NEUROFISIOPATOLOGIA FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA NERVOSO

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1 NEUROFISIOPATOLOGIA FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA NERVOSO

2 MIELINA La mielina è una sostanza isolante a struttura lamellare, costituita prevalentemente da lipidi e proteine. Alla vista bianco-grigiastra, la mielina riveste esternamente gli assoni dei neuroni; tale rivestimento può essere semplice (monostratificato), oppure composto da vari strati concentrici, che danno origine ad una sorta di guaina o manicotto. A seconda degli strati di mielina che avvolgono l'assone, si parla di fibre nervose amieliniche (un solo strato con mancanza di una vera e propria guaina) e di fibre nervose mieliniche (manicotto multistrato). Dove c'è mielina, il tessuto nervoso appare biancastro; si parla quindi di sostanza bianca. Dove non c'è mielina, il tessuto nervoso appare grigiastro; si parla quindi di sostanza grigia. Nel sistema nervoso centrale gli assoni sono generalmente mielinizzati, mentre a livello periferico la guaina mielinica manca attorno alla maggior parte delle fibre simpatiche.

3 SCLEROSI MULTIPLA Malattie demielinizzante autoimmune caratterizzata da episodi di deficit neurologici, distribuiti nel tempo, attribuibili a lesioni focali della sostanza bianca, causata da risposta autoimmune contro le componenti della guaina mielinica. Polimorfismi dei geni IL-2 (importante nella profiilerazione e nella capacità di discriminazione fra self e non self) e IL-7 (differenziamento delle cellule ematopoietiche) sembrano coinvolti nell equilibri fra linfociti patogeni e protettivi. Alto infiltrato infiammatorio alla base della distruzione mielinica. I linfociti CD4+ Th1 e Th17 reagiscono contro gli antigeni self della mielina e producono citochine. Th1= attivazione dei macrofagi Th17= reclutamento leucocitario

4 Terapia biologica Il Natalizumab è un anticorpo monoclonale diretto contro l'integrina α4β1 (detta anche VLA-4) e agisce impedendo l'adesione e la migrazione linfocitaria dal letto vascolare alla sede di infiammazione. L'interferone beta (IFNβ) influenza i processi immunitari coinvolti nella SM ("immunomodulatore"), agendo maggiormente sulla reazione infiammatoria e in minor misura sulla reazione di demielinizzazione. In particolare agisce sui linfociti T inibendone la migrazione, l'attivazione e riducendo la produzione di particolari molecole coinvolte nel processo infiammatorio (citochine).

5 Metodo Zamboni insufficienza venosa cronica cerebrospinale I dati conclusivi di CoSMo, sopra riportati, frutto della sintesi delle letture centrali e delle letture locali, evidenziano la CCSVI nel 3% delle persone con SM, nel 2, % dei controlli sani, nel 3% di persone con altre malattie neurologiche. Se si considera, invece, il dato complessivo delle letture locali si riscontra una presenza di CCSVI nel 16% delle persone con SM, nel 15% delle persone con altre patologie e nel 12%dei controlli sani. Le differenze non sono significative. È evidente pertanto come, pur con valori differenti a livello locale rispetto al dato finale di CoSMo, la CCSVI sia riscontrata sempre con percentuali simili in tutti e tre gruppi studiati (SM, controlli sani, altre patologie neurodegenerative). Questo significa che, da qualsiasi punto di vista si osservino i risultati di CoSMo, non esiste correlazione tra CCSVI e SM.

6 Malattia di Alzheimer Patologia neuro-degenerativa del sistema nervoso centrale, progressivamente disabilitante. Esordio: - AD INSORGENZA PRECOCE (<65 anni), più rara - AD INSORGENZA TARDIVA, più diffusa Eziologia: - fattori genetici 5-10% - sporadica, multifattoriale Quadro clinico: perdita della memoria, disturbi conportamentali e dell orientamento temporo-spaziale, deficit cognitivo che si aggrava fino all incapacità di svolgere in modo autonomo anche le funzioni piu semplici.

7 Aspetti Neuropatologici Alterazioni morfologiche quantitative: - riduzione di peso e di volume dell organo - dilatazione cavità ventricolari - ampliamento dei solchi e delle scissure a livello della corteccia - maggiore atrofia

8 Quadro anatomo-patologico A) Accumulo intracellulare di materiale fibrillare (grovigli neurofibrillari) costituito da filamenti elicoidali appaiati formati dalla proteina TAU in forma iperfosforilata. B) Placche amiloidi in sede extracellulare costituite da materiale β- fibrillare che presenta le caratteristiche dell amiloide (insolubile, resistente a proteasi) costituito in prevalenza da Aβ4 (42-43 aa) derivanti da anomala proteolisi del suo precursore APP (Amyloid Protein Precursor).

9 Proteina APP Proteina di membrana con diverse funzioni ( molecola d adesione, controllo dell attività proteolitica e dell integrità dei canali ionici). Presenti 3 varianti (gene su 21q221.1-q22.1) di splicing di 695, 751 e 770 aa. Il residuo Aβ4 corrisponde ai residui della APP ed è collocata per 2/3 all esterno della membrana e per 1/3 nel doppio strato lipidico. APP viene tagliata dalla α-secretasi a livello del residuo 687, poi la β e γ-secretasi tagliano i due estremi e permettendo la liberazione del peptide che assume la configurazione β-fibrillare amiloidogenetica. Queste proteasi sono sotto il controllo di due altre proteasi: le preseniline 1 e 2 Mutazioni nelle preseniline, α-, β-, e γ-secretasi o nella APP stessa determinano l accumulo extracellulare di Aβ sono causa di malattia.

10 Apolipoproteina E Secreta dagli astrociti ha un ruolo nel trasporto transmembrana del colesterolo. Il gene codifica per tre varianti proteiche: apoe2, apoe3 e apoe4. Il fenotipo genetico che codifica per apoe4 è presente nel 50% dei casi di AD familiare. apoe4 favorisce l iperfosforilazione della proteina tau e quindi la formazione di filamenti elioidali appaiati, inoltre accelera la formazione della conformazione β-fibrillare da parte del peptide Aβ4.

11 TERAPIA Allo stato delle attuali conoscenze per la terapia farmacologica della malattia di Alzheimer non disponiamo di un trattamento causale (cioè consistente nella rimozione della causa della malattia), ma soltanto di farmaci sintomatici (cioè finalizzati all attenuazione delle manifestazioni cliniche della malattia). Si possono distinguere in farmaci per la malattia di Alzheimer e farmaci per i disturbi del comportamento. Inibitori dell acetilcolinesterasi (donepezil, galantamina e rivastigmina) Tali farmaci sono indicati nella malattia di Alzheimer in fase lieve e moderata. Il presupposto teorico del loro impiego risiede nel riscontro nella malattia di Alzheimer di una carenza cerebrale della sostanza chimica acetilcolina, importante per la memoria e il pensiero. Antiossidanti (selegilina, vitamina E, gingko-biloba) Si ritiene che questi farmaci intervengano nei processi ossidativi che caratterizzano l invecchiamento. Il loro impiego contribuirebbe a rallentare i meccanismi che portano alla perdita delle cellule cerebrali. Memantina La memantina è indicata nella malattia di Alzheimer in fase moderatamente severa e severa. Memantina agisce compensando gli effetti tossici derivanti dall eccessiva eccitazione delle cellule nervose causata dal glutammato: esso ha un ruolo essenziale dell apprendimento e nella memoria, ma il suo eccesso produce una quantità abnorme di calcio nelle cellule nervose provocandone la morte. La memantina può proteggere le cellule da questo eccesso. Si ritiene che il farmaco abbia un duplice effetto: sintomatico, migliorando in alcuni casi i sintomi cognitivi e comportamentali, e neuroprotettivo.

12 Malattia di Parkinson Le lesioni neurodegenerative principali della malattia consistono nella perdita di neuroni dopaminergici associata a gliosi (proliferazione di astrociti in aree danneggiate) a livello della sustantia nigra, con presenza di inclusioni ialine nel citoplasma neuronale (corpi di Lewy). Il quadro clinico è caratterizzato da tremore a riposo, rigidità muscolare, bradicinesia.

13 α-sinucleina Proteina che lega i lipidi associati alle sinapsi, ma è anche la componente piu importante dei corpi di Levy. La comparsa della malattia è associata all aumento del numero di copie di del gene o a mutazioni del suo promotore. Parkina; mutazioni con perdita di funzione sono associati a forme autosomiche dominanti. La parkina è una ubiquitina ligasi E3 e sembra associata alla formazione dei corpi di Levy.

14 cellula. I chaperon possono alterare la conformazione delle fibrille e ridurre la loro tossicità attraverso cambiamenti della struttura. Mediante la modulazione della struttura della α-sinucleina, i chaperon inibiscono la loro interazione con altre proteine neurotossiche che possono attivare pathways di morte. Nelle sinucleoinopatie i chaperon sono sequestrati nei corpi di Levy portando a deplezione delle chaperon, meccanismo che potrebbe essere responsabile della morte della

15 Mutazioni in SNCA (the gene that encodes -synuclein) incrementa l accumolo citoplasmatico di α- sinucleina. Il neurono risponde degradandola mediante il proteosoma o endosoma/ lisosoma o aggregandola. α-sinucleina mutata non viene veicolata nelle vescicole e libera inibisce tyrosine hydroxylase, che è coinvolto nella biosintesi di L-DOPA. L accumolo di α-sinucleina comporta produzione di ROS

16 SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICA (SLA O MALATTIA DEL MOTONEURONE) SCLEROSI: atrofia dei motoneuroni LATERALE: motoneuroni inferiori del midollo spinale e del tronco e motoneuroni superiori che proiettano ai fasci corticospinali AMIOTROFICA: riduzione della massa muscolare SLA NORMALE

17 SLA FAMILIARE Rappresenta circa il 10% dei casi SLA; Trasmissione autosomico dominante; Mutazione del loci del gene: Superossidodismutasi legante Cu ++ /Zn ++ (SOD1) Dinactina (coinvolta nel trasporto neuronale) Proteina B associata a VAMP ( trasporto vescicolare)

18 Motoneurone corticale (1 MN): SLA: caratteristiche cliniche ü ü ü ü ü deficit di forza; spasticità; labilità emotiva; ROT vivaci; Babinski positivo. n Motoneurone spinale (2 MN) ü atrofia; ü fascicolazioni; ü ROT ridotti/assenti; ü crampi; ü disfagia; ü disartria; ü insufficienza respiratoria.

19 difficoltà a pronunciare fonemi: consonantici; labiali; linguali. I primi sintomi sono usualmente: ipotrofia e fascicolazioni alla lingua. In fase più avanzata: protrusione della lingua impossibile; voce nasale; disartria e/o anartria; ridotta motilità del velo palatino; difficoltà della deglutizione inizialmente per i liquidi, fino alla totale incapacità a deglutire;

20 compromissione delle corde vocali con disfonia fino all afonia; compromissione della funzione respiratoria; difficoltà nella tosse; sonno disturbato; In fase più avanzata: ridotta capacità vitale forzata, dato prognosticamente negativo predittivo di una ridotta aspettativa di vita.

21 TERAPIA In fase più avanzata: compromissione delle corde vocali con disfonia fino all afonia; compromissione della funzione respiratoria; difficoltà nella tosse; sonno disturbato; ridotta capacità vitale forzata, dato prognosticamente negativo predittivo di una ridotta aspettativa di vita.