terapia medica dell ulcera gastrica e duodenale

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1 L INEE GUIDA LINEE GUIDA PER LA TERAPIA MEDICA DELLA MALATTIA DA REFLUSSO GASTRO-ESOFAGEO (MRGE) E DELL ULCERA GASTRICA E DUODENALE DIAGNOSI E TERAPIA DELLA DISPEPSIA FUNZIONALE CORRETTA APPLICAZIONE DELLA NOTA AIFA 48 linee guida per la corretta applicazione della Nota AIFA n 48: terapia medica della malattia da reflusso gastro-esofageo (MRGE) terapia medica dell ulcera gastrica e duodenale Si ringraziano per la collaborazione: dr. ssa Patrizia Bertalero medico di medicina generale dr. ssa Sarah Cattaneo Servizio Farmaceutico A.S.L. dr. Enrico Colombo medico specialista gastroenterologo A.O. Salvini dr. Aldo Ferrara - medico specialista gastroenterologo A.O. Ospedale Civile di Legnano dr. Renzo Gullotta - medico specialista gastroenterologo A.O. Clinica San Carlo dr. Alberto Prada - medico specialista gastroenterologo A.O. Salvini dr. Cornelio Turri medico di medicina generale Linee guida nota AIFA 48 1

2 TERAPIA MEDICA DELLA MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO (MRGE) L obiettivo primario della terapia medica della MRGE e il pieno controllo dei sintomi, rappresentati fondamentalmente dalla pirosi con o senza rigurgito, accompagnato dal miglioramento della qualità di vita del paziente. La MRGE può sussistere come entità clinica puramente sintomatica oppure accompagnata da lesioni erosive della mucosa esofagea dimostrate all esame endoscopico. Vi e comunque scarsa correlazione tra intensità dei sintomi e gravità delle lesioni endoscopicamente riscontrabili sulla mucosa esofagea. Nella maggior parte dei casi, quando sussistano lesioni mucose, il pieno controllo dei sintomi si accompagna alla risoluzione delle lesioni, che invece tendono a persistere qualora non si raggiunga l asintomaticità. La terapia ottimale della MRGE e rappresentata dai farmaci inibitori di pompa protonica (IPP), assai più efficaci degli antagonisti dei recettori H2 nel controllo della secrezione acida. Nessuna comprovata efficacia possiedono i procinetici. Gli antiacidi e l alginato, spesso assunti dal paziente sotto forma di automedicazione al bisogno, sono senz altro più efficaci del placebo nell ottenere un rapido sollievo sintomatico in situazioni occasionali. Gli IPP manifestano generalmente una considerevole rapidità di azione, vantaggiosa anche sotto l aspetto psicologico nel garantire un ottima adesione del paziente al ciclo terapeutico. Un argomento ampiamente dibattuto riguarda il rapporto fra infezione da Helicobacter pylori e MRGE sintomatica, e differenti studi hanno volta per volta prospettato la possibilità di effetti dannosi o benefici sui sintomi da reflusso. In ogni modo, a differenza di quanto accade per l ulcera peptica, non e mai stato dimostrato alcun nesso eziopatogenetico tra infezione da H. pylori e MRGE. L eradicazione del batterio non deve pertanto far parte dell abituale schema di trattamento della MRGE. Gli esperti del gruppo di Maastricht consigliano tuttavia di procedere all eradicazione nei casi in cui si preveda una terapia con IPP continuativa e prolungata nel tempo perché questa, in associazione alla persistenza dell H. pylori, potrebbe accelerare lo sviluppo di un atrofia della mucosa gastrica,anche se la nota AIFA 48 evidenzia la presenza di studi discordanti. INDICAZIONI PRATICHE NELLA GESTIONE DEL PAZIENTE AFFETTO DA MRGE Paziente con sintomatologia tipica di recente insorgenza Secondo gli schemi correnti, scaturiti dai dati della letteratura internazionale, il paziente di età non superiore ai 50 anni, che presenti disturbi tipici di MRGE non accompagnati da sintomi o segni d allarme quali disfagia, calo ponderale, sanguinamento deve essere posto sotto trattamento con IPP a dosi piene, assunti quotidianamente preferibilmente a stomaco vuoto, prima dell assunzione di un pasto (si ricorda che è importante non frantumare o masticare le compresse), per 4-8 settimane, da ridurre alla dose minima efficace una volta Linee guida nota AIFA 48 2

3 conseguito il pieno controllo dei sintomi (schema a ribasso o stepdown ).Questo tipo di trattamento consente una rapida risoluzione dei sintomi e può costituire un utile prova di conferma diagnostica, evitare ulteriori indagini e dare risultati migliori in tempi più brevi. Ottenuta la piena remissione dei sintomi, il trattamento può essere sospeso per valutare il successivo decorso della malattia, che può recidivare a variabile distanza di tempo dall interruzione della terapia. Non esistono schemi fissi e definitivamente codificati per quanto riguarda la durata del trattamento e la frequenza dei cicli di ritrattamento. In questo campo un ragionevole empirismo costituisce la regola più vantaggiosa, anche perché diverse sono le implicazioni, ad esempio, di una terapia istituita in un paziente giovane al primo episodio di MRGE piuttosto che in un paziente anziano con frequenti recidive alla sospensione o alla riduzione del farmaco. Nei pazienti in cui i sintomi riprendono precocemente e tendono alla continuità, il trattamento dovrà essere continuativo alla dose minima efficace. Nei casi in cui i sintomi riprendano dopo periodi più o meno lunghi di benessere, la terapia con IPP può essere risomministrata secondo lo schema a domanda, consistente nell assumere il farmaco solo all eventuale ripresentarsi dei sintomi e per il periodo strettamente necessario alla loro scomparsa. I pazienti che non rispondono alla terapia devono essere inviati allo specialista per ulteriori approfondimenti diagnostici Paziente con lunga anamnesi (più di 5 anni) di MRGE, anche se rispondente a pregressi cicli di terapia con IPP e senza segni o sintomi d allarme, soprattutto se di età superiore ai 45 anni In questi casi e indicato un accertamento endoscopico al fine di riscontrare l eventuale presenza di lesioni della mucosa esofagea e in particolare di esofago di Barrett. Il successivo iter terapeutico sarà diverso a seconda che l esame endoscopico abbia rivelato: 1. Assenza di lesioni macroscopiche 2. Esofagite peptica 3. Esofago di Barrett 1. Nel primo caso si formula la diagnosi di NERD (Non Erosive Reflux Disease, cioè Malattia da Reflusso non Erosiva). La più efficace e vantaggiosa, anche sotto l aspetto dei costi, modalità di trattamento e la somministrazione quotidiana di un IPP a dose piena secondo lo schema step-down sino a completa scomparsa dei sintomi. I pazienti con reflusso non erosivo possono però presentare una minore risposta al farmaco, a causa di una concomitante ipersensibilità recettoriale della mucosa o del sommarsi di una componente di tipo dispepticofunzionale. In questi casi, prima di procedere ad aumenti di dose del farmaco, può essere utile verificare l effettivo ruolo del reflusso acido attraverso l esecuzione di una ph-metria esofagea delle 24 ore, che consente una stima della probabilità di associazione tra sintomi e reflusso acido. 2. Nel caso all esame endoscopico si riscontri un esofagite, questa viene attualmente descritta secondo i quattro gradi della classificazione di Los Angeles: Linee guida nota AIFA 48 3

4 -Grado A (una o più interruzioni della mucosa non più lunghe di 5mm). -Grado B (una o più interruzioni della mucosa lunghe più di 5 mm). -Grado C (una o più interruzioni della mucosa che interessano meno del 75% della circonferenza esofagea). -Grado D ( una o più interruzioni della mucosa che interessano almeno il 75% della circonferenza esofagea). I farmaci di scelta nella terapia sono gli inibitori di pompa protonica (IPP) a dosi piene e secondo il seguente schema: esofagite ai primi stadi: IPP a dosaggio pieno o secondariamente anti H2 a dosaggio pieno associati a procinetici per periodo di 4-8 sett. - la netta superiorità degli antih2 è ormai documentata -. esofagite di gravità maggiore: IPP a dosaggio pieno per periodo di circa 8-12 sett.) Il persistere di sintomatologia da reflusso, o la comparsa di altri sintomi in aggiunta a quelli d esordio, impongono una rivalutazione specialistica. Poiché la probabilità di recidiva appare correlata con il grado di gravità dell esofagite, e corretto sospendere temporaneamente la terapia dopo 4-8 settimane nei pazienti con esofagite di grado A o B per verificare l effettiva necessità di una terapia continuativa. Nei gradi C e D la terapia può essere protratta fino a 6 mesi. La nota AIFA 48 prevede comunque una rivalutazione da parte del medico dopo un anno di terapia onde stabilire l opportunità di proseguire la cura con IPP. 3. L esofago di Barrett consiste in un area di sostituzione dell epitelio squamoso esofageo con epitelio di tipo colonnare, che può essere identificata endoscopicamente ed è definita istologicamente dalla presenza di metaplasia intestinale contrassegnata da cellule caliciformi mucipare (goblet cells). Si ritiene che l epitelio di Barrett sia il risultato delle trasformazioni indotte nell epitelio colonnare dalla persistente stimolazione del reflusso acido che, anche attraverso l intervento di alterazioni delle proteine e dei geni che intervengono nella regolazione mitotica (K-ras, p53), facilita i successivi passaggi verso la displasia e l adenocarcinoma. La metaplasia intestinale dell esofago e una lesione precancerosa, con un rischio relativo di degenerazione verso l adenocarcinoma stimato in volte rispetto ai controlli, con una probabilità dello 0,3-1% l anno. L espressione macroscopica dell epitelio di Barrett si identifica con il rilievo endoscopico di un area di metaplasia mucosa che si estenda in senso prossimale per almeno 3 cm dalla linea Z ed interessi circonferenzialmente il viscere. Nella maggior parte dei casi ci si trova però di fronte al cosiddetto Barrett corto, contrassegnato da aree metaplasiche lunghe non più di 2 cm e non circonferenziali, a volte con aspetto a lingua di fuoco, anch esso dotato di potenziale oncogeno indefinito. La terapia medica dell esofago di Barrett e identica a quella proposta per l esofagite da reflusso, e deve essere mantenuta per tutta la vita Non esiste comunque alcuna prova scientifica che la terapia antisecretiva o il trattamento chirurgico antireflusso prevengano Linee guida nota AIFA 48 4

5 l insorgenza dell adenocarcinoma o inducano la regressione della metaplasia intestinale, anche se sono stati segnalati casi di regressione della displasia di grado lieve dopo terapia prolungata con IPP o terapia chirurgica. Nei pazienti con esofago di Barrett e prevista la sorveglianza endoscopica. Sebbene non vi siano studi prospettici su larga scala che abbiano dimostrato l efficacia della sorveglianza endoscopica nel ridurre la mortalità da adenocarcinoma esofageo, studi retrospettivi indicano che la sorveglianza endoscopica favorisce il riscontro di lesioni in fase precoce, consentendo di aumentare la percentuale di sopravvivenza a 5 anni dall intervento chirurgico. Per questo le società gastroenterologiche definiscono desiderabile e ragionevole la sorveglianza endoscopica dell esofago di Barrett. Secondo i criteri oggi accettati, i tempi della sorveglianza endoscopica dipendono dal grado di gravità istologica, con le seguenti cadenze: Pazienti senza displasia: EGDS ogni 2-3 anni Pazienti con displasia (esame verificato da patologo esperto): Se si diagnostica una displasia di basso grado, e necessario un trattamento con IPP per 12 settimane, seguito da ulteriore controllo endoscopico-bioptico al fine di rivalutare il reperto dopo aver eliminato le difficoltà interpretative favorite dalla flogosi attiva. In caso di conferma della displasia, si procede ad endoscopia ogni 6 mesi per un anno, dopo il quale, se non viene dimostrata displasia di alto grado, si passa ad un controllo endoscopico e bioptico annuale. Se invece la displasia di basso grado non viene confermata si ritorna al controllo ogni 2-3 anni. Se si diagnostica una displasia di alto grado, occorre la conferma da parte di un secondo anatomopatologo. Non vi e unanime consenso sulla gestione della displasia di alto grado, nel senso che alcuni autori propongono controlli più ravvicinati, ogni 3-6 mesi, mentre altri consigliano l intervento di esofagectomia. MRGE atipica Le manifestazioni atipiche di MRGE comprendono tosse cronica, asma, raucedine, singhiozzo. Secondo stime recenti il 4-10% dei pazienti valutati da un ORL presenterebbero turbe correlate a reflusso gastroesofageo. Un reflusso acido che risalga sino all ipofaringe può indurre laringite posteriore, mentre la patogenesi dell asma e della tosse cronica non produttiva risiederebbe in meccanismi vagali riflessi. Un importante varietà di MRGE atipica e il dolore toracico non cardiaco, il cui meccanismo algogeno non e ancora ben definito. I pazienti che presentano i sintomi sopra descritti vengono di solito indirizzati a visite specialistiche ORL, pneumologiche o cardiologiche, ed e comunque utile che essi vengano inviati al gastroenterologo, per una corretta gestione del caso, solo dopo che gli altri specialisti abbiano escluso malattie di loro esclusiva competenza. Sindrome di Zollinger-Ellison Questa rara sindrome viene definita dalla triade: ulcera peptica, ipersecrezione acida gastrica, tumore pancreatico a cellule non beta Linee guida nota AIFA 48 5

6 gastrinosecernenti. In un terzo dei pazienti compare associata alla MEN (Multiple Endocrine Neoplasia). Di alto valore diagnostico e il riscontro di elevati valori di gastrinemia (>1000 pg/ml).il controllo della secrezione acida, qualora non sia possibile il trattamento chirurgico, e fondamentale per proteggere dalle complicanze dell ulcera peptica, e prevede l impiego di IPP ad alte dosi, da ridurre a dose di mantenimento stabile una volta ottenuta la remissione sintomatica. L eventuale presenza di ernia jatale associata a MRGE non modifica i criteri di trattamento delle manifestazioni cliniche legate al reflusso. Conduzione a lungo termine della MRGE (schema di Bardhan) Anamnesi + Endoscopia (Stabilire diagnosi, quadro clinico e gravità della malattia) 60% 40% terapia intermittente o al bisogno 20% terapia di mantenimento Endoscopia NERD/Esofagite Esofagite grave erosiva lieve Stenosi Barrett Attacchi/anno <= 3 > 3 Risposta ad IPP rapida lenta Età giovane anziano Comorbilità +/-farmaci no si LA DISPEPSIA FUNZIONALE Definizione La sindrome dispeptica comprende una varietà di sintomi, riferibili alle vie digestive prossimali, che un Working Team internazionale ha definito come dolore o fastidio addominale persistente ricorrente localizzato ai quadranti superiori dell addome (Criteri di Roma I, 1991), cui si possono aggiungere altri disturbi non presenti nella definizione di cui sopra. Linee guida nota AIFA 48 6

7 Per tale motivo il gruppo dei sintomi facenti parte della sindrome dispeptica veniva inizialmente rappresentato da: dolore epigastrico pirosi rigurgito sensazione di peso epigastrico post-prandiale sazietà precoce nausea vomito eruttazioni Venivano quindi identificati i seguenti tipi di dispepsia: dispepsia simil-ulcerosa, con prevalente dolore o pirosi in sede epigastrica, a comparsa a digiuno o post-prandiale e miglioramento dopo il pasto o antiacido; dispepsia a tipo dismotilità, con prevalenza di gonfiore epigastrico post-prandiale, eruttazioni, nausea, sensazione di digestione laboriosa o sazietà precoce; dispepsia simil-reflusso, con bruciore epigastrico/retrosternale e rigurgiti acidi; dispepsia indefinita, con associazione varia dei sintomi di categorie diverse. Successivamente veniva eliminato il concetto di dispepsia similreflusso, e si attribuivano alla Malattia da Reflusso Gastro-esofageo, da considerare un entità a sé stante, sintomi quali pirosi o rigurgito acido (Criteri di Roma II). Epidemiologia ed Eziologia La dispepsia ha un elevata prevalenza in tutto il mondo occidentale (negli USA il 25% della popolazione ne è affetto), ed ha un andamento ciclico ricorrente. Fino al 5% delle visite nell ambulatorio del MMG sono dovute a questo problema, ma l impatto economico è assai maggiore se si pensa che solo ¼ dei dispeptici si rivolge al medico, mentre la grande maggioranza di pazienti ricorre all autoprescrizione. Uno dei problemi principali che pone il paziente dispeptico è il tentativo di identificare a priori, con la maggiore probabilità possibile, se si è di fronte ad un caso di dispepsia organica o funzionale. L analisi di un ampia casistica italiana (Capurso, 2000) ci dice che solo un terzo dei pazienti dispeptici presenta una causa organica DISPEPSIA FUNZIONALE 63% DISPEPSIA ORGANICA 37% Malattia ulcerosa 17% Litiasi 7% Cancro gastrico 1.1 % Abuso alcolico 2% Esofagite 6% Altre cause 4% Linee guida nota AIFA 48 7

8 Come si vede, la probabilità che un dispeptico abbia una patologia severa di tipo neoplastico non è elevata; non bisogna trascurare altre cause gastroenterologiche di dispepsia (patologia, sia neoplastica che flogistica, del pancreas, malassorbimento, patologia del colon), così come un ruolo non secondario può essere giocato dai farmaci (FANS e ASA, antibiotici, digitale, alendronato, sali di potassio ). Assai difficile è ancora oggi l inquadramento eziologico e fisiopatologico della dispepsia funzionale: sono stati ipotizzati ed anche dimostrati, in sottogruppi di popolazioni di dispeptici, alterazioni quali ritardato svuotamento gastrico, ipersensibilità viscerale alla distensione, alterata motilità duodeno-digiunale, gastrite H. pylori correlata, disfunzione del SNC, alterata accomodazione gastrica post-prandiale, ipersecrezione acida gastrica, stress e profilo psicologico. Non è però ancora possibile identificare una correlazione ricorrente fra un ben preciso sintomo dispeptico ed una delle alterazioni sopra elencate. Gestione del paziente La gestione del paziente dispeptico dovrebbe contemperare l esigenza di un inquadramento diagnostico ottimale e di un trattamento corretto ed efficace, senza ricorrere ad accertamenti dispendiosi e spesso inutili. L approccio può essere diversificato, tenendo conto soprattutto della sintomatologia del paziente, che richiede un anamnesi accurata. In linea generale si possono prevedere i seguenti diversi approcci: trattamento empirico con un farmaco che agisca sul sintomo principale (in genere antisecretori acidi o procinetici), con successiva EGDS in caso di mancata risposta esecuzione immediata di EGDS e trattamento della patologia eventualmente riscontrata ricerca dell H. pylori (in modo non invasivo) con trattamento eradicante in caso di positività Ribadendo l importanza rappresentata dal quadro sintomatologico nel tentativo di distinguere tra una forma organica ed una funzionale, il momento anamnestico dovrebbe tendere ad identificare qual è il sintomo prevalente che il paziente presenta, approfondendo le caratteristiche temporali dei sintomi (lunga durata o esordio recente), le caratteristiche e la sede del dolore, se presente, la comorbilità. L obiettivo della distinzione fra dispepsia organica e funzionale dovrebbe tendere fondamentalmente all identificazione più precoce possibile della patologia neoplastica, che abbiamo visto essere percentualmente bassa (1-2%) nella popolazione generale dei dispeptici, e a questo proposito appare importante l identificazione di sintomi d allarme, che possono condurre ad una più accurata selezione della popolazione su cui eseguire accertamenti diagnostici più approfonditi. Linee guida nota AIFA 48 8

9 SEGNI E SINTOMI D ALLARME NELLA DISPEPSIA - età > anni - calo ponderale rilevante ( > 10% del peso corporeo) - vomito - anemizzazione - disfagia - familiarità per neoplasie digestive superiori - pregressa gastroresezione - pregressa ulcera peptica duodenale non seguita da eradicazione La presenza delle condizioni d allarme dovrebbe spingere decisamente verso l esecuzione degli accertamenti strumentali più idonei (EGDS nel caso del dispeptico) evitando atteggiamenti di attesa, pur tenendo conto della possibilità che a tali sintomi possano non corrispondere invariabilmente fatti patologici gravi (si pensi alla disfagia del reflusso gastro-esofageo o all anoressia con calo ponderale in problematiche di natura psichica). Il criterio dei anni è stato scelto sulla base di precise rilevazioni epidemiologiche che hanno dimostrato l estrema rarità di neoplasia gastrica al di sotto di quel valore soglia. Analisi delle opzioni nella gestione del paziente dispeptico 1. esecuzione immediata di EGDS e trattamento della patologia eventualmente riscontrata Presenta indubbi vantaggi: possibilità di formulare una diagnosi corretta e in tempi brevi con un esame piuttosto semplice e, in Italia, poco costoso; rassicurazione del paziente. C è un elevata probabilità di non avere un orientamento sulla causa della dispepsia se lo si pratica a tappeto includendo pazienti giovani senza sintomi d allarme. 2. trattamento empirico con un farmaco che agisca sul sintomo principale (in genere antisecretori acidi o procinetici), con successiva EGDS in caso di mancata risposta Appare l approccio preferibile nei pazienti giovani senza sintomi d allarme, nei quali, come abbiamo visto, la probabilità di una patologia organica severa è estremamente bassa. Se ne possono giovare i pazienti con dispepsia simil-ulcerosa e similreflusso, e la preferenza andrebbe data ai farmaci inibitori di pompa protonica, a dosaggio standard; si ricorda che il trattamento con IPP nella dispepsia (non ulcerosa) non è contemplato dalla nota AIFA n 48. Gli svantaggi di una tale scelta potrebbero essere rappresentati dal mascheramento sintomatologico di una patologia neoplastica che Linee guida nota AIFA 48 9

10 rischierebbe di venire diagnosticata con ritardo, dalla guarigione solo temporanea di un ulcera peptica che potrebbe poi recidivare, dall induzione di una dipendenza dal farmaco. Il trattamento empirico con procinetici andrebbe riservato ai dispeptici con sintomi a tipo dismotilità. 3. ricerca dell H. pylori (in modo non invasivo) con trattamento eradicante in caso di positività Questo approccio (test and treat) si propone di eliminare, in caso di positività per H. pylori (ricerca con UBT o Ag fecale), la gastrite cronica associata o un eventuale ulcera peptica, responsabili di sindrome dispeptica. Bisogna peraltro sottolineare che la percentuale di soggetti dispeptici H.p. positivi la cui sintomatologia si giova di un trattamento eradicante è estremamente bassa (NNT=15, il che vuol dire che per ottenere un risultato positivo su un paziente bisogna trattarne 15). Visto in un ottica più generale, un trattamento di questo tipo avrebbe un significato di tipo preventivo nei confronti dello sviluppo di ulcera peptica e cancro gastrico. Il dispeptico che non risponde al primo approccio terapeutico Esiste una minoranza di pazienti che continuano ad accusare disturbi malgrado la messa in atto di tutto quanto sopra descritto. In questi casi la sintomatologia dispeptica del paziente andrà rivalutata al fine di escludere patologia organica più o meno rara non emersa dall approccio iniziale. Quasi sempre andrà eseguita un ecografia addominale. La decisione su eventuali ulteriori accertamenti diagnostici meno routinari (ph-metria esofagea/gastrica 24 ore, test di svuotamento gastrico ) sarà preferibilmente da concordare con lo specialista gastroenterologo. Fra le cause meno usuali di dispepsia andranno prese in considerazione il cancro del pancreas, l intolleranza al lattosio, la malattia celiaca, il m. di Crohn, nonché malattie metaboliche quali il diabete mellito, tireopatie, l iperparatiroidismo, squilibri elettrolitici. Se non emerge una patologia organica, si dovrà adottare ancora un regime terapeutico di tipo empirico, per esempio usando un PPI a dosaggio raddoppiato o associato ad un procinetico, oppure ricorrendo ad un antidepressivo triciclico a basse dosi, somministrato alla sera. FARMACI E DISPEPSIA Antiacidi, Sucralfato Sono i farmaci che più frequentemente vengono utilizzati dal MMG o, come autoprescrizione, dallo stesso paziente. Gli studi condotti con metodologia rigorosa non ne hanno dimostrato un beneficio significativo rispetto all uso del placebo. Linee guida nota AIFA 48 10

11 Antagonisti degli H2 recettori Sono stati per molti anni, prima dell avvento dei PPI, i farmaci più usati nel trattamento dei pazienti dispeptici. Studi di metanalisi hanno globalmente dimostrato una loro superiorità rispetto al placebo; è possibile che ciò sia dovuto all inclusione, in vari trials, anche di pazienti con reflusso gastro-esofageo. Inibitori di pompa protonica (IPP) Anche questi farmaci hanno dimostrato una superiorità rispetto al placebo nel trattamento della dispepsia funzionale. Sono stati identificati anche dei fattori predittivi di buona risposta, rappresentati da lunga storia di dispepsia, nausea, senso di ripienezza, assenza di sintomi a tipo intestino irritabile. Il beneficio è indipendente dalla presenza o meno di Helicobacter pylori. E anche stato dimostrato un miglioramento della qualità di vita e di altri parametri ad impatto sanitario dopo un ciclo di terapia (di norma da 2 a 4 settimane) con IPP Gli IPP si sono dimostrati superiori sia agli antiacidi che agli anti-h2 in vari studi comparativi: si ricorda che possono essere prescritti ai pazienti al di fuori della nota AIFA 48 Farmaci procinetici Una recente metanalisi ha indicato una loro superiorità rispetto al placebo, con un NNT di 4. Ma gli estensori dello studio sottolineavano anche l elevato rischio di publication bias (e cioè la mancata pubblicazione di studi a sfavore di tali farmaci), nonché il fatto che molti studi favorevoli erano stati condotti con la cisapride, che è poi stata ritirata dal commercio. Altri farmaci in corso di valutazione Basandosi sulle più recenti ipotesi etiopatogenetiche riguardanti la sindrome dispeptica (v. sopra), da alcuni anni vengono condotti trials con farmaci che agiscono come * rilassanti del fondo gastrico (sumatriptan, buspirone,paroxetina, donatori di NO, agonisti dei recettori 5-HT4 quali il tegaserod e la clonidina) * analgesici viscerali, e cioè farmaci che riducono l ipersensibilità viscerale, quali l Alosetron, antagonista dei recettori 5-HT3. Non si può emettere un giudizio definitivo sui reali vantaggi che tali principi farmacologici potrebbero presentare, in attesa di adeguati studi controllati su ampie casistiche. Gli antisecretori gastrici (ranidina, PPI) se somministrati nel paziente dispeptico, non sono a carico del SSN, ad eccezione dei casi di sintomi da reflusso gastro-esofageo (vedi nota 48). Non sono a carico del SSN i procinetici (clebopride, domperidone) e il magaldrato. Rientrano in fascia A il sucralfato, il sodio arginato/potassio bicarbonato (gaviscon advance) e gli antiacidi come il magnesio idrossido/algeldrato e il magaldrato (rispettivamente Maalox e Riopan) Linee guida nota AIFA 48 11

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14 TERAPIA DELL ULCERA GASTRICA E DUODENALE e della gastrite e duodenite erosive. SINOSSI 1. Ulcere da FANS: Inibitori di pompa protonica per 4 settimane; Eradicare l H.P. se presente 2. Ulcere da Helicobacter pylori: eradicazione 1 schema (se ignota nella zona la resistenza alla claritromicina e al metronidazolo) farmaco dose somministrazione Dosi/die durata omeprazolo o 20 mg prima dei pasti mattino e sera 7 giorni equivalenti Amoxicillina 1.0 g idem idem Idem Claritromicina 500 mg idem idem idem 2 schema (per insuccesso o allergia alla claritromicina) farmaco dose somministrazione Dosi/die durata omeprazolo o 20 mg prima dei pasti mattino e sera 7 giorni equivalenti Amoxicillina 1.0 g idem idem Idem Tinidazolo* 500 mg idem idem idem In caso di allergia all amoxicillina sostituire con tetraciclina 100 mg. Controllo di avvenuta eradicazione almeno 1 mese dopo il termine della terapia. La letteratura più recente attesta che prolungare il trattamento dell UD oltre i sette giorni della terapia eradicante, non comporta un significativo vantaggio ai fini della guarigione dell ulcera stessa; l eventuale prosecuzione del trattamento con antisecretivi per altre 3-4 settimane dovrebbe quindi essere limitato a situazioni cliniche peculiari (es. ulcere sanguinanti, ulcere multiple, ulcere di grosse dimensioni o escavate) Prevenzione delle recidive: non necessaria se conseguita l eradicazione (il follow up è descritto in un successivo capitolo) TERAPIA DELL ULCERA GASTRICA E DUODENALE E DELLA GASTRITE E DUODENITE EROSIVE La patologia ulcerosa gastrica e duodenale costituisce tuttora uno dei più rilevanti problemi sanitari a causa della sua diffusione nella popolazione (prevalenza pari a circa 7% nei paesi occidentali). Linee guida nota AIFA 48 14

15 Eziologia dell ulcera peptica Esiste un preciso nesso causale tra l'infezione da H pylori, unanimemente considerata responsabile delle gastriti croniche a prevalente localizzazione antrale, e la quasi totalità delle ulcere duodenali e gastriche (maggiore del 90% e del 70% rispettivamente) (2,3). Circa il 5% delle ulcere duodenali e il 15-20% delle gastriche è invece dovuto all'assunzione di aspirina e farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). Infezione da Helicobacter pylori e FANS/ASA sono fattori indipendenti e sinergici nell eziopatogenesi dell ulcera duodenale e gastrica. Infine, un quota minima (0.5-1%) di ulcere è dovuta a cause rare quali la S. di Zollinger-Ellison, il gastrinoma, la MEN 1, la mastocitosi sistemica ecc. La gastrite erosiva in gran parte ha la stessa eziologia dell ulcera gastrica( infezione da H.p. e FANS ) ed in questo caso il trattamento è identico a quello dell ulcera. Bisogna ricordare tuttavia che vi sono altre cause di gastrite erosiva, quali alcool, infezioni batteriche e virali, gastrite granulomatosa, ischemia, gastrite eosinofila. La duodenite erosiva è ancora più assimilabile all ulcera duodenale nella eziologia e nel trattamento. Strategia diagnostica La diagnosi e endoscopica, corredata da esame istologico o da test rapido all ureasi Strategia terapeutica Ulcera e gastrite/duodenite erosiva da FANS Sospendere FANS se possibile IPP Qualsiasi prazolo a dose piena per 4 settimane Prevenzione recidive (vedi nota 1 AIFA) Ulcera e gastrite/duodenite da Helicobacter A) Diagnostica della infezione e della eradicazione da H.P. TEST Sensibilità Specificità Commento Sierologia (ELISA) Urea Breath Test 88-99% 86-95% % % Antigeni fecali 90-99% % Test rapido ureasi 89-98% 93-98% Esame istologico 93-99% 95-99% Esame colturale 77-92% % * Richiedono endoscopia Utile per screening, non per valutare l eradicazione Utile per diagnosi iniziale e per valutare l eradicazione Utile per diagnosi iniziale e per valutare l eradicazione Semplice ma richiede lettura a tempo fissato Utile per diagnosi iniziale e dopo eradicazione Biopsie adeguate e patologo motivato Poco efficace, difficile, centri di ricerca Linee guida nota AIFA 48 15

16 Utilità e limiti. La sierologia ha una sensibilità e specificità inferiore agli altri metodi, ma e facile e poco costosa, di grande valore per gli studi epidemiologici o di screening. Dato che gli anticorpi possono ridursi molto lentamente (anni) o non scomparire del tutto, la sierologia non ha valore per dimostrare l avvenuta eradicazione e può sovrastimare l infezione in atto del 10%, quindi con un limitato valore nella diagnostica sul singolo paziente. L esame colturale è di difficile allestimento, con bassa sensibilità, ma ha il vantaggio di poter testare la sensibilità ai diversi antibiotici. E un metodo molto costoso. Attualmente l uso è limitato ai centri di ricerca. L esame istologico è un metodo molto affidabile per identificare la presenza dell Helicobacter, anche in quantità modesta, purché le biopsie siano adeguate per numero e sede ed il patologo sia motivato. Ovviamente ha anche il vantaggio di fornire informazioni sullo stato della mucosa gastrica. E tuttavia un metodo molto costoso per la sola diagnosi di infezione da H.p in assenza di indicazioni specifiche all esame istologico. I test rapidi all ureasi eseguiti su biopsie hanno avuto grande diffusione perché si sono dimostrati altamente sensibili e specifici, con un costo molto limitato. L Urea Breath Test ha ottima sensibilità e specificità, soprattutto per valutare l avvenuta eradicazione; è il più affidabile dei metodi non invasivi ma è costoso e richiede tempo per l esecuzione. La ricerca degli antigeni fecali, eseguita con anticorpi monoclinali, di recente introduzione, ha dato risultati molto simili a quelli dell UBT, ma con risparmio di tempo e minor costo. Avvertenze nella valutazione del risultato del test. A parte la sierologia, tutti i test che valutano la presenza dell H.p. nella mucosa hanno una sensibilità ridotta se vengono effettuati in corso di trattamento con antibiotici o con IPP, potendo essere da questi ridotta la concentrazione del batterio fino ad avere un risultato falsamente negativo. La verifica dell avvenuta eradicazione deve essere effettuata almeno 1 mese dopo il termine della terapia antibiotica e ad almeno 15 gg. dalla sospensione di terapia con IPP. B) Terapia dell ulcera gastroduodenale e della gastrite o duodenite erosiva Helicobacter pylori positiva. Dalla riscoperta dell H.pylori,da parte di Warren e Marshall, nei primi anni 80,la correlazione tra infezione da questo batterio e lesioni mucose gastroduodenali (ulcere/erosioni) è diventata evidente. Il trattamento di queste lesioni non può quindi prescindere dall eliminazione del germe, o eradicazione. Uno dei primi trattamenti impiegati fu quello con sali di bismuto, rivelatosi a bassa efficacia. Successivamente sono stati provati molti Linee guida nota AIFA 48 16

17 antibiotici, in particolare il metronidazolo, ma nessuno di essi si è dimostrato, in monosomministrazione, sufficientemente efficace, neppure con l aggiunta di antisecretivi. La terapia ormai più diffusa è quella proposta da Bazzoli nel 1993, costituita da IPP a dose piena + Amoxicillina 1.0 g + Claritromicina 500 mg, da assumere insieme, al mattino ed alla sera, a stomaco pieno, per 7 giorni. L efficacia si aggira intorno all 80-85% Ruolo degli antibiotici La claritromicina si è dimostrata l antibiotico più efficace. Quasi altrettanto efficaci sono gli imidazolici (metronidazolo o timidazolo) che devono essere somministrati al posto della claritromicina nei pazienti con allergia alla penicillina o nei casi di resistenza alla claritromicina. La resistenza alla claritromicina è assoluta, ma anche relativamente rara e stabile nel tempo. Ruolo degli inibitori della pompa PPI direct effects on H. Pylori Reduce H. Pylori density Lyses of H. Pylori at neutral ph in presence of urea Why are PPIs necessary for H. Pylori eradication? Increase antibiotic concentration in gastric juice by reducing volume of gastric acid secretion Increase permeability by decreasing viscosity of gastric juice Reduce degradation of acid- labile antibiotics in the stomach by increasing intragastric ph Goddart A. Gastroenterology 1996;111:358 Linee guida nota AIFA 48 17

18 Degradation Half-Life (hour) (Kta T et al Pharm Res 2001;18:615) Gli IPP hanno un effetto sia diretto che indiretto sull eradicazione dell H.p. L azione diretta è dovuta alla riduzione della densità di H.p. prodotta dalla lisi del germe a ph neutro in presenza di urea. L azione indiretta è dovuta all aumento della concentrazione di antibiotico nel succo gastrico per riduzione del volume secreto, all aumentata permeabilità con riduzione di viscosità del succo gastrico e alla ridotta degradazione degli antibiotici acido-labili (in particolare della amoxicillina e claritromicina, non del metronidazolo) conseguente all aumento del ph intragastrico. (Goddard A., Gastroenterology,1996; 111:358) Linee guida nota AIFA 48 18

19 7 giorni di terapia Linee guida nota AIFA 48 19

20 Prolungare la durata del trattamento non ne aumenta significativamente l efficacia. La durata di una sola settimana ottimizza l adesione del paziente alla terapia e riduce gli effetti collaterali. Non e dimostrata la necessità di proseguire, al termine della terapia eradicante, con il solo IPP. Un eccezione potrebbe essere costituita dalle ulcere che hanno sanguinato, o da casi particolari. Effetti collaterali Sono costituiti principalmente da diarrea (10%), dispepsia (10%) e disgeusia (6-7%), che tuttavia raramente richiedono la sospensione della cura. C) Fallita eradicazione In caso di ulcera o di gastrite erosiva H.p. positiva è giustificato il tentativo di ottenere l eradicazione, al fine di prevenire le recidive. La terapia di seconda linea prevede la sostituzione della Claritromicina con Imidazolici (es. Tinidazolo 500mgx2). La terapia di terza linea può giovarsi di Bismuto (De-Nol 1c) + IPP (equivalente a Omeprazolo 20 mg) o Bismuto associato a Ranitidina (Pylorid 1c o Elicodil 1c) con Amoxicillina 1g e Tetraciclina 100mg 1 alla mattina e 1 alla sera, a stomaco pieno, per 7 giorni, quindi Bismuto con o senza Ranitidina 1c al mattino e 1c alla sera per 14 giorni). Tutti questi schemi hanno una probabilità di successo del 90%. Deve sempre essere controllata l avvenuta eradicazione un mese dopo il termine della terapia. In caso di insuccesso di ogni trattamento deve essere considerata una terapia di mantenimento con IPP a bassa dose. Ulcere refrattarie Sono definite refrattarie le ulcere che persistono nonostante un trattamento adeguato (10)(v. paragrafi precedenti). I principali fattori in grado di ostacolare la cicatrizzazione sono: - la scarsa adesione del paziente al regime terapeutico prescritto, - l uso continuato di FANS e aspirina, - il fumo, - l ipersecrezione acida da gastrinoma e altre malattie rare. In caso di persistenza o recidiva precoce dei sintomi dopo la sospensione del trattamento è necessario un controllo endoscopico entro 4-8 settimane dalla sospensione della terapia per verificare la persistenza della lesione e, su prelievi istologici, la sua natura (sia in caso di ulcera gastrica che in caso di ulcera duodenale) e lo stato dell infezione. Linee guida nota AIFA 48 20

21 In caso di ulcera refrattaria va esclusa la persistenza dell infezione da H pylori e accertata l eventuale assunzione di FANS o aspirina.deve inoltre essere esclusa l eventuale eziologia non peptica della lesione ( ad esempio neoplasia misconosciuta per l ulcera gastrica o malattia di Crohn per l ulcera duodenale). Qualora questi fattori fossero esclusi è consigliabile, oltre all astensione dal fumo, il trattamento con IPP a dose raddoppiata per 8 settimane. STRATEGIA DEL FOLLOW UP NELL'ULCERA PEPTICA (Linee guida AIGO- Associazione Italiana Gastroenterologi Ospedalieri) Nei pazienti con ulcera duodenale non complicata associata a infezione da H pylori non è necessario alcun ulteriore controllo se, dopo il trattamento eradicante, il paziente rimane asintomatico. Nei pazienti con ulcera duodenale non complicata associata ad uso di FANS non è necessario il controllo endoscopico della guarigione se il paziente è asintomatico, salvo casi particolari. Nei pazienti con ulcera duodenale non complicata associata a infezione da H pylori, in caso di ricomparsa dei sintomi dopo terapia eradicante è indicata l esecuzione dell Urea Breath test o la ricerca degli antigeni fecali dell H.pylori per accertare la persistenza dell infezione prima di iniziare un nuovo regime terapeutico eradicante, possibilmente di composizione diversa dal precedente. Si ricorda che, prima dell esecuzione del test, va rispettato un periodo di sospensione dei farmaci: almeno un mese per il trattamento eradicante e almeno due settimane per i farmaci antisecretivi. Nei pazienti con ulcera duodenale non complicata associata ad uso di FANS, in caso di ricomparsa dei sintomi dopo terapia eradicante, e indicata la rivalutazione endoscopica, soprattutto se continua l uso di FANS (vedi ulcere refrattarie). Nei pazienti con ulcera duodenale complicata da sanguinamento, ostruzione o perforazione, l accertamento dell avvenuta eradicazione è fortemente raccomandato. Esso può essere eseguito con l Urea Breath-test oppure con la ricerca degli antigeni fecali dell H.pylori. In casi particolari è indicato un nuovo esame endoscopico con prelievi bioptici multipli in antro e corpo-fondo gastrico, su cui eseguire il test rapido all ureasi e l esame istologico in caso di negatività del test all ureasi. in caso di ulcera gastrica è sempre indicato un controllo endoscopico con biopsie multiple sulla sede della pregressa lesione o sulla cicatrice dopo 4-6 settimane, per escludere la presenza di displasia grave o di neoplasia sfuggita al primo esame. nei pazienti con ulcera complicata (gastrica o duodenale) associata a consumo di FANS, può essere consigliabile eseguire un controllo endoscopico a distanza di almeno un mese dalla fine del trattamento, Linee guida nota AIFA 48 21

22 soprattutto se è necessario continuare la terapia anti-infiammatoria, anche se è prevista la terapia protettiva con misoprostol o antisecretori. Dosi equivalenti degli IPP nella terapia dell ulcera e del MRGE IPP esomeprazolo* omeprazolo pantoprazolo rabeprazolo lansoprazolo dose/die 40 mg 20 mg 40 mg 20 mg 30 mg Nella MRGE i farmaci sopraelencati vanno generalmente somministrati in dose singola giornaliera al mattino prima di colazione. Eventuali variazioni di dosaggio e/o di orario di somministrazione possono essere decise a seconda di situazioni cliniche particolari. Nell ulcera peptica e nelle gastriti/duodeniti erosive le dosi sopra indicate vanno assunte due volte al giorno secondo lo schema di eradicazione prescritto. * per l esomeprazolo il foglietto illustrativo indica come sufficiente la dose di 20 mg per 2 nel trattamento eradicante Linee guida nota AIFA 48 22

23 ANALISI DEI CONSUMI DI IPP ANNO 2005 Azienda Sanitaria Locale della Provincia di Milano 1 A02BC INIBITORI DELLA POMPA ACIDA LANSOPRAZOLO RABEPRAZOLO VALORE SSN x 1000 AB. RES. anno 05 VALORE SSN x 1000 AB. RES. anno 04 PANTOPRAZOLO ESOMEPRAZOLO OMEPRAZOLO LANSOPRAZOLO RABEPRAZOLO DDD x 1000 AB. RES. anno 05 DDD x 1000 AB. RES. anno 04 PANTOPRAZOLO ESOMEPRAZOLO OMEPRAZOLO 0,00 10,00 20,00 30,00 40,00 50,00 60,00 70,00 80,00 90,00 La DDD non corrisponde necessariamente alla dose raccomandata o a quella effettivamente utilizzata, ma rappresenta uno strumento tecnico per misurare e confrontare i consumi di farmaci tra diverse realtà o periodi differenti. Il numero di DDD x 1000 ab. Indica a sua volta l esposizione media ad un farmaco in una popolazione. Per quantificare la spesa viene utilizzato il dato normalizzato a 1000 abitanti in quanto consente un confronto più valido tra i diversi periodi. Linee guida nota AIFA 48 23

24 Tabella 2 _ Confronto tra IPP nelle malattie acido-correlate La tabella è basata sui prezzi (espressi in Euro) ad oggi autorizzati e quindi passibile di modifiche dovute al probabile abbassamento dei prezzi dei principi attivi ancora sotto brevetto. COSTI /TERAPIA RIFERITO ALLE PRINCIPALI PATOLOGIE ACIDO-CORRELATE CALCOLATI SUI PERIODI PREVISTI IN NOTA 48 costo/cps costo terapia 1settimana costo terapia 4 settimane costo terapia 1 anno indicazioni eradicazione HP MRGE, ULCERA primo episodio, fase acuta MRGE, ULCERA recidivanti, trattamento a lungo termine OMEPRAZOLO 14 cps 10mg 0,33 118,54 14 cps 20mg 0,71 10,00 20 ESOMEPRAZOLO 14 cpr 20mg 1,32 18,42 473,66 14 cpr 40mg 1,71 47,76 PANTOPRAZOLO 14 cpr 20mg 0,44 157,89 14 cpr 40mg 0,80 11,13 22,26 RABEPRAZOLO 14 cpr 10mg 0,72 257,66 14 cpr 20mg 1,32 18,42 36,84 LANSOPRAZOLO 14 cpr 15mg 0,33 118,54 14 cpr 30mg 0,61 8,54 17,08 Linee guida nota AIFA 48 24

25 ERADICAZIONE HP costo/conf costo/cps costo terapia 1settimana indicazioni eradicazione HP AMOXICILLINA 3,46 0,43 6,06 (necessarie 2 scatole = 6,92) CLARITROMICINA 19,74 1,41 19,74 (necessaria 1 scatola = 19,74) METRONIDAZOLO 1,59 0,08 2,23 (necessarie 2 scatole = 3,18) TINIDAZOLO 5,42 0,68 9,49 (necessarie 2 scatole = 10,84) indicatore l'adesione alle linee guida potrà essere monitorata nel corso dell'anno 2006 confrontando i consumi dei diversi IPP con il consumo dell'anno 2005: ci si attende una diminuzione % nel consumo di esomeprazolo e di omeprazolo, ed un aumento % nel consumo di lansoprazolo; a tale proposito si allega anche la tabella dei consumi dei farmaci gastrointestinali nella nostra A.S.L. nel 1 semestre del 2005 Riferimenti bibliografici 1) Kurata J H: Epidemiology of peptic ulcer disease. In Swabb E A and Szabo S (eds) Ulcer Disease Investigations and Basis for Therapy. New York, M Dekker, Inc 1991, p 31 2) NIH Consensus Development Panel on H. pylori in peptic ulcer disease. JAMA 1994; 272: ) Labenz J et al: Evidence for the essential role of H pylori in gastric ulcer disease. Gut 1994; 35: ) Seppala K et al: The role of H pylori eradication in gastric ulcer healing and relapses. Gastroenterology 1992; 102 A 40 5) Graham D Y et at al: Effect of treatment of H pylori infection on the long term recurrence of gastric and duodenal ulcer. Ann Intern Med 1992; 116: ) Miehlke S et al: Helicobacter pylori reinfection is rare in peptic ulcer patients cured by antimicrobial therapy. Eur J Gastroenterol Hepat 1996; 8: ) Xia H X et al: Recurrence of Helicobacter pylori infection after successful eradication, nature and possible causes. Dig Dis Sc 1997; 42: ) Soll AH : Gastric, duodenal and stress ulcer In Sleisinger M, Fordtran J eds : Gastrointestinal Disease Philadelphia ; WB Saunders: ; ) Soll AH: Medical treatment of peptic ulcer disease practice guidelines. JAMA 1996; 275 (8): ) Russell RI: Helicobacter pylori eradication may reduce the risk of Linee guida nota AIFA 48 25

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