RENE E GRAVIDANZA ASPETTI INTERNISTICI E REUMATOLOGICI

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1 RENE E GRAVIDANZA ASPETTI INTERNISTICI E REUMATOLOGICI DOTT. ROBERTO CARDILLO DIR. MEDICO UO di Medicina Interna P.O. ACIREALE.

2 Rene e gravidanza Il rene ha sicuramente un ruolo fondamentale nel divenire di una gravidanza fisiologica, così come sembra averne uno primario nell insorgenza delle sue complicanze, in particolare nella sindrome chiamata Preeclampsia, sia come organo bersaglio, assieme al fegato ed altri organi, sia, nei processi patogenetici della sindrome.

3 Rene, gravidanza, malattie autoimmuni Se è vero che la gravidanza è una condizione a rischio di peggioramento delle malattie autoimmunitarie, è vero che la stessa malattia autoimmunitaria può creare delle condizioni di rischio per l'evoluzione della gravidanza.

4 Cause di peggioramento della malattia autoimmune in corso di gravidanza: Estrogeni Androgeni Prolattina

5 Gravidanza e malattie autoimmuni Vari sono i meccanismi patogenetici che sono alla base di complicanze materne e fetali nel corso della gravidanza di donne affette da malattie autoimmuni

6 Cause di peggioramento degli outcomes materno-fetali Nella donna affetta da LES è più alto il rischio di aborto, parto prematuro, ritardo di crescita intrauterino, e morte endouterina. Questi quadri evolutivi della gravidanza sono causati dalla presenza di eventi trombotici che riducono la perfusione placentare e peggiorano la funzione renale. Gli elementi predittivi di un esito negativo della gravidanza nella donna con LES sono: la nefrite lupica e la presenza di APS.

7 Counseling internistico La figura dell internista-reumatologo può essere chiamata in causa quando una donna portatrice di patologie precedenti che aumentano il rischio di PE, intraprende una gravidanza.

8 Aspetti internistici Patologie precedenti Ipertensione Nefropatia Diabete mellito Sindrome da anticorpi antifosfolipidi Lupus eritematoso sistemico (LES) Sclerodermia Obesità Deficit della proteina S Mutazione del Fattore V di Leiden, del Fattore II, del gene MTHFR

9 Gravidanza e LES Ogni trimestre di gravidanza è a rischio per l'insorgenza di manifestazioni lupiche, così come a rischio è il periodo post-partum. Soprattutto in presenza di nefrite lupica che in gravidanza può portare ad insufficienza renale acuta e ad una cattiva prognosi. In caso di nefrite lupica attiva è stato osservato un peggioramento della malattia 8 volte più frequente rispetto ai soggetti con nefrite lupica in fase di remissione.

10 Gravidanza e LES Pertanto, il periodo ottimale per il concepimento in caso di nefrite lupica attiva è quello in cui la malattia sia in remissione da almeno 6 mesi, tenendo in considerazione che tanto più è lungo il periodo di remissione della nefrite, tanto minore è il rischio di peggioramento in corso di gravidanza. I criteri di remissione sono la normalizzazione del C3 e il raggiungimento di proteinuria non maggiore di 1 g/giorno, sedimento urinario inattivo, GFR > 60 ml/min/1,73 m²

11 Gravidanza e LES Valutazione clinico anamnestica e di laboratorio al momento del concepimento, inclusi: ANA, anti DNA a doppio filamento, LAC, anticardiolipina, anti beta2glicoproteina I, anti SS A-Ro e B-La, C3, C4, creatininemia, ac. urico, proteinuria 24 ore, EMS. Anti ndna, C3, C4, creatininemia, uricemia, proteinuria delle 24 ore, EMS, vanno verificati ogni mese durante la gravidanza e ad 1, 3 e 6 mesi dopo il parto o quando è sospettata una riacutizzazione.

12 Gravidanza e Artrite reumatoide L'attività della malattia tende a diminuire* durante la gravidanza, ma ad aumentare dopo il parto. Tra i pazienti con attività di malattia moderata nel primo trimestre, almeno il 48% va incontro ad una remissione moderata durante la gravidanza, mentre i pazienti con bassa attività di malattia nel primo trimestre l attività di malattia rimane stabile durante la gravidanza. 39% cento dei pazienti ha una riacutizzazione moderata dopo il parto. *Th2, (IL-1ra) e (stnfr)

13 Artrite reumatoide e gravidanza Alcuni studi* affermano un aumentato rischio di: nascita pretermine ritardo di crescita intrauterina Gli esami di laboratorio utilizzati per valutare l attività dell'artrite reumatoide (RA) nelle donne in gravidanza sono gli stessi eseguiti in ogni gravidanza. *Reed SD, Vollan TA, Svec MA. Pregnancy outcomes in women with rheumatoid arthritis in Washington State. Matern Child Health J. Jul 2006;

14 Artrite reumatoide e gravidanza I FANS sono controindicati nel terzo trimestre, in quanto promuovono la chiusura prematura del dotto arterioso. Deve essere usata la dose minima efficace di steroide, sono raccomandate supplementazioni di calcio e vitamina D orali. Incremento delle dosi di steroidi è indicato durante travaglio e il parto se la madre ha ricevuto steroidi (anche a basso dosaggio) per più di 2-3 settimane durante la gravidanza, e il neonato deve essere monitorato per l'evidenza di insufficienza surrenalica e infezioni. Desametasone e betametasone attraversano la placenta con simili concentrazioni materne e fetali, quindi, sono il trattamento di scelta per distress respiratorio del feto.

15 Artrite reumatoide e gravidanza Gli agenti biologici (etanercept, adalimumab, infliximab) sono ora comunemente usati per il trattamento dell'ar, tuttavia, pochi studi sull uomo, anche se promettenti, sono disponibili sul loro uso in gravidanza. non esistono studi sull uomo per quanto riguarda agenti immunomodulatori (anakinra, abatacept).

16 Sclerosi sistemica e gravidanza La gravidanza in donne con diagnosi di sclerosi sistemica è una situazione frequente con esito generalmente favorevole secondo gli studi più recenti. Le donne con sclerosi sistemica che desiderano una gravidanza dovrebbero essere sottoposte a consulenza preconcezionale al fine di ritirare i farmaci teratogeni e di valutare attentamente l'attività di malattia. Danno d'organo grave, sclerosi sistemica diffusa precoce ed ipertensione polmonare dovrebbero scoraggiare la gravidanza, in quanto tali situazioni sono ad alto rischio di complicanze per la madre e feto durante la gravidanza e puerperio.

17 Sclerosi sistemica e gravidanza complicanze più frequenti Peggioramento del reflusso gastroesofageo Crisi renale Riacutizzazione di ipertensione polmonare Ridotta crescita intrauterina Preeclampsia Josselin Mahr-L, B Carbonne, Cabane J. Médecine interne, Hôpital Saint-Antoine, 184, rue du Faubourg-Saint- Antoine, Paris,

18 Sclerosi sistemica e gravidanza complicanze più frequenti I pazienti con una precedente storia di insufficienza placentare potrebbe trarre beneficio dal trattamento con aspirina, EBPM o donatori di ossido nitrico. Durante la gravidanza, il Doppler delle arterie uterine può essere un predittore di insufficienza vascolare e potrebbe indirizzare verso ulteriori trattamenti preventivi. Josselin Mahr-L, B Carbonne, Cabane J. Médecine interne, Hôpital Saint-Antoine, 184, rue du Faubourg-Saint-Antoine, Paris,2010

19 CASI CLINICI

20 Epatite autoimmune (AIH) e gravidanza B.R, a. 31, epatite cronica autoimmune tipo I, da circa 4 anni;) tiroidite autoimmune (eutiroidea) Metilprednisolone bolo ev X 30 Anti SSA/Ro ed antissb/la: neg Anti cardiolipina, LAC, antiᵦ2gpi: neg Terapia: azatioprina (sospesa dalla 14 settimana per remissione completa dell attività biochinimica), prednisone. 3,3 kg parto

21 Epatite autoimmune e gravidanza L esacerbazione di AIH post-partum deve essere anticipata dalla ripresa della terapia standard, 2 settimane prima del parto, sotto stretto monitoraggio sierico dei livelli di AST o ALT a intervalli di 3 settimane per almeno 3 mesi dopo il parto.

22 Gravidanza e LES R.M.G., a. 29 LES da 15 a. primipara Nefrite (classe V) remissione parziale AEA (remissione), trait talas. Sindrome APL Tiroidectomizzata (k) Ipertensione arteriosa cronica Terapia: prednisone, AMD, EBPM, ASA, L-tiroxina, ac. Folico, darbepoetina 150 mcg 15 sett. d d d

23 Prevenzione e riconoscimento precoce della PE Una corretta definizione, L identificazione di fattori di rischio, La conoscenza dell epidemiologia, L integrazione di più metodiche predittive rivestono un ruolo importante nel modificare la storia naturale di questa grave patologia a beneficio della madre e del feto.

24 Integrazione di più metodiche predittive Flussimetria Doppler arterie uterine Dosaggio fattori angiogenici (PlGF) ed anti angiogenici (sflt-1 e seng).

25 Gravidanza e LES C.V., a. 29, LES da 12 Primipara Nefrite classev (in remissione completa), sindrome APL (anticorpi ad alto titolo) X 10 Anti SSA-Ro SSB-La: neg Terapia: prednisone, ASA, EBPM?, ipertensione arteriosa dalla XX sett.: AMD Leucocitosi e piastrinopenia rapidamente ingravescenti (24 ore)

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28 Diagnosi differenziale preeclampsia La diagnosi differenziale della sindrome HELLP deve includere varie cause di trombocitopenia e insufficienza epatica, come il fegato grasso acuto della gravidanza, sindrome uremica emolitica, pancreatite acuta, epatite fulminante, lupus eritematoso sistemico, colecistite, e porpora trombotica trombocitopenica.

29 Casi clinici a. 41, LES dall età di 13 3 Gravidanza non programmata (pregressi cesarei). LES in remissione clinica e bioumorale al concepimento LAC, anticardiolipina, aᵦ2gpi: neg Anti SS A Ro e B La: neg Amniocentesi XVI sett Parto cesareo 38 sett IUGR terapia: Azatioprina e metilprednisolone

30 Sindrome apl e gravidanza Determinante, da un punto di vista prognostico è il titolo anticorpale: Un Alto titolo di Anticorpi all'inizio o prima della Gravidanza è associato ad un elevato rischio di Aborto. Il Rischio è più elevato quando: Coesiste Piastrinopenia 1 o più Aborti pregressi

31 Sindrome apl e gravidanza Oltre l'aborto spontaneo, la Sindrome da apl è in grado di determinare con percentuali, nelle donne non trattate, che arrivano al 90%: IUGR (Ritardo di crescita intrauterino), Parto Pretermine Perdite Fetali Preeclampsia

32 Sindrome apl e gravidanza Allo stato attuale, non esiste una terapia ben codificata: Si può avere un miglioramento della prognosi della gravidanza, utilizzando svariati principi terapeutici, ad azione immunosopressiva, anticoagulante o antiaggregante. Alcuni studi utilizzano Aspirina a basse dosi, Eparina, Steroidi, da soli o in associazione. Altri Studi hanno proposto Immunoglobuline ev, ac. grassi insaturi.

33 Sindrome apl e gravidanza I risultati più convincenti sembrano quelli ottenuti con l'associazione di aspirina ed eparina. Qualunque sia la scelta terapeutica, è consigliabile, iniziare il trattamento, già nelle prime settimane, di gravidanza, o meglio ancora, in epoca preconcezionale, vista la precocità del danno placentare, osservata nei reperti anatomo-patologici.

34 Conclusioni Counseling internistico Nelle donne affette da malattie autoimmuni che intendono intraprendrere una gravidanza, esistono due principi fondamentali da rispettare: 1) programmazione del concepimento durante la fase di remissione della malattia; 2) sospensione dei farmaci potenzialmente teratogeni (MTX Ciclofosfamide, Leflunomide [Il metabolita attivo, A771726, può causare gravi anomalie congenite (0,02 mg/l) fino a 2 anni dalla sospensione)], che per alcuni di essi dovrà iniziare mesi prima del concepimento, sostituendoli con terapie compatibili con la gravidanza.

35 Buon senso

36 Grazie per l attenzione

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39 Epidemiologia Incidenza della preeclampsia Negli Stati Uniti, è responsabile del 15% dei parti prematuri e del 17,6% delle morti materne. A livello mondiale, eclampsia e preeclampsia sono stimati essere responsabili per circa il 14% delle morti materne per anno ( ). Si stima che l'incidenza di preeclampsia negli Stati Uniti sia del 2-6% in donne sane nullipare. Nel mondo in via di sviluppo, l'incidenza risulta essere del 4-18%

40 ipertensione diabete nefropatia malattie autoimmuni

41 Malattie che si accompagnano ad un aumentato rischio di PE Ipertensione Diabete mellito Alterazioni immunologiche Alterazioni della coagulazione [congenite (MTHFR) e acquisite (PTT)] Alterazioni ematologiche (trombocitopenia)

42 La prevenzione e la diagnosi precoce della preeclampsia rimangono i cardini per il miglioramento della prognosi materna e fetale di questa grave malattia.

43 Diagnosi preeclampsia Altri valori di laboratorio indicativi di preeclampsia includono aumento dell'ematocrito e un aumento della creatinina sierica e / o acido urico. Mentre queste anomalie di laboratorio fanno aumentare il sospetto di preeclampsia, nessuno di questi test di laboratorio deve essere utilizzato per diagnosticare preeclampsia.

44 Epidemiologia Incidenza della preeclampsia Risk factors for preeclampsia: Nulliparità 3:1 Età >40 a 3:1 Razza Afro-Americana 1.5:1 Storia familiare 5:1 Gestazione gemellare 4:1 Nefropatia cronica 20:1 Ipertensione cronica 10:1 Sindrome da anticorpi anti fosfolipidi10:1 Diabete mellito 2:1 BMI elevato 3:1 Mutazione gene (AGT) Angiotensinogeno T235, omozigosi 20:1 eterozigosi 4:1 Adapted from ACOG Technical Bulletin 219, Washington, DC 1996

45 LES e gravidanza è fondamentale che la donna affetta da LES venga attentamente valutata prima e nel corso della gravidanza per eventuali fattori di rischio di insorgenza della sindrome lupica fetale. Questa può essere determinata per il passaggio di anticorpi specifici nel distretto fetale.

46 Rene e gravidanza La gestione della gravidanza in donne affette da malattie sistemiche, capaci di compromettere la funzione renale, può usufruire delle conoscenze, in quella specifica branca, dello specialista reumatologo, diabetologo, immunologo, internista.

47 Current recommendations preeclampsia Deliver within 24 h for severe preeclampsia Condotta di attesa con monitoraggio, per la pre-eclampsia lieve, fino a 36 sett; dopo 37 settimana indurre il travaglio Metodi di induzione comprendono amniotomia, l'ossitocina, prostaglandine compreso, Misoprostolo e catetere a palloncino Timing of delivery and induction in pre-eclampsia Matthews Mathai. Managing Complications in Pregnancy and Childbirth, 2000 who

48 Integrazione di più metodiche predittive I dati attualmente disponibili suggeriscono la potenziale utilità di uno screening sistematico dellepazienti nullipare mediante Doppler uterino a settimane RI medio < 0,60 riduce grandemente il rischio di preeclampsia/sga e esclude virtualmente un caso grave RI > 0,60 comporta pre-eclampsia/sga nel 30% delle pazienti a basso rischio e nell 80% delle pazienti ad alto rischio