Specialità: Cubicin (Novartis Farma) Forma farmaceutica:

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1 DAPTOMICINA per l'indicazione: endocardite infettiva del cuore destro da S. aureus e per la batteriemia da S. aureus associata a endocardite o infezioni complicata della cute e dei tessuti molli ( ) Specialità: Cubicin (Novartis Farma) Forma farmaceutica: ATC: J01XX09 Categoria terapeutica: altri antibatterici Fascia di rimborsabilità: Indicazioni ministeriali: Cubicin è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti. - Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (cssti). Nuove indicazioni in valutazione: - Endocardite infettiva del cuore destro (RIE) da Staphylococcus aureus. Si raccomanda che la decisione di utilizzare daptomicina sia presa considerando la sensibilità antibatterica dell organismo e basata sul parere di un esperto. - Batteriemia da Staphylococcus aureus (SAB) quando è associata a RIE o a cssti. La daptomicina è attiva solo contro i batteri Gram-positivi. Nelle infezioni miste, in cui si sospetta la presenza di batteri Gram-negativi e/o di alcuni tipi di anaerobi, Cubicin deve essere somministrato in concomitanza con uno o più agenti antibatterici appropriati Decisioni PTORV Data riunione: Decisione: Non Inserito Commenti: Allargamento non approvato. La Commissione, considerato che l unico studio di non inferiorità su una casistica limitata di pazienti non ha mostrato vantaggi rispetto alle alternative disponibili a fronte di un costo molto più elevato, decide di non approvare l allargamento di indicazione. Caratteristiche del prodotto La daptomicina è un lipopeptide ciclico costituito da un centro idrofilo ed una coda lipofila, ottenuto mediante modifica di un prodotto naturale dello Streptomyces roseosporus. L'attività antibatterica in vitro di daptomicina si esplica nei confronti di un ampio spettro batteri Gram + (stafilococchi, streptococchi, enterococcus faecium e faecalis) compresi stafilococchi meticillino resistenti ed enterococchi vancomicino resistenti. Il farmaco agisce mediante inserimento della coda lipofila nella membrana della cellula batterica, formazione di un canale che facilita l'uscita degli ioni potassio e conseguente depolarizzazione della membrana che risulta in una rapida inibizione della sintesi delle macromolecole di membrana e morte della cellula batterica (1,2). L'eliminazione è per lo più urinaria ed il dosaggio deve essere aggiustato nel caso di pazienti affetti da insufficienza renale grave (2). Inquadramento della patologia La batteriemia (presenza di batteri nel sangue) transitoria è un evento frequente e si verifica a seguito di un trauma della cute o di superfici mucose normalmente rivestite da una flora batterica endogena. Le sedi mucose che hanno una densa flora microbica endogena comprendono le fessure gengivali, l'orofaringe, l'ileo terminale, il colon, la vagina e l'uretera. La batteriemia può seguire procedure medicochirurgiche che traumatizzano la cute o le mucose. L'endocardite infettiva si sviluppa quando questi patogeni del sangue invadono le cellule lese del rivestimento endoteliale del cuore. La lesione caratteristica è "la vegetazione" e i microrganismi che colonizzano "le vegetazioni" vengono ricoperti da

2 uno strato di fibrina e piastrine, che impedisce l'accesso a neutrofili, immunoglobuline e complemento, permettendo quindi ai patogeni di resistere alle difese messe in atto dall'ospite. L'endocardite infettiva interessa più spesso il cuore sinistro e può coinvolgere le valvole mitrale, aortica, tricuspide e polmonare. Le vegetazioni che interessano il cuore destro hanno una più bassa densità di batteri, e questo può essere la conseguenza dei meccanismi di difesa attivati dall'ospite [3]. L'endocardite infettiva e la batteriemia da S. aureus continuano ad essere patologie complesse da trattare, sia per le limitate opzioni di trattamento sia per la loro propensione a sviluppare complicazioni, con conseguente morbilità e mortalità. I dati derivanti dalla comunità e dagli ospedali dimostrano un incremento di tali patologie negli ultimi anni. Lo Staphylococcus aureus è al secondo posto negli Stati Uniti d'america tra i patogeni isolati nel sangue responsabili di batteriemie. La differenziazione clinica di SAB (batteriemia da S. aureus) e IE (endocardite infettiva) può risultate complessa in assenza dei tipici sintomi dell'endocardite infettiva, come ad esempio lesioni emboliche, murmur cardiaco ecc. L'uso di cateteri intravascolari e dispositivi per le protesi possono contribuire ad aumentare il numero di casi di endocardite da S. aureus; così come l'aumento delle infezioni dovute a ceppi di S. aureus resistente alla Meticillina [4]. Linee guida di trattamento esistenti Le linee guide dell'associazione europea di cardiologia del 2005 sono precedenti all'allargamento di indicazione e non riportano l'uso di daptomicina nel trattamento dell'endocardite infettiva da S. aureus. La raccomandata secondo queste linee guida varia per l'endocardite su valvola nativa e per l'endocardite su materiale protesico e protesi valvolari. Inoltre, i trattamenti si differenziano anche a seconda del tipo di ceppo di S. aureus, ed in particolare dalle forme di resistenza ai diversi antibiotici acquisiti da questi ceppi. quanto riguarda l'endocardite su valvola nativa, le linee guida raccomandano: per i ceppi sensibili a meticillina (MSSA) un trattamento di prima scelta con oxacillina (o altra penicillina semisintetica) + gentamicina, o con vancomicina + gentamicina se resistenti alle penicilline, invece per i ceppi resistenti alla meticillina (MRSA) il trattamento con vancomicina, poiché in questo caso i ceppi di S. aureus sono resistenti a quasi tutti gli aminoglicosidici e l'aggiunta di gentamicina non dimostra di migliorare il decorso clinico. il trattamento dell'endocardite su materiale protesico e protesi valvolari, per i ceppi MSSA il trattamento prevede l'uso di oxaciclina associata a gentamicina, mentre per i ceppi MRSA viene raccomandata l'associazione di vancomicina, rifampicina e gentamicina [5]. Anche le linee guida dell'american Heart Association (2005) raccomandano l'uso delle medesime associazioni di antibiotici per il trattamento della patologia [6]. Trattamenti alternativi I trattamenti ad oggi utilizzati prevedono il ricorso ad alcune classi di antibiotici o associazioni di essi, ed in particolare: - beta-lattamici, come le penicilline semisintetiche (nafcillina e oxacillina) per le infezioni da sensibili alla meticillina - glicopeptidi (vancomicina e teicoplanina) possono essere utilizzati per le infezioni da stafilococchi resistenti alla meticillina - la gentamicina, utilizzata in associazione ad una penicillina semisintetica in caso di stafilococchi meticillino-sensibili, o in associazione a vancomicina in caso di stafilococchi meticillino-resistenti. Dati di efficacia E' stato condotto un unico RCT in aperto per valutare l'efficacia e sicurezza di daptomicina, confrontata a convenzionale (basse di gentamicina associate ad una penicillina antistafilococco o vancomicina), per il trattamento di pazienti con endocardite o batteriemia dovute a S. aureus meticillinosensibile o meticillino-resistente. questo studio sono stati randomizzati 246 pazienti, ma solo 235 di essi rispondevano ai criteri di eleggibilità (almeno un'emocultura positiva per S. aureus nei 2 precedenti l'inizio del trattamento). I pazienti sono stati suddivisi secondo i criteri di Duke modificati per: endocardite infettiva del cuore destro complicata, endocardite infettiva del cuore destro non complicata, endocardite infettiva del cuore sinistro e batteriemia da S. aureus complicata senza endocardite infettiva. I risultati dello studio hanno dimostrato che il trattamento con daptomicina è, in generale, non inferiore a quello della convenzionale (61% vs 60,9% alla fine del trattamento e il 44,2% vs 41,7% alla visita di controllo 42 dopo la fine del trattamento). La daptomicina ha presentato una percentuale di successo maggiore, anche se non significativa rispetto alla vancomicina nei pazienti affetti da MRSA (44,4% per daptomicina vs 31,8% della convenzionale, p=0,28), mentre si è dimostrata meno efficace nei pazienti affetti da MSSA (44,6% per daptomicina vs 48,6% per la convenzionale, differenza non significativa: p=0,74). I 35 pazienti con endocardite infettiva del cuore destro hanno dimostrato una risposta paragonabile alle due terapie (risultati positivi per il 42,1% dei pz del gruppo daptomicina vs il 43,8% del gruppo tradizionale, una percentuale di risposta simile è stata osservata anche nei sottogruppi con batteriemia complicata e con S. aureus Meticillino resistente). Tutte le analisi per sottogruppi non erano state tuttavia pianificate a priori [7]. La percentuale di fallimenti è stata simile nel gruppo daptomicina vs il gruppo standard. Le

3 motivazioni del fallimento sono state diverse: nel gruppo daptomicina il fallimento era attribuibile più frequentemente a infezione da S. aureus persistente o recidivante, mentre nel gruppo standard era più frequentemente (ma non significativamente) associato ad eventi avversi [1,7]. Questo RCT presenta diversi limiti che bisogna tenere in considerazione. In primo luogo il numero di pazienti arruolati con endocardite del cuore sinistro da S. aureus è stato molto piccolo e i risultati di successo terapeutico ottenuti per questo gruppo di pazienti sono stati molto bassi (11.1% vs 22.2% rispettivamente per daptomicina e standard), tale indicazione non è ad oggi registrata. Inoltre gli insuccessi terapeutici dovuti a infezioni persistenti o recidivanti sono stati più comuni nel gruppo daptomicina (anche se il dato non è statisticamente significativo). Dall'altro lato i fallimenti terapeutici dovuti a sospensione del trattamento per comparsa di eventi avversi (soprattutto a carico della funzionalità renale), sono stati più frequenti nel braccio convenzionale. In terzo luogo, i criteri per definire il successo terapeutico sono stati molto rigorosi, di conseguenza il numero di successi clinici riportati è stato molto basso. Inoltre sono stati considerati insuccessi terapeutici tutti i pazienti che non hanno riportato un'emocultura definita alla visita di controllo 42 dopo la fine del trattamento e anche tutti i pazienti che hanno sospeso il trattamento a causa della comparsa di effetti collaterali dovuti alla. Infine per questo RCT sono stati arruolati solo pazienti con infezioni di S. aureus [8]. Da segnalare è anche il progetto CORE (Cubicin Outcome Registry and Experience) che consiste in un database che, dal 2004, raccoglie dati retrospettivi di pazienti trattati con Cubicin in numerosi centri degli USA. Questo studio osservazionale ha permesso di raccogliere dati di efficacia e sicurezza della Daptomicina in un ampio range di pazienti con batteriemie, causate da patogeni anche diversi dallo Stafilococco aureus, associate o meno a endocardite o infezioni dei tessuti molli. [9,10] Referenza Pazienti e Jadad Disegno Fase Misure di esito Risultati principali trattamento score V. G. Fowler The New England Journal of Medicine, 2006 [7] Pz con età > 18 anni, con dimostrata batteriemia da S. Aureus definita come: almeno un'emocultura positiva per S. aureus (meticillina resistente o meticillina sensibile) nei due precedenti l'inizio del trattamento. Al baseline i pazienti sono stati classificati nel modo seguente: -pazienti con IE (endocardite infettiva) definita [N=37] -pazienti con possibile IE [N=144] -pazienti non con IE [N=54] I pz sono stati randomizzati a ricevere: - Daptomicina (6mg/kg EV una volta al giorno) + Gentamicina 1mg/kg ogni 8 ore per i primi 4 (solo per i pz con endocardite infettiva del cuore sinistro) [N=120]. RCT, multicentrico, aperto, di non-inferiorità III End-point primario: dimostrare la noninferiorità della Daptomicina rispetto alla centuale successi: convenzionale nel -daptomicina: 44,2% trattamento della - convenzionale: batteriemia da S. 41,7% aureus e (differenza assoluta del nell'endocardite 2,4% con un intervallo infettiva, misurata di confidenza del 95%: - come percentuale di 10.2 a 15.1). successi sulla Risultati analoghi si sono 3 popolazione ITT 42 avuti nel sottogruppo di dopo la fine pazienti con endocardite del trattamento. infettiva del cuore End-point secondari: destro (tot di 35 pz): dati di risultati positivi per il farmacocinetica, 42,1% dei pz del gruppo sicurezza, daptomicina vs il 43,8% eradicazione del gruppo microbiologica, tradizionale. sopravvivenza.

4 - convenzionale: Vancomicina (1g ogni 12 ore) o penicillina attiva sullo S. aureus (naftcillina, oxacillina o flucoxacillina: 2 g ogni 4 ore) +Gentamicina 1mg/kg ogni 8 ore per i primi 4 [N=115]. MRSA: Stafilococco aureus resistente a meticillina MSSA: Stafilococco aureus sensibile a meticillina *Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; tra si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due. Dati di sicurezza I dati relativi alla sicurezza derivano dallo studio principale: i 120 pazienti sono stati trattati con Daptomicina alla dose media di 6mg/kg; solo un paziente ha avuto un aggiustamento della dose a causa di un'insufficienza renale. L'incidenza globale di eventi avversi è risultata simile nei due bracci di trattamento: nel gruppo dei trattati con daptomicina il 51,7% ha riscontrato eventi avversi vs il 44,8% del gruppo dei trattati con convenzionale. La maggior parte degli eventi è stata considerata dagli sperimentatori non essere correlata al trattamento. Tra gli eventi avversi più comuni ( incidenza >10% in ogni gruppo) si segnalano: anemia (12,5% dei pz con daptomicina vs 15,5% dei pz con standard p=0.58), diarrea (11,7% vs 18,1% p=0.20), vomito (11,7% vs 12,9% p=84). Un incremento dei valori di Creatina Chinasi (superiore a 500UI) è stato significativamente più comune nel braccio daptomicina rispetto al braccio convenzionale (6,7 vs 0,9% P=0,04). Undici pazienti su 120 che hanno ricevuto daptomicina hanno riportato eventi avversi correlati al sistema nervoso periferico (parestesie, discinesie e neuropatie periferiche) rispetto a 2 su 116 pz della convenzionale (9,2% vs 1,7%, p=0.02); questi eventi sono stati classificati come medi o moderati per gravità e la maggior parte di essi si è risolta durante la prosecuzione del trattamento. I pazienti trattati con convenzionale hanno riportato più eventi avversi correlati a disfunzioni renali (nefriti interstiziali, nefropatie tossiche, insufficienze prerenali acute, insufficienze renali acute o croniche o necrosi tubulare renale): 18,1% vs 6,7% dei pz trattati con daptomicina, P= Una percentuale maggiore di pazienti trattati con standard hanno riportato una diminuzione clinicamente significativa delle funzioni renali (26.3% vs 11%, p=0,004). Il trattamento è stato sospeso a causa della comparsa di effetti collaterali gravi per l'8,3% dei pazienti trattati con daptomicina (3 casi di aumento del valore delle CPK sieriche, 3 casi di rash, 1 caso di vomito, 1 caso di insufficienza renale, 1 caso di trombocitopenia e 1 caso di arresto cardiaco) e per l'11,3% dei pazienti trattati con la standard (7 pazienti colpiti da rash e reazioni di ipersensibilizzazione, 4 casi di insufficienza renale e 2 di piressia) [1,7]. In generale si può dire che il profilo di tollerabilità della daptomicina che è stato osservato in questo studio è conforme a quello che era risultato nei precedenti studi condotti per le altre indicazioni terapeutiche. Valutazione della qualità degli studi L'unico studio clinico randomizzato pubblicato a supporto dell'indicazione presenta un punteggio della scala Jadad di 3 e quindi è considerato di buona qualità. Indicazione studi in corso Nel registro governativo americano sono presenti pochi studi in corso per daptomicina nell'endocardite infettiva del cuore destro e nella batteriemia da S. aureus. Tre studi sono quelli più rilevanti: uno studio di fase IV, ancora in fase di reclutamento, che confronta il trattamento con daptomicina in mono vs associazione con gentamicina; si tratta di uno studio randomizzato in doppio cieco che prevede l'arruolamento di 60 pazienti con endocardite infettiva da S. aureus, col fine di confrontare l'efficacia e la sicurezza dei due trattamenti. Un altro studio di fase II, randomizzato e in doppio cieco, con l'obiettivo di valutare l'efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica di daptomicina e vancomicina in pazienti con batteriemia da S. aureus resistenti a Meticillina. Infine uno studio di fase II in aperto con l'obiettivo di valutare l'efficacia di daptomicina, rispetto a convenzionale (vancomicina o altro antibiotico attivo contro lo S. aureus) in pazienti con batteriemia da S. aureus correlata all'inserimento di

5 un catetere venoso centrale [11]. Nessuno studio invece è presente nell' osservatorio nazionale delle sperimentazioni dell' AIFA [12]. Altri report HTA Il report della HAS francese conclude che il farmaco non apporta alcun miglioramento (livello V) in rapporto alle terapie utilizzate per la cura dell'endocardite infettiva del cuore destro da S. aureus e la batteriemia da S. aureus. Queste conclusioni derivano anche dalla mancanza di sufficienti dati di efficacia clinica del farmaco ( un unico studio clinico in aperto per tali patologie). Secondo tale report il trattamento con daptomicina sarà quindi riservato solo a quei pazienti che necessitano di una per via endovenosa, in caso di infezioni da batteri multiresistenti (S. aureus meticillina-resistente) sensibili a daptomicina, e per quei pazienti privi di alternative terapeutiche [13]. Il report di HTA dello Scottish Medical Consortium raccomanda l'uso di Daptomicina solo per quei pazienti con sospetta o documentata infezione da Stafilococco aureus meticillino resistente (MRSA), e su prescrizione dell'infettivologo. [14]. Analisi economiche Non sono state pubblicati in letteratura studi farmacoeconomici per l'indicazione oggetto di valutazione. Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Il trattamento risulta molto più costoso dei trattamenti standard. Il confronto dei costi viene riportato in tabella. Principio attivo Dosaggio da scheda tecnica Costo all'ospedale al giorno* Costo all'ospedale per ciclo di di 6 settimane daptomicina 6mg/kg/ giorno 97, ,90 * prezzo fornito da ditta produttrice,settembre 2008 Costi delle alternative già presenti in PTORV Principio attivo Dosaggio Costo all'ospedal e al giorno Costo al pubblico al giorno Costo all'ospedal e per ciclo di di 6 settimane Costo al pubblico per ciclo di di 6 settimane Note Oxacillina* + (solo per i primi 5 di ) 12g/giorno suddivisa in ,00 per i primi 5 di 16,32 per i 63,90 per i primi 5 di 36,00 per i 784, ,50 meticillinosensibili, in pz non allergici a penicillina meticillinosensibili, in pz allergici a penicillina. Vancomicina* + (solo per il primi 5 di ) 2g/giorno suddivisa in ,27 per i primi 5 di 18,58 per i 843,81 Teicoplanina* + (solo per il primi 5 di ) 400mg ogni 12 ore per le prime 3 ( di attacco), successivamente 400mg al giorno + 88,33 per il primo giorno di (dose 50,51 per i 4 di. 37,82 per i 194,34 per il primo giorno di (dose 111,12 per i 4 di 83,22 per i 1.689, ,96 meticillinosensibili, in pz allergici a penicillina.

6 Vancomicina* 2g/giorno suddivisa in 2 18,58 780,36 meticillinoresistenti, in pz allergici a penicillina Teicoplanina* 400 mg ogni 12 ore per le prime 3 ( di attacco), successivamente 400 mg al giorno. 75,64 per il primo giorno (dose 34,82 per i 166,44 per il primo giorno (dose 83,22 per i 1.503, ,46 meticillinoresistenti, in pz allergici a penicillina Oxacillina* + Rifampicina* + (solo per i primi 14 di ) 12g/giorno suddivisa in mg/giorno + 29,64 per i primi 14 di 16,95 per i 65,28 per i primi 14 di 37,38 per i 889, ,26 su protesi valvolari da meticillinosensibili Vancomicina* + Rifampicina* + (solo per i primi 14 di ) 2g/giorno suddivisa in mg/giorno + 31,90 per i primi 14 di 19,21 per i 984,48 su protesi valvolari sa meticillinoresistenti Teicoplanina *+ Rifampicina* + (solo per i primi 14 di terpia) 400 mg ogni 12 ore per le prime 3 ( di attacco), successivamente 400 mg al giorno + 900mg/giorno + 88,96 per il primo giorno di (dose 51,14 per i 13 38,45 per i 195,73 per il primo giorno di (dose 112,51 per i 13 84,61per i 1830, ,44 su protesi valvolari sa meticillinoresistenti * prezzi calcolati al 50% iva esclusa fa banca dati Farmadati, settembre 2008 Bibliografia 1. Cubicin (Daptomicyn) Scientific discussion EMEA National guideline clearinghouse 3. W. Wilson et al, Circulation 2007:116; Cubicin (Daptomycin for injection) FDA briefing document, D. Horstokotte et al, 2004 (pubblicate in European Heart Journal, 2004, 00, 1-37) 6. L. M. Baddaur et al, Circulation 2005:111;e394-e Fowler VG, N.Engl J Med; 2006, 17; 355(7): Flagas ME, J Antimicrob Chemother. 2007;60(1):7-19. Review 9. G. Sakoulas, Am J Med (2007);120:S21-S P. Donald, Am J Med (2007); 120:S28-S (accesso 05/09/2008) (accesso 05/09/2008) (accesso il 05/09/2008) 14. Scottish Medicines Consortium (accesso del 05/09/2008)

7 SINTESI Caratteristiche del prodotto La daptomicina è un lipopeptide ciclico costituito da un centro idrofilo ed una coda lipofila, ottenuto mediante modifica di un prodotto naturale dello Streptomyces roseosporus. L'attività antibatterica in vitro di daptomicina si esplica nei confronti di un ampio spettro batteri Gram + (stafilococchi, streptococchi, enterococcus faecium e faecalis). L'eliminazione è per lo più urinaria ed il dosaggio deve essere aggiustato nel caso di pazienti affetti da insufficienza renale grave. Inquadramento della patologia La batteriemia (presenza di batteri nel sangue) transitoria è un evento frequente e si verifica a seguito di un trauma della cute o di superfici mucose normalmente rivestite da una flora batterica endogena. L'endocardite infettiva si sviluppa quando questi patogeni del sangue invadono le cellule lese del rivestimento endoteliale del cuore. La lesione caratteristica è "la vegetazione" e i microrganismi che colonizzano le vegetazioni vengono ricoperti da uno strato di fibrina e piastrine, che impedisce l'accesso a neutrofili, immunoglobuline e complemento, permettendo quindi ai patogeni di resistere alle difese messe in atto dall'ospite. L'endocardite infettiva interessa più spesso il cuore sinistro e può coinvolgere le valvole mitrale, aortica, tricuspide e polmonare. L'endocardite infettiva e la batteriemia da S. aureus continuano ad essere patologie complesse da trattare, sia per le limitate opzioni di trattamento sia per la loro propensione a sviluppare complicazioni, con conseguente morbilità e mortalità. I dati derivanti dalla comunità e dagli ospedali dimostrano un incremento di tali patologie negli ultimi anni. Linee guida di trattamento esistenti Al momento della pubblicazione delle linee guide dell'associazione europea di cardiologia del 2005, l'uso di daptomicina nel trattamento dell'endocardite infettiva da S. aureus non era ancora stato approvato e, pertanto, non viene riportato. quanto riguarda l'endocardite su valvola nativa, le linee guida raccomandano: per i ceppi sensibili a meticillina (MSSA) un trattamento di prima scelta con oxacillina (o altra penicillina semisintetica) o con vancomicina + gentamicina se resistenti alle penicilline, invece i per ceppi resistenti alla meticillina (MRSA) il trattamento con vancomicina, poiché in questo caso i ceppi di S. aureus sono resistenti a quasi tutti gli aminoglicosidici e l'aggiunta di gentamicina non dimostra di migliorare il decorso clinico. il trattamento dell'endocardite su materiale protesico e protesi valvolari, per i ceppi MSSA il trattamento prevede l'uso di oxaciclina associata a gentamicina, mentre per i ceppi MRSA viene raccomandata l'associazione di vancomicina, rifampicina e gentamicina. Trattamenti alternativi I trattamenti ad oggi utilizzati prevedono il ricorso ad alcune classi di antibiotici o associazioni di essi, ed in particolare: oxacillina o nafcillina per le infezioni da MSSA, vancomicina per infezioni MRSA, la gentamicina che può essere associata alle due terapie precedenti. Dati di efficacia E' stato condotto un unico RCT in aperto per valutare l'efficacia e sicurezza di daptomicina, confrontata a convenzionale (gentamicina a basso dosaggio associata a penicillina antistafilococco o vancomicina), per il trattamento di pazienti con endocardite o batteriemia dovute a S. aureus meticillinosensibile o meticillino-resistente. Sono stati trattati 235 pazienti che rispondevano ai criteri di eleggibilità (almeno un'emocultura positiva per S. aureus nei 2 precedenti l'inizio del trattamento).i risultati dello studio hanno dimostrato che la daptomicina ha in generale, un'efficacia paragonabile a quella della convenzionale, si è invece dimostrata più efficace rispetto alla vancomicina nei pazienti affetti da MRSA, mentre si è dimostrata meno efficace nei pazienti affetti da MSSA (entrambe le differenze non sono statisticamente significative). I 35 pazienti con endocardite infettiva del cuore destro hanno dimostrato una risposta paragonabile alle due terapie. Dati di sicurezza I dati relativi alla sicurezza derivano dallo studio principale. L'incidenza globale di eventi avversi è risultata simile nei due bracci di trattamento. Gli eventi avversi più comuni sono stati: anemia, diarrea, vomito. Un incremento dei valori di Creatina Chinasi (superiore a 500UI) è stato significativamente più comune nel braccio daptomicina rispetto al braccio convenzionale (p=0,04). Undici pazienti hanno riportato eventi avversi correlati al sistema nervoso periferico (parestesie, discinesie e neuropatie periferiche; p=0.02). I pazienti trattati con convenzionale hanno riportato più eventi avversi correlati ad una disfunzione renale. Il trattamento è stato sospeso a causa della comparsa di effetti collaterali gravi per l'8,3% dei pazienti trattati con daptomicina e per l'11,2% dei pazienti trattati con la standard. Indicazione studi in corso

8 Dei pochi studi presenti nel registro governativo americano se ne segnalano 3 più rilevanti: uno studio di fase IV, che confronta il trattamento con daptomicina in mono vs associazione con gentamicina; uno di fase II, con l'obiettivo di valutare l'efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica di daptomicina e vancomicina in pazienti con batteriemia da S. aureus e resistenti a Meticillina, infine uno studio di fase II in aperto con l'obiettivo di valutare l'efficacia di daptomicina, rispetto a convenzionale in pazienti con batteriemia da S. aureus correlata all'inserimento di un catetere venoso centrale. Altri report HTA Il report della HAS francese conclude che il farmaco non apporta alcun miglioramento (livello V) in rapporto alle terapie utilizzate per la cura dell'endocardite infettiva del cuore destro da S. aureus e la batteriemia da S. aureus. Il report di HTA dello Scottish Medical Consortium raccomanda l'uso di Daptomicina solo per quei pazienti con sospetta o documentata infezione da Stafilococco aureus meticillino resistente (MRSA), e su prescrizione dell'infettivologo Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Il trattamento risulta molto più costoso dei trattamenti standard (un ciclo di 6 settimane costa oltre 4000 euro rispetto allo stesso periodo di trattamento con vancomicina 780 o teicoplanina 1500).