Diagnosi dell HAE I livelli quantitativi plasmatici di C1inh e di C4 possono essere usati per diagnosticare HAE di tipo I e II

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1 Angioedema ereditario diagnosi e terapia L angioedema ereditario () è una rara malattia genetica, che colpisce presumibilmente un numero di persone compreso tra 1: e 1: La patologia è dovuta al deficit o malfunzionamento della proteina C1 esterasi inibitore (C1-INH), che regola il rilascio di bradichinina nell organismo. La malattia è caratterizzata da crisi di gonfiore della mucosa e/o sottomucosa spontanee e ricorrenti, con possibili disturbi della respirazione e potenziale pericolo di vita in caso di attacchi che coinvolgono la laringe. La malattia può coinvolgere diverse regioni del corpo e l edema può essere migrante. Poiché è relativamente raro, l spesso non viene riconosciuto, oppure la diagnosi formulata è errata, in quanto i sintomi ricordano malattie più comuni come allergie, coliche o appendicite. È stato dimostrato che la bradichinina è il mediatore centrale in tre delle cinque forme di angioedema non allergico, comprendenti l angioedema ereditario (), l angioedema acquisito (AAE) e l angioedema indotto dagli inibitori RAAS (RAE). Le conseguenze dell angioedema possono comportare pericolo di vita e sono spesso sottovalutate. La bradichinina è considerata un punto di partenza cruciale per lo sviluppo di nuove terapie efficaci. La bradichinina è un peptide fisiologicamente attivo, appartenente al gruppo delle proteine dette chinine. I suoi effetti comprendono vasodilatazione, aumento della permeabilità vascolare, contrazione delle cellule muscolari lisce non vascolari e dolore. Finora sono stati identificati due tipi di recettori della bradichinina (B1 e B2); nella patogenesi dell angioedema è di rilievo solo il recettore B2 della bradichinina. Quando il recettore B2 della bradichinina è attivato, i vasi sanguigni locali si dilatano e i legami normalmente saldi tra le cellule endoteliali si allentano; ciò consente al plasma di fuoriuscire dai vasi nei tessuti circostanti. L importante funzione di barriera dell endotelio viene neutralizzata, e i tessuti inondati di liquido si rigonfiano. Pertanto, se si previene il legame della bradichinina al recettore B2, si previene il gonfiore; questo approccio è alla base di una terapia innovativa sviluppata recentemente per il trattamento dell angioedema ereditario (). Diagnosi dell I livelli quantitativi plasmatici di C1inh e di C4 possono essere usati per diagnosticare di tipo I e II

2 Criteri di laboratorio per diagnosi di Livello antigenici di C1-INH <50% del normale in 2 separate determinazioni in paziente in condizioni basali e >1 anno d età Livello di attività funzionale di C1-INH <50% del normale in 2 separate determinazioni in paziente in condizioni basali e >1 anno d età Presenza di mutazione nel gene del C1-INH che alteri la sintesi e/o la funzionalità della proteina. tipo I C1 inibitore concentratione <30% C1 inibitore Attività C4 concentrazione C1q concentrazione tipo II Normale o alta tipo III (?) Normale <30% <30% Normale Bassa Bassa Normale Normale Normale Normale A Agostoni et al. J Allergy Clin Immunol 2004;114(3): S51-S131. AP Kaplan, MW Greaves. J Am Acad Dermatol 2005; 53(3): Normale Tecnica analitica * immunodiffusione radiale C1-INH concentrazione 20 g/l nefelometria ELISA Cromatografia enzyme-based (substrati: EtCO-R/MeCO-R) C1-INH attività** >69% del normale Perdita di immunologicamente reattivo C1r formazione di C1-INH-C1r/C1s complessi misurati con ELISA immunodiffusione radiale C4 concentrazione mg/l nefelometria Anticorpi policlonali C1q concentrazione mg/l immunodiffusione radiale ELISA *I risultati dipendono dalla tecnica utilizzata.

3 Criteri clinici per fare diagnosi di Maggiori: Angioedema auto-limitante, non-infiammatorio senza orticaria maggiore; spesso ricorrente e della durata >12 ore Dolore addominale auto remittente senza chiara eziologia; spesso ricorrente e con una durata >6 ore Ricorrenti edemi laringei Minori: Storia familiare di angioedema ricorrente e/o dolore addominale e/o edema larigeo. Anamnesi Descrizione personale degli attacchi o Ricorrenza; periodicità degli attacchi o Presenza di dolore/crampi addominali o Auto-risoluzione in circa 2-3 giorni Storia familiare o Parenti che soffrono di sintomi simili o Parenti morti per asfissia o ~25% de pazienti non ha una storia familiare positiva per Uso di medicinali o ACE inibitori o Altri: acido acetilsalicilico, oppiacei, etc. Esame obiettivo e strumentale Caratterizzazione dell edema: ricorrente, prurito assente, edema circoscritto Interessamento mucosale Sintomi prodromici Presenza di sintomatologia addominale: dolore addominale; nausea; vomito (L endoscopia rivela rossore diffuso ed edema su una vasta area della mucosa addominale) Un esame laringoscopico mostra edema laringeo.. Per la diagnosi è sufficiente la presenza di 1 segno clinico maggiore e 1 dato di laboratorio.

4 FIRAZYR Firazyr è il primo inibitore competitivo selettivo per i recettori B 2 della bradichinina indicato per il trattamento sintomatico degli attacchi acuti di angioedema ereditario (AEE) negli adulti con carenza di C1-esterasi inibitore (C1-INH). Firazyr (Icatibant) è un antagonista altamente specifico e potente del recettore B2 della bradichinina, che viene somministrato per via sottocutanea. È la prima sostanza che agisce direttamente sul fattore centrale di sviluppo dell angioedema. L efficacia e la sicurezza di Firazyr (Icatibant) sono state confermate in due studi di fase III, randomizzati, in doppio cieco, portati a termine recentemente: FAST-1 e FAST-2 (FAST: For Angioedema Subcutaneous Treatment). In FAST-1, a 56 pazienti è stata somministrata una singola dose sottocutanea di 30 mg di Icatibant o placebo, mentre, in FAST-2, 74 soggetti sono stati trattati con Icatibant o acido tranexamico, a confronto. L endpoint primario in FAST-2 (tempo medio di inizio dell'alleviamento dei sintomi clinicamente rilevante) è stato di 2,0 ore con Icatibant e 12,0 ore con acido tranexamico. In FAST-1, l endpoint primario è stato di 2,5 ore con Icatibant e 4,6 ore con placebo. Non si sono verificati eventi avversi gravi correlati al farmaco. Gli eventi avversi più frequenti sono state reazioni della sede di iniezione, come eritema, gonfiore e, occasionalmente, prurito e dolore. Tali sintomi sono stati transitori e si sono risolti spontaneamente, senza alcun intervento. Formulazione Soluzione iniettabile in siringa pre-riempita di 3 ml contenente icatibant acetato pari a 30 mg di icatibant Proprietà farmacocinetiche Dopo una somministrazione sottocutanea la biodisponibilità assoluta di icatibant è del 97%. Il tempo per raggiungere la massima concentrazione è di 0,5 ore, con volume di distribuzione di circa L. L'emivita terminale è di circa 1.2 ore. Icatibant è ampiamente metabolizzato da enzimi proteolitici in metaboliti inattivi, che sono in gran parte eliminati nelle urine. Gli studi in vitro hanno confermato che icatibant non viene degradato tramite vie metaboliche ossidative, che non è un inibitore dei principali isoenzimi del citocromo P450 e che non è un induttore dei citocromi CYP 1A2 e 3A4. Popolazioni speciali: Le informazioni suggeriscono un declino legato all età nell eliminazione e che il genere e il peso non hanno un influsso rilevante sulla farmacocinetica di Icatibant Informazioni limitate suggeriscono che l esposizione a Icatibant non è influenzata da

5 disfunzioni epatiche o renali. Posologia Iniezione sottocutanea di 30 mg, somministrata da un operatore sanitario e ripetibile eventualmente - in caso di insufficiente controllo dei sintomi o di recidive - ad intervalli di almeno 6 sei ore sempre per via sc e per un massimo di tre somministrazioni complessive nell arco di 24 ore. BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE. 1. Cugno M, Zanichelli A, Foieni F, Caccia S, Cicardi M. C1-inhibitor deficiency and angioedema: molecular mechanisms and clinical progress. Trends Mol Med Feb;15(2): Zuraw BL. Clinical practice. Hereditary angioedema. N Engl J Med Sep 4;359(10): Bork K., Frank J., Grundt B., Schlatmann P., Nussberger J., Kreuz W: Treatment of acute edema attacks in hereditary angioedema with a bradykinin receptor-2 antagonist (Icatibant). J Allergy Clin Immunol, in press 4. Cruden NL, Newby DE. Therapeutic potential of icatibant (HOE-140, JE-049) Expert Opin Pharmacother Sep;9(13): M. Cicardi, L.C. Zingale, A. Zanichelli, M. Triggiani, R. Perricone, E. Cillari, M. Cancian, F. Arcoleo, M. Bova, C. De Carolis, M. De Marchi, B. Ferlazzo, L. Fontana, M.D. Guarino, G. Marone,V. Montinaro, S. Neri, S. Pucci, G. Manierato Angioedema ereditario da carenza di C1 inibitore Consensus Document italiano per la diagnosi e la terapia. Giornale It di Allergologia ed Immunol Clin Dec 18 (4), in press 6. Gompels MM, Lock RJ, Abinun M, Bethune CA, Davies G, Grattan C, et al C1 inhibitor deficiency: consensus document.angioedema. Clin Exp Immunol 2005;139:379-94