegato formulazioni premiscelate di analoghi dell insulina, ovvero formulazioni bifasiche derivate dagli analoghi rapidi dell insulina. Una volta iniettate sottocute, queste formulazioni sembrano in grado di determinare un migliore controllo soprattutto della glicemia post-prandiale rispetto alle premiscelate umane (27-29) Nello studio INITIATE, 230 pazienti con fallimento secondario alla terapia con ipoglicemizzanti orali sono stati randomizzati a trattamento con glargine o analogo pre-miscelato (aspart 30/70) due volte al giorno, previa ottimizzazione del trattamento con metformina (30) 30. Al termine del periodo di trattamento i soggetti trattati con aspart 30/70 avevano un valore inferiore di HbA1c (6.9 vs. 7.4%), ma presentavano una maggiore frequenza di ipoglicemie minori, dosi complessive più alte di insulina e un incremento ponderale più marcato. Nel più recente Study (31) 31 che ha coinvolto 100 pazienti con HbA1c compresa tra 7.5 e 10%, previa interruzione del precedente trattamento, veniva intrapresa terapia insulinica con una sola dose di aspart 30/70 e la successiva aggiunta di una seconda ed una terza dose in concomitanza con i tre pasti principali. Con la prima dose l obiettivo di HbA1c 6,5 veniva raggiunto dal 21% dei pazienti, percentuale che saliva al 52% e al 60% con due e tre dosi di insulina premiscelata, rispettivamente. Il confronto di un trattamento con due iniezioni di insulina premiscelata con un unica somministrazione di insulina basale ha, in genere, dimostrato un eguale o lievemente migliore controllo glicemico con le insuline premiscelate, ma ha invariabilmente confermato un maggiore rischio di ipoglicemie e di aumento di peso con queste ultime (Fig. 2). Proprio il rischio più elevato di ipoglicemie sconsiglia il concomitante uso di secretagoghi. Appare indicato, invece, mantenere o introdurre dosi congrue di metformina al fine di limitare l incremento ponderale, come suggeriscono i risultati di un recente studio che ha valutato gli effetti sul controllo glicemico e sul peso corporeo dell aggiunta di metformina, rosiglitazone o acarbose alla terapia con insulina aspart 30/70 (32) 32. In questo studio sia l aggiunta di metformina che di rosiglitazone consentiva di ottenere un ulteriore miglioramento del controllo glicemico ed una riduzione del dosaggio insulinico; inoltre, la metformina si associava ad un minor incremento ponderale rispetto al rosiglitazone. A fronte della potenziale efficacia, il ricorso all insulina bifasica è più complesso rispetto alla sola somministrazione di una dose di insulina lenta serale. Essa richiede un particolare sforzo educativo e, pa- 7

8 Diabete tipo 2: terapia insulinica, obesità e rischio cardiovascolare radossalmente, una maggiore compliance da parte del paziente. Infatti, l insulina pre-miscelata è meno flessibile nei confronti dei diversi stili di vita e impone un certo rispetto degli orari di assunzione dei pasti. La minore flessibilità deriva anche da una minor possibilità di adeguare le richieste di insulina pronta al contenuto variabile di carboidrati nei pasti. Infine, è necessario che il paziente assicuri un adeguata re-sospensione della miscela di insulina nelle penne prima della somministrazione. Schema insulinico complesso: basal/bolus La terapia con insuline pre-miscelate rappresenta un tentativo di controllare non solo la glicemia a digiuno, ma anche le escursioni glicemiche che seguono l assunzione dei pasti. In alcuni individui, il principale disturbo della omeostasi glucidica è rappresentato dall iperglicemia post-prandiale, imputabile ad un difetto di secrezione insulinica, in particolare alla perdita della prima fase di secrezione (rapido incremento dei livelli di insulina in concomitanza con l assunzione di un pasto) che determina un inadeguata insulinizzazione del fegato con conseguente insufficiente inibizione della produzione epatica di glucosio (33) 33. Nelle fasi tardive della malattia, quando l esaurimento della massa e/o funzione ß-cellulare diviene marcato, l incapacità di rispondere allo stimolo del pasto con una sufficiente secrezione dell insulina si traduce in eccessive escursioni della glicemia. In entrambi i casi una ricostruzione di profili insulinemici postprandiali più fisiologici rappresenta un razionale obiettivo terapeutico. Nei soggetti che caratteristicamente presentano marcate escursioni glicemiche può essere opportuno somministrare insulina regolare o analoghi ad azione rapida (lispro, aspart, glulisina) anche in assenza di una dose di insulina lenta (sliding-scale therapy) (34-35) Gli analoghi sembrano, comunque, più efficaci nel ridurre l escursione glicemica (36-38) grazie alle caratteristiche di farmacocinetica e farmacodinamica che li contraddistinguono (39) 39. Una terapia insulinica con schemi più complessi si rende necessaria nelle fasi avanzate della malattia quando la riduzione della massa e della funzione - cellulare è fortemente ridotta. In queste condizioni lo schema terapeutico a quattro somministrazioni giornaliere (3 boli pre-prandiali di insulina regolare o di analogo rapido e una somministrazione serale di insulina ritardata o, preferibilmente, analoghi ad azione lenta; basal/bolus) consente di mimare meglio il fisiologico rilascio di insulina, garantendo un buon controllo glicemico nelle 24 ore ed una maggiore flessibilità al paziente. Recentemente, Rosenstock ha confrontato l efficacia di uno schema basal/bolus (insulina lispro ai pasti e insulina glargine la sera) con lo schema a tre somministrazioni giornaliere di insulina lispro premiscelata 50/50 in soggetti precedentemente trattati con insulina glargine in combinazione con ipoglicemizzanti orali (40) 40. In questo studio, lo schema basal/bolus risultava più efficace delle premiscelate nel ridurre i valori di HbA1c (-2.02% vs %; p=0.021) e consentiva ad un maggior numero di soggetti di raggiungere il target di HbA1c <7% (69% vs. 54%; p=0.009) in assenza di differenze significative nell incidenza di ipoglicemie. Nonostante la superiorità dello schema basal/bolus, gli autori concludono che le modalità di intensificazione della terapia insulinica devono essere individualizzate sulla base delle caratteristiche del paziente, dello stile di vita e degli obiettivi terapeutici da raggiungere. Potremmo, quindi, affermare che il trattamento basal/bolus riconosce le sue indicazioni in caso di fallimento di schemi più semplici o nei pazienti che richiedono uno stretto controllo glicemico. Questo schema, seppure potenzialmente efficace, è limitato dalla sua complessità e dal grado di aderenza del paziente alle indicazioni terapeutiche. Vantaggi e svantaggi degli schemi di inizio della terapia insulinica La letteratura è abbastanza ricca di confronti tra i vari schemi terapeutici con insulina. Ciononostante, raramente tutti e tre i principali schemi sono stati contemporaneamente valutati e confrontati in uno studio randomizzato e controllato. Recentemente sono stati pubblicati i risultati del primo anno di trattamento dello studio Treating To Target on Type 2 Diabetes, anche noto come 4-T (41) 41. Lo studio, che ha coinvolto 708 pazienti con diabete Tipo 2 in scarso controllo glicemico, confronta l efficacia di un analogo lento dell insulina (insulina detemir) somministrata una o due volte al giorno, di due somministrazioni giornaliere di insulina bifasica aspart 30/70 e di un analogo rapido dell insulina (insulina aspart) somministrato in corrispondenza dei tre pasti principali. In tutti i casi veniva mantenuta l associazione con la terapia ipoglicemizzante orale già in atto (sulfonilurea e metformina). I risultati del primo anno di trattamento, mostrano livelli medi di HbA1c simili nel gruppo trattato con due dosi di insulina bifasica (7.3%) o insulina pre-prandiale (7.2%), ma più elevati nel 8

9 CORSO DI ALTA FORMAZIONE SID gruppo in trattamento con la sola insulina basale (7.6%). Analogamente, la proporzione di pazienti che raggiungeva valori di HbA1c al di sotto di 6.5% era, rispettivamente, pari al 17, 24 ed 8%. A fronte di queste differenze nel controllo glicemico, i primi due trattamenti si associavano ad un maggior numero di ipoglicemie ed un maggior aumento del peso corporeo (Fig. 3). Questi risultati sono, però, ben lontani dal potersi considerare conclusivi per una serie di ragioni. Nello studio sono state impiegate esclusivamente insuline prodotte da una sola azienda farmaceutica e, se ci si può attendere una certa sovrapposizione relativamente a farmacocinetica e farmacodinamica dei diversi analoghi rapidi dell insulina e delle insuline bifasiche attualmente disponibili, alcune differenze esistono tra insulina detemir ad insulina glargine. Quest ultima è sostanzialmente priva di picco e possiede la più lunga e costante durata d azione tra le insuline basali. L insulina detemir possiede una emivita decisamente più breve e con un picco d azione intermedio tra quello della insulina NPH e l insulina glargine. La minore durata d azione, d altronde, è dimostrata dal fatto che nel 40% dei pazienti dello studio 4T inizialmente trattati con una sola dose serale di insulina detemir se ne è dovuta aggiungere una seconda al mattino (41). Queste differenze potrebbero anche render conto della ben maggiore proporzione di soggetti che raggiungono l obiettivo di HbA1c nei trial con glargine disponibili in letteratura (21). Altri fattori potrebbero interferire con i risultati dello studio 4T (41). Infatti, nei precedenti studi clinici con insulina detemir la percentuale di pazienti al target era ben più alta, facendo supporre che l algoritmo di regolazione della posologia dell insulina detemir impiegato nello studio 4T non sia stato sufficientemente intensivo né adeguatamente proattivo. In attesa che lo studio concluda la seconda fase, nella quale verranno esplorati i passi da muovere in quei pazienti che non hanno ancora raggiunto l obiettivo terapeutico, esso dà lo spunto ad almeno una considerazione. E inverosimile che uno schema terapeutico possa essere applicato in modo stereopatico nella convinzione di ottenere l ottimo controllo glicemico. Questo obiettivo richiede, invece, una strategia complessa che deve basarsi su 1. un attento percorso educativo del paziente, 2. un atteggiamento proattivo, cioè un atteggiamento che prevenga piuttosto che correggere le deviazioni dal buon controllo glicemico, 3. una profonda conoscenza della fisiopatologia del diabete, così come della farmacocinetica e farmacodinamica dei trattamenti della iperglicemia. Dall insulinizzazione basale allo schema basal/bolus Lo studio 4T (41) ha anche sottolineato come in una certa percentuale dei casi il raggiungimento del buon controllo glicemico non possa prescindere dal controllo della glicemia post-prandiale. E nello studio Treat-to-target (22), sebbene il 58% dei pazienti raggiungesse una HbA1c <7%, il restante 48% rimaneva lontano da tale traguardo. In questi casi e soprattutto in quelli in cui la glicemia a digiuno è ben controllata ma ancora si registrano valori di HbA1c non soddisfacenti, un attento controllo della glicemia dopo i pasti si impone. A questo tende l impiego di insuline bifasiche o la somministrazione prima dei pasti di boli di insulina ad azione rapida. Nel primo caso però il rischio di ipoglicemia e di incremento ponderale cresce mentre la rapida instaurazione del secondo può incidere negativamente sulla compliance del paziente. Tra l altro, le abitudini di vita si sono notevolmente modificate nella nostra società e sono comunque difficili da modificare nei soggetti adulti. Ad esempio è costume comune, alle nostre latitudini, fare una colazione leggera e concentrare gran parte dell introito calorico in uno dei due pasti principali. Per far fronte a queste situazioni e procedere in modo più graduato all implementazione di uno schema complesso si sta facendo strada il concetto della terapia insulinica basal plus che prevede l aggiunta di una sola iniezione di insulina rapida (preferibilmente un analogo rapido) prima del pasto principale della giornata o per lo meno quello caratterizzato dalla più elevata escursione glicemica. I dati disponibili riguardo a questo approccio sono attualmente scarsi, ma alcuni trial sono in corso. Ciononostante, la flessibilità di questo schema è facile da comprendere in quanto può essere tracciato in funzione delle caratteristiche del singolo soggetto. La dose pre-prandiale potrà, inoltre, essere aggiustata in base alla glicemia prima del pasto, alla quantità di carboidrati del pasto, alla glicemia 2 ore dopo il pasto. Questo modello offre, tra l altro, un importante occasione educativa per il paziente che potrà familiarizzare con l autogestione del diabete, processo che diverrà determinante con il progressivo complicarsi dello schema terapeutico. 9

10 Diabete tipo 2: terapia insulinica, obesità e rischio cardiovascolare Tabella 1. Principali indicazioni all uso dell insulina nel paziente con diabete tipo 2. Tabella 2. Algoritmi di aggiustamento della dose di insulina lenta serale proposti al fine di raggiungere e mantenere glicemie a digiuno pari a mg/dl 10

11 CORSO DI ALTA FORMAZIONE SID Bibliografia 1. DeFronzo RA. Pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Med Clin North Am 2004;88: U.K. prospective diabetes study 16. Overview of 6 years therapy of type II diabetes: a progressive disease. Diabetes 1995;44: American Diabetes Association. Gestational diabetes mellitus. Diabetes Care 2004;27 Suppl 1:S88-S Salpeter S, Greyber E, Pasternak G, Salpeter E. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2006; 25;CD Davies MJ, Lawrence IG. DIGAMI (Diabetes Mellitus, Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction): theory and practice. Diabetes Obes Metab 2002; 4: Van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, et al. Intensive insulin therapy in the critically ill patients. N Engl J Med 2001; 345: International Diabetes Federation, Clinical Guidelines Task Force. Global guideline for type 2 diabetes. Retrieved September 14, 2005 from 462CCB-3A4C-472C-80E D74AD3. 8. Ilkova H, Glaser B, Tunckale A, Bagriacik N, Cerasi E. Induction of long-term glycemic control in newly diagnosed type 2 diabetic patients by transient intensive insulin treatment. Diabetes Care 1997; 20: Li Y, Xu W, Liao Z, Yao B, Chen X, Huang Z, Hu G, Weng J. Induction of long-term glycemic control in newly diagnosed type 2 diabetic patients is associated with improvement of beta-cell function. Diabetes Care 2004; 27: Ryan EA, Imes S, Wallace C. Short-term intensive insulin therapy in newly diagnosed type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 27: Alvarsson M, Sundkvist G, Lager I, Henricsson M, Berntorp K, Fernqvist-Forbes E, Steen L, Westermark G, Westermark P, Orn T, Grill V. Beneficial effects of insulin versus sulphonylurea on insulin secretion and metabolic control in recently diagnosed type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2003; 26: Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Heine RJ, Holman RR, Sherwin R, Zinman B: Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Dia- 11

12 Diabete tipo 2: terapia insulinica, obesità e rischio cardiovascolare betes. Diabetes Care 2006; 29: Monnier L, Colette C, Monnier L, Colette C. Contributions of fasting and postprandial glucose to hemoglobin A1c. Endocr Pract. 2006;12 Suppl 1: Yki-Jarvinen H, Ryysy L, Nikkila K, Tulokas T, Vanamo R, Heikkila M. Comparison of bedtime insulin regimens in patients with type 2 diabetes mellitus. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1999; 130: Del Prato S, Vigili de Kreutzenberg S, Riccio A, Maifreni L, Duner E, Lisato G, Iavicoli M, Tiengo A. Partial recovery of insulin secretion and action after combined insulin-sulfonylurea treatment in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients with secondary failure to oral agents. Diabetologia 1990; 33: Riddle MC. Combined therapy with a sulfonylurea plus evening insulin: safe, reliable, and becoming routine. Horm Metab Res 1996; 28: Pontiroli AE, Dino G, Capra F, Pozza G. Combined therapy with glibenclamide and ultralente insulin in lean patients with NIDDM with secondary failure of sulfonylureas. Follow up at two years. Diabete Metab 1990; 16: Shank ML, Del Prato S, DeFronzo RA. Bedtime insulin/daytime glipizide. Effective therapy for sulfonylurea failures in NIDDM. Diabetes 1995; 44: Lepore M, Pampanelli S, Fanelfi C et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of subcutaneous injection of long-acting human insulin analog glargine, NPH insulin, and Ultralente human insulin and continuous subcutaneous infusion of insulin lispro. Diabetes 2000; 49: Heinemann L, Linkeschova R, Rave K et al. Time-action profile of the long-acting insulin analog insulin glargine (HOEg01) in comparison with those of NPH insulin and placebo. Diabetes Care 2000; 23: Rosenstock J, Dailey G, Massi-Benedetti M, Fritsche A, Lin Z, Salzman A. Reduced hypoglycemia risk with insulin glargine: a meta-analysis comparing insulin glargine with human NPH insulin in type 2 diabetes. Diabetes Care 2005; 28: Riddle MC, Rosenstock J, Gerich J. The treat-totarget trial: randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2003; 26: Haak T, Tiengo A, Draeger E, Suntum M, Waldhausl W. Lower within-subject variability of fasting blood glucose and reduced weight gain with insulin detemir compared to NPH insulin in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2005; 7: Porcellati F, Rossetti P, Busciantella NR et al. Comparison of pharmacokinetics and dynamics of the long-acting insulin analogs glargine and detemir at steady state in type 1 diabetes: a double-blind, randomized, crossover study. Diabetes Care 2007; 30: Horvath K, Jeitler K, Berghold A et al. Long-acting insulin analogues versus NPH insulin (human isophane insulin) for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2007;(2):CD Monnier L, Colette C, Dunseath GJ, Owens DR. The loss of postprandial glycemic control precedes stepwise deterioration of fasting with worsening diabetes. Diabetes Care. 2007; 30: Hermansen K, Colombo M, Storgaard H, OStergaard A, Kolendorf K, Madsbad S. Improved postprandial glycemic control with biphasic insulin aspart relative to biphasic insulin lispro and biphasic human insulin in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2002; 25: McSorley PT, Bell PM, Jacobsen LV, Kristensen A, Lindholm A. Twice-daily biphasic insulin aspart 30 versus biphasic human insulin 30: a double-blind crossover study in adults with type 2 diabetes mellitus. Clin Ther 2002; 24: Boehm BO, Home PD, Behrend C, Kamp NM, Lindholm A. Premixed insulin aspart 30 vs. premixed human insulin 30/70 twice daily: a randomized trial in Type 1 and Type 2 diabetic patients. Diabet Med 2002; 19: Raskin P, Allen E, Hollander P, Lewin A, Gabbay RA, Hu P, Bode B, Garber A; INITIATE Study Group. Initiating insulin therapy in type 2 Diabetes: a comparison of biphasic and basal insulin analogs. Diabetes Care 2005; 28: Garber AJ, Wahlen J, Wahl T, Bressler P, Braceras R, Allen E, Jain R. Attainment of glycaemic goals in type 2 diabetes with once-, twice-, or thrice-daily dosing with biphasic insulin aspart 70/30 (The study). Diabetes Obes Metab 2006; 8: Yilmaz H, Gursoy A, Sahin M, Guvener Demirag N. Comparison of insulin monotherapy and combination therapy with insulin and metfor- 12

13 CORSO DI ALTA FORMAZIONE SID min or insulin and rosiglitazone or insulin and acarbose in type 2 diabetes. Acta Diabetol. 2007; 44: Tuomilehto J, Del Prato S. Mealtime glucose regulation in type 2 diabetes. Int J Clin Pract 2001; 55: Bastyr EJ 3d, Johnson ME, Trautmann ME et al. Insulin lispro in the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus after oral agent failure. Clin Ther 1999; 21: Queale WS, Seidler AJ, Brancati FL. Glycemic control and sliding scale insulin use in medical inpatients with diabetes mellitus. Arch Intern Med 1997; 157: Anderson JH Jr, Brunelle RL, Keohane P, Koivisto VA, Trautmann ME, Vignati L, DiMarchi R. Mealtime treatment with insulin analog improves postprandial hyperglycemia and hypoglycemia in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Multicenter Insulin Lispro Study Group. Arch Intern Med 1997; 157: Perriello G, Pampanelli S, Porcellati F, Avogaro A, Bosi E, Petrella G, Squatrito S, Furneri S, Marra G, Vitali L, Previti M, Cucinotta D. Insulin aspart improves meal time glycaemic control in patients with Type 2 diabetes: a randomized, stratified, double-blind and cross-over trial. Diabet Med 2005; 22: Dailey G, Rosenstock J, Moses RG, Ways K. Insulin glulisine provides improved glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 27: Jovanovic L, Giammattei J, Acquistapace M, Bornstein K, Sommermann E, Pettitt DJ. Efficacy comparison between preprandial and postprandial insulin aspart administration with dose adjustment for unpredictable meal size. Clin Ther 2004; 26: Rosenstock J, Ahmann AJ, Colon G, Scism- Bacon J, Jiang H, Martin S. Advancing Insulin Therapy in Type 2 Diabetes, Previously Treated with Glargine Plus Oral Agents: Prandial Premixed (Lispro/ILPS) vs. Basal/Bolus (Glargine/Lispro) Therapy. Diabetes Care Oct 12; [Epub ahead of print] PMID: Holman RR, Thorne KI, Farmer AJ, Davies MJ, Keenan JF, Paul S, Levy JC; 4-T Study Group. Addition of biphasic, prandial, or basal insulin to oral therapy in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2007; 357:

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15 CORSO DI ALTA FORMAZIONE SID Quali insuline usare (umane vs analoghi, pronte + ritardo vs pre-miscelate) e quali farmaci anti-iperglicemici associare Emanuele Bosi, PierMarco Piatti Dipartimento di Medicina Interna, Università Vita-Salute Istituto Scientifico San Raffaele Milano Messaggi più importanti 1. Il Diabete mellito di tipo 2 una malattia che determina un progressivo decadimento della secrezione insulinica e il paziente dovrebbe esserne messo al corrente fin dalla diagnosi iniziale. 2. La terapia con analoghi rapidi e ad attività prolungata rende la terapia insulinica più fisiologica e più duttile rispetto alle necessità del paziente. 3. La possibilità di associare una o due somministrazioni di analoghi insulinici ad attività prolungata alla terapia con ipoglicemizzanti orali riduce in modo significativo i livelli di HbA1c in pazienti con elevati livelli glicemici a digiuno e i rischi di episodi ipoglicemici notturni rispetto all impiego di insuline NPH. 4. La somministrazione di analoghi dell insulina ad attività rapida ai pasti riduce le escursioni glicemiche post-prandiali e i livelli di HbA1c mentre l impiego di un analogo insulinico ad attività prolungata o analoghi insulinici pre-miscelati possono rendere più accettabile l inizio della terapia insulina. 5. Occorre quindi utilizzare schemi insulinici il più possibile individualizzati che possono avvicinarsi allo stile di vita del paziente e in questo modo rendere più favorevole l accettazione della terapia insulinica sottocute Introduzione Le modificazioni dello stile di vita e la presenza di caratteristiche genetiche predisponenti ha determinato un brusco aumento della prevalenza del diabete mellito di tipo 2 nel mondo, raggiungendo livelli paragonabili a quelli di una e vera e propria epidemia. Da una recente stima si è calcolato che nel 2030 ci saranno nel mondo più di 370 milioni di pazienti diabetici che interesseranno non solo i paesi a più elevato tenore di vita ma anche i paesi in rapido sviluppo economico, quali la Cina e l India. L Italia è tra i paesi a più alto rischio e si è calcolato che circa il 10% della popolazione presenterà questa malattia. Associato all aumento del numero di pazienti affetti dal diabete di tipo 2 vi sarà un aumento dei costi già molto più oneroso e sempre più in aumento rispetto alla popolazione non diabetica. La ripartizione dei costi tra le diverse complicanze legate al diabete evidenzia che le complicanze cardiovascolari ne ricoprono almeno l 80%. Nonostante si convoglino molte risorse economiche per questa malattia, la presenza del diabete mellito rimane comunque un fattore prognostico negativo ed indipendente per morbilità e mortalità rispetto ai soggetti non diabetici. I risultati sovra esposti mettono in luce quanto il paziente affetto da diabete mellito di tipo 2 ha una prognosi sfavorevole rispetto al paziente non diabetico al punto che è considerato a rischio per la comparsa di eventi cardiovascolari alla pari di un paziente non diabetico in cui un evento cardiovascolare maggiore si sia già presentato. Inoltre, in presenza di livelli di emoglobina glicata (HbA1c) elevati, indice di un cattivo controllo glicemico a medio termine, il rischio per la comparsa di eventi cardiovascolari maggiori (MACE) aumenta in modo esponenziale. Da questi dati si evince che il paziente diabetico di tipo 2 deve essere trattato come un paziente affetto da cardiopatia ischemica in prevenzione secondaria. È sempre più importante quindi impiegare nel paziente diabetico obbiettivi terapeutici e terapie farmacologiche capaci di prevenire l evoluzione delle complicanze micro e macrovascolari. Per questa ragione, dopo alcuni anni di malattia, molti pazienti avranno infine bisogno dell insulina per ottenere un buon equilibrio glicemico, anche se recenti studi hanno dimostrato che un intervento precoce ed energico di abbassamento delle glicemie riduce il rischio delle complicanze della malattia. Nei pazienti con un iperglicemia molto elevata, la terapia insulinica dovrebbe essere iniziata immediatamente per abbassare le glicemia e ottenere un miglior controllo glicometabolico. La terapia insulinica può essere iniziata precocemente se il paziente presenta uno o più dei seguenti sintomi: livelli plasmatici a digiuno maggiori di 250 mg/dl, glicemie durante la giornata costantemente superiori a 300 mg/dl, HbA1c maggiore del 10%, chetonuria, presenza di marcata poliuria, polidipsia e perdita di peso. Anche i pazienti che già assumono le dosi massime dei farmaci antidiabetici orali nelle combinazioni disponibili e che non raggiungono gli obiettivi glicemici dovrebbero passare all insulina. Gli obiettivi della terapia insulinica sono gli stessi di altre terapie per il trattamento del diabete: raggiungere un controllo glicemico ottimale senza causare ipoglicemie inopportune o senza eccessivo aumento di peso e ridurre al minimo l impatto sullo stile di vita. L American Diabetes Associa- 15

16 Diabete tipo 2: terapia insulinica, obesità e rischio cardiovascolare tion e gli Standard Italiani per la cura del diabete mellito raccomandano un HbA1c di non più di 7%, mentre l American Association of Clinical Endocrinologists consiglia che sia al massimo 6.5%. Un recente consenso tra le società americane ed europee di diabetologia ADA/EASD e gli standard italiani per la cura del diabete mellito redatti dalla Società Italiana di Diabetologia (SID) e l Associazione Medici Diabetologi (AMD) raccomandano di iniziare insieme con le modifiche dello stile di vita anche la metformina in modo da mantenere i livelli di HbA1c 7.0%. Se dopo 2-6 mesi questa terapia non è in grado di raggiungere e/o mantenere i livelli di HbA1c ottimali, sono proposti tre differenti associazioni alla terapia già impostata, 1) l associazione con farmaci secretagoghi, 2) l associazione con farmaci insulino-sensibilizzanti quali i glitazonici ed infine 3) l associazione con l insulina (figura 1). Quest ultimo schema di trattamento del diabete mellito di tipo 2 appare innovativo rispetto agli schemi in precedenza propostiperchè fino ad ora l inizio della terapia con insulina era tipicamente relegato dopo unlungo periodo di terapia con ipoglicemizzanti orali che appariva non più in grado di mantenere i livelli glicemici ottimali (1) (Figura 2). D altro canto, il ritardo nell'avvio della terapia insulinica nei pazienti con diabete di tipo II era anche dovuto alla resistenza del paziente alla sua somministrazione e all incertezza da parte del medico sui rischi ipoglicemici correlati a questa terapia (2). Questa nuova visione della terapia insulinica si basa sulla conoscenza che la riduzione della funzionalità beta cellulare è progressiva (Figura 3) e la somministrazione di insulina esogena può essere efficace nel preservarne la sua capacità secretoria, come rilevato da studi in vitro, e nel normalizzare in tempi molto rapidi i livelli glicemici (3). Emerge, quindi, la consapevolezza che utilizzare insulina nel corso della malattia diabetica è un aiuto fisiologico e parte integrante di un'adeguata gestione di questa patologia. Come già indicato in precedenza, il livello di HbA1c, valutato insieme ai valori glicemici a digiuno e postprandiali, aiuterà a definire le necessità, in modo che il medico possa decidere se consigliare l uso solamente di un insulina basale o di una combinazione di insulina lenta e rapida. È da tenere in considerazione anche il grado di insulino-resistenza, poiché i pazienti con una maggiore resistenza all insulina avranno bisogno di più unità di insulina. Vi sono molte alternative possibili per una terapia insulinica in persone con diabete di tipo 2: una sola iniezione: insulina ad azione intermedia o analogo ad azione lenta la sera prima di coricarsi oppure una formula premiscelata prima di cena due iniezioni: formula premiscelata a colazione e cena oppure a pranzo e cena oppure insulina rapida (o ultrarapida) e lenta (o analogo ad azione prolungata) tre iniezioni: aggiungere al regime con premisce- 16

17 CORSO DI ALTA FORMAZIONE SID lata un iniezione di rapida (o ultrarapida) a pranzo oppure aggiungere una terza iniezione di insulina premiscelata a pranzo oppure iniettare più tardi, all ora di coricarsi, l insulina ad azione prolungata, mantenendo l analogo rapido (o ultrarapido) a colazione e cena iniezioni multiple: analogo rapido (o ultrarapido) ad ogni pasto, più uno ad azione prolungata all ora di coricarsi. Verranno quindi analizzate le differenti preparazioni insuliniche e i diversi approcci terapeutici insulinici. mulazioni di insulina umana sono stati largamente utilizzate per il trattamento di tipo I o 2 diabete, ma la loro utilità per la realizzazione di un rigoroso controllo glicemico è alquanto limitata. La spiegazione di questo parziale insuccesso terapeutico è determinato dal loro profilo farmacocinetico /farmacodinamico che non mimano il profilo fisiologico circadiano della secrezione di insulina (figura 5). L'insulina umana regolare (RHI), per esempio, è utilizzato per controllare la glicemia dopo il pasto, ma è assorbita lentamente richiedendo un assunzione sottocutanea minuti prima dei pasti. L insulina RHI è anche eliminata lentamente dalla circolazione aumentando il rischio di ipoglicemia tra i pasti. Per sostituire i livelli basali insulinici è spesso utilizzata un insulina ad attività intermedia chiamata insulina protamina Hagedorn neutra (NPH). L insulina NPH è una insulina umana che ha un evidente picco nell'azione ipoglicemizzante che ne aumenta il rischio ipoglicemico, maggiormante notturno (Figura 6). Per poter ottenere un adeguata copertura basale di 24 ore sono richiesti due o più Formulazioni insuliniche: Insuline umane rispetto ad analoghi insulinici L'obiettivo di somministrazione di insulina in pazienti con diabete è di mimare normale fisiologica secrezione di insulina per controllare entrambi i livelli glicemici a digiuno e dopo pasto (4) (Figura 4). Le for- iniezioni di NPH. Inoltre, sia l insulina RHI e l insulina NPH presentano notevoli variabilità di assorbimento. Questa variabilità è evidente sia tra i pazienti ma ancora più importante è la variabilità intra-individuale (5) (Figura 7). Questa variazione significa che quando si somministrano identiche dosi di insulina umana sottocute, nonostante si mantengano invariate la dose, il sito di iniezione, l ora del giorno, la dieta e l'attività fisica, si ottengono imprevedibili e non replicabili profili glicemici che possono non soddisfare il fabbisogno insulinico giornaliero del paziente (6). Recentemente sono disponibili tre nuovi analoghi insulinici rapidi (insulina lispro, insulina aspart e insulina glulisina), due nuovi analoghi insulinici ad attività prolungata (insulina glargine e insulina detemir) e alcuni analoghi insulinici pre-miscelati (insulina bifasica aspart 70/30, insulina bifasica aspart 17

18 Diabete tipo 2: terapia insulinica, obesità e rischio cardiovascolare 50/50, insulina bifasica aspart 30/70, insulina bifasica lispro 75/27 e insulina bifasica lispro 50/50). I nuovi analoghi insulinici e le formulazioni pre-miscelate di analoghi insulinici possono risolvere alcune delle limitazioni che erano presenti utilizzando le insuline umane (7, Tabella 1). Rispetto alle insuline RHI, gli analoghi insulinici ad azione rapida mostrano un più rapido assorbimento, una più rapida attività ipoglicemica, e un più breve durata d'azione. (8). Queste proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche determinano un miglior controllo della glicemia post-prandiale e una riduzione del rischio di ipoglicemia lontano dai pasti (Figura 8). Inoltre, a differenza di insuline RHI che devono essere somministrate almeno trenta minuti prima del pasto, gli analoghi insulinici rapidi possono essere somministrati entro i quindici minuti dal pasto o anche dopo il pasto, in modo da sincronizzazione la somministrazione di insulina con l'assorbimento degli alimenti e il conseguente au- 18

19 CORSO DI ALTA FORMAZIONE SID mento della glicemia. Gli analoghi insulinici ad azione prolungata sono concepiti per fornire livelli basali insulinici per 24 ore mediante una o due somministrazioni al giorno. Rispetto alle precedenti insuline umane ad attività intermedia o prolungata, gli analoghi insulinici ad azione prolungata mostrano un profilo di azione relativamente piatto, e un ridotto rischio di ipoglicemie, soprattutto notturne (9). Come iniziare la terapia insulinica nel diabete di tipo 2 Per iniziare la terapia insulinica nella pratica clinica gli approcci più frequentemente utilizzati sono i seguenti: 1) aggiungere agli ipoglicemizzanti orali un insulina basale ad attività prolungata 2) aggiungere agli ipoglicemizzanti orali le formulazioni pre-miscelate di insulina 3) aggiungere agli ipoglicemizzanti orali un insulina rapida ai pasti Ciascuno di questi approcci terapeutici è stato studiato valutando l efficacia delle insuline umane rispetto agli analogi insulinici corrispondenti 1) Associazione agli ipoglicemizzanti orali di una insulina basale ad attività prolungata Alcuni studi mostrano che l aggiunta di una insulina ad azione prolungata sia umana o di tipo analogo insulinico alla terapia con ipoglicemizzanti orali (secretagoghi e sensibilizzanti) è efficace nel migliorare il controllo glicemico in pazienti con diabete di tipo II. Lo studio Treat-to-Target Study (10) ha valutato l efficacia terapeutica nell aggiungere insulina glargine o insulina NPH una volta al giorno al trattamento con 1 o 2 ipoglicemizzanti orali per 24 settimane in 756 pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 e obesità. Sebbene il controllo glicemico ottenuto era sovrapponibile in entrambi gli schemi terapeutici, più del 25% dei pazienti in terapia con glargine otteneva questi miglioramenti senza presentare episodi di ipoglicemia notturna (33% vs 27%). Inoltre gli episodi sintomatici ipoglicemici erano nettamente ridotti con la terapia con glargine rispetto alla terapia con NPH (10) (Figura 9).Questi risultati sono stati inoltre riconfermati da una recente meta-analisi che ha incluso numerosi studi della durata di settimane, che hanno mostrato che una singola dose al giorno di insulina glargine è efficace come l insulina NPH nel raggiungere livelli di HbA1c al 7% ma con una sensibile e significativa riduzione degli episodi ipoglicemici (11). Anche l insulina detemir, analogo insulinico ad attività prolungata, è risultato efficace come l insulina NPH nel migliorare le glicemia a pazienti già in terapia con ipoglicemizzanti orali per un periodo di 26 settimane ma l insulina detemir determinava un minor rischio di ipoglicemie, soprattutto notturne e un minor incremento del peso corporeo (12). 2) Associazione agli ipoglicemizzanti orali di analoghi insulinici pre-miscelati L impiego di formulazioni di analoghi insulinici premiscelati può consentire il controllo dei livelli glicemici basali e durante il periodo post prandiale mediante una sola somministrazione pre-prandiale. In Italia sono disponibili diverse formulazioni con differenti percentuali di analogo rapido e analogo protaminato. I rapporti sono variabili da una percentuale del 75% fino ad una percentuale del 30% di analogo insulinico protaminato con conseguente 19

20 Diabete tipo 2: terapia insulinica, obesità e rischio cardiovascolare incremento della percentuale di analogo insulinico rapido che varia dal 25% al 70%. Questa duttilità nella scelta dell analogo insulinico pre-miscelato permette di adattare la percentuale di miscela insulinica da somministrare alla quantità di carboidrati presenti nella dieta del paziente. Queste formulazioni sono inoltre più efficaci nel controllare i livelli glicemici durante il pasto senza indurre ipoglicemie tardive rispetto alle formulazioni premiscelate di insulina umana (13). 3) Associazione agli ipoglicemizzanti orali di analoghi insulinici rapidi ai pasti L analogo insulinico rapido è stato ideato per poter mimare la secrezione insulinica durante un pasto controllandone i livelli glicemici riducendo il rischio di ipoglicemie nel periodo interprandiale come avveniva utilizzando insuline rapide umane. Queste insuline possono essere associate sia alla somministrazione di un analogo insulinico ad attività prolungata sia all associazione con analoghi insulinici pre-miscelati. Inoltre è possibile associare gli analoghi rapidi per i tre pasti principali ad ipoglicemizzanti orali, soprattutto alla metformina, determinando un miglior controllo glicemico rispetto all associazione tra insuline rapide umane e metformina (14, Figura 10). Confronto tra l associazione tra ipoglicemizzanti orali e analoghi insulinici ad attività prolungata rispetto all associazione tra ipoglicemizzanti orali e analoghi insulinici pre-miscelati La scelta tra un sola somministrazione di una analogo insulinico ad attività prolungata rispetto alla somministrazione di una analogo insulinico pre-miscelato associata alla somministrazione di ipoglicemizzanti orali dipende dalla secrezione insulinica residua postprandiale. E comunque più facile convincere il paziente iniziare un trattamento insulinico se è possibile somministrare una sola insulina al giorno. Un recente studio eseguito in pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 in terapia con metformina da sola o in associazione con altri ipoglicemizzanti orali in cui occorreva iniziare il trattamento insulinico per livelli di HbA1c elevati ( 8.0%) in trattamento con metformina a un dosaggio superiore a 1000 mg/die (Studio INITIATE, (15) si è valutato l effetto di una somministrazione aggiuntiva di insulina glargine prima di coricarsi rispetto ad un anologo insulinico pre-miscelato (BIA asp 30) due volte al giorno. Dopo 28 settimane di trattamento i due gruppi in studio presentavano livelli di HbA1c di 7.41% e di 6.91%. Il miglioramento dei livelli di HbA1c nel gruppo in terapia con BIA asp 30 aveva però determinano un numero maggiore di episodi ipoglicemici (3.4 rispetto a 0.7 episodi per paziente-anno) ed un più evidente incremento di peso (5.4 rispetto a 3.5 kg) rispetto alla terapia con insulina glargine. Simile miglioramento dell HbA1c associato a maggiori episodi ipoglicemici e aumento di peso si è evidenziato comparando insulina glargine associata a metformina rispetto a insulina lispro protaminata al 75% (lispro 75/25) due volte al giorno) (16). Il confronto tra l impiego di insuline umane pre-miscelate (70/30) rispetto alla somministrazione di insulina glargine associata a metformina e secretagoghi orali mostra che dopo 24 settimane di terapia il gruppo di pazienti in terapia con insulina glargine presentava livelli di HbA1c inferiori rispetto al gruppo trattato con insuline umane pre-miscelate (-1.64% rispetto a 1.31%). In questo caso il miglioramento dei livelli glicemici con insulina glargine si associava a un numero ridotto di episodi ipoglicemici notturni (28.6% rispetto a 45.5%) (17, Figura 11). 20