Corso di laurea :Medicina e Chirurgia Professoressa : Cinzia Di Pietro Chiara Ruggieri Federica Saia Federica Sciatà Gaia Vitale

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1 Lupus Eritematoso Sistemico Corso di laurea :Medicina e Chirurgia Professoressa : Cinzia Di Pietro Chiara Ruggieri Federica Saia Federica Sciatà Gaia Vitale

2 Lupus Eritematoso Sistemico 1. Patogenesi e Fiopatologia ed Eziologia 2. Clinica 3. Diagnosi 4. Decorso e Prognosi 5. Focus su aspetti genetici e microrna 6. Lupus neonatale e pediatrico

3 Il termine Lupus fu storicamente impiegato per la prima volta per indicare una lesione al volto a forma di farfalla che, con una certa immaginazione, veniva considerata simile ai contrassegni bianchi presenti sul muso dei lupi. Alla fine del XIX secolo venne registrato che in una certa percentuale dei casi tale forma di Lupus cutaneo poteva accompagnarsi a un interessamento viscerale, riconoscendo così per la prima volta Il Lupus Eritematoso Sistemico (LES) così come è inteso oggi. Il LES è una malattia infiammatoria sistemica a estrinsecazione clinica polimorfa. È caratterizzato dalla presenza di Autoanticorpi nei confronti di un gran numero di componenti tissutali, in particolare costituenti del nucleo cellulare. L autoanticorpo più caratteristico è rivolto contro il DNA nativo. Il LES colpisce individui di tutte le razze, ha una netta predominanza femminile (9:1), insorgendo in età assai varia.

4 Patogenesi /Fisiopatologia /Eziologia Il LES è una malattia difficile da decifrare e ad Eziologia sconosciuta La predisposizione al Lupus Eritematoso Sistemico dipende da fattori di rischio genetici e ambientali. LES è una malattia sistemica autoimmune caratterizzata da: produzione di una vasta gamma di autoanticorpi ; l'attivazione del complemento ; la deposizione degli immunocomplessi ; danni ai tessuti e agli organi. Studi genetici hanno facilitato l identificazione di diverse regioni cromosomiche condivise tra i pazienti affetti, che contengono geni di suscettibilità implicati nell attivazione di diverse vie biochimiche, collegate alla complessa eziopatogenesi del Lupus Eritematoso Sistemico. Pertanto, l interazione genetica può aver portato a percorsi multipli di innesco del LES, producendo diversi fenotipi patologici.

5 Clinica Principali manifestazioni cliniche presenti duranteil decorso clinico del LES Artrite e artralgie Febbre Manifestazioni dermatologiche Linfadenopatia Anemia Anoressia, nausea, vomito Mialgie Interessamento renale Pleurite Leucopenia Pericardite Interessamento del SNC Fenomeno di Raynaud

6 Diagnosi Le considerazioni diagnostiche differenziali nel Les sono ampie. In genere quando iniziano a presentarsi alcuni dei sintomi più o meno tipici, e nel caso in cui vi sia familiarità, è necessario sottoporsi al test con l immunofluorescenza indiretta al fine di identificare ANA e APL. Nel LES, come in diverse altre malattie autoimmuni, gli autoanticorpi sono rilevabili nel siero molti anni prima della comparsa delle manifestazioni cliniche. È stato ipotizzato che i primi sintomi clinici appaiono quando la concentrazione di autoanticorpi supera una certa soglia. Dal Pattenr dell immunofluorescenza si otterrà una diagnosi abbastanza dettagliata in grado di distinguere le diverse forme di Lupus dalle altre malattie in cui sono presenti autoanticorpi.

7 Decorso e Prognosi Il decorso del LES è molto difficlile da prevedere, sebbene il pattern degli ANA fornisca un buon punto di partenza. Il decorso tipico è altalenante e probabilmente i fattori cruciali sono il grado di coinvolgimento renale ed evitare l insorgenza di infezioni. Altri fattori che giocano un ruolo determinante nel decorso patologico, includono: l età di inizio, il sesso, l esposizione ai raggi solari, e le interazioni con alcuni farmaci che possono causare manifestazioni simil lupiche. Convenzionali terapie immunosoppressive come l'azatioprina, ciclofosfamide o metotressato, riducono l'attività della malattia e migliorano le condizioni di salute generale del paziente. Questi trattamenti hanno effetti collaterali possibili, infatti potrebbero compromettere la funzionalità epatica, la fertilità e la risposta immunitaria innata e adattativa. Inoltre, per ragioni sconosciute un piccolo gruppo di pazienti con LES è refrattario alla terapia immunosoppressiva. In questi casi trovare una cura efficace diventa una sfida.

8 LES FATTORI GENETICI/AMBIENTALI Eziologia polifattoriale: fattori genetici fattori ambientali Fattori immunologici La presenza di 2 geni sul cromosoma sc, interleukin-1 receptor associated kinase 2 (IRAK2) e methyl 1 Cpg binding protein 2 ( MECP2) aumentano la probabilità di una maggiore prevalenza del LES nelle donne

9 LES FATTORI GENETICI E IMMUNOLOGICI GENI CHE REGOLANO LA RISPOSTA IMMUNITARIA -deficit del fattore del completamento C1q. - geni del MHC, che contiene HLA. La combinazione delle varianti di DR3 E DQ2 O DI DR2 E DQ6 aumentano il rischio di lupus PRODUZIONE DI AUTOANTICORPI -anticorpi antinucleo: anti-ds DNA -anticorpi anti-p ribosomiali

10 LES FATTORI AMBIENTALI ORMONI SESSUALI VIRUS LUCE SOLARE FARMACI

11 Focus sui mirna Si ritiene che ogni processo cellulare sia regolato dai mirna e in particolare questi regolano vitali processi immunologici e quindi è evidente il loro ruolo chiave come regolatori dello sviluppo e del funzionamento del sistema immunitario.

12 I mirna sono piccoli (circa 22 nucleotidi) RNA non codificanti che hanno il compito di regolare l espressione genica. Il primo mirna, lin-4, è stato identificato in Caenorhabditis elegans, un nematode. I geni che codificano per essi possono essere localizzati in regioni intrageniche oppure all interno di geni di II classe (introni o esoni non tradotti). Vengono trascritti sotto forma di precursori nel nucleo e poi portati ad mirna maturi nel citoplasma.

13 Maturazione dei mirna

14 mirna e LES Ricerche su tre topi affetti da 3 ceppi di LES: MRL-Ipr (comparsa della malattia a 3 mesi) B6-Ipr (comparsa della malattia a 3 mesi) NZB/W (comparsa della malattia a 9 mesi) Ipr sta ad indicare una mutazione del gene Fas (gene che codifica una delle proteine responsabili dell apoptosi) che concorre allo sviluppo della glomerulonefrite.

15 Microarray Tecnica utilizzata per confrontare i topi affetti dai tre 3 tipi di LES con i rispettivi topi di controllo.

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17 Real-Time RT-PCR Questo tipo di analisi viene fatto per verificare i risultati ottenuti con la tecnologia dei microarray.

18 Altre manifestazioni del lupus: lupus neonatale e pediatrico Lupus malattia autoimmune dalle cause ancora sconosciute colpisce in buona parte bambini in età neonatale, pediatrica e adolescenziale. In generale le caratteristiche nei bambini e negli adolescenti sono simili a quelle dell adulto. Tuttavia il LES è più attivo nel bambino e quindi più grave, dato che coinvolge un organismo in crescita. Come si fa la diagnosi? Valgono gli stessi criteri del lupus in età adulta; gli specialisti dell Associazione Reumatica Americana, hanno stabilito una lista di 11 criteri dei quali almeno 4 indicano la presenza della malattia: Eritema a farfalla : si presenta come una macchia (rash) rossa che copre gli zigomi, rivestendo i lati del naso. Fotosensibilità: una marcata reazione della cute alla luce solare. Rash discoide: sono chiazze a forma di moneta con cute che desquama, presenti sulla faccia, il cuoio capelluto, le orecchie, il torace e le braccia. Quando le lesioni guariscono, possono rimanere delle cicatrici. Sono più frequenti nei bambini di colore (d etnia Afro-Caraibica).

19 Ulcere alle mucose: sono piccole lesioni nella bocca e nel naso. Artrite: colpisce la maggior parte dei bambini con il LES. Provoca dolore e gonfiore delle mani, polsi, gomiti, ginocchia o in altre articolazioni. Il dolore può spostarsi (dolore migrante) da un articolazione all altra. Sierositi: infiammazione delle sierose. L infiammazione di questi delicati tessuti può causare un accumulo del fluido attorno a questi organi. Uno dei sintomi della pleurite è il dolore al petto che si accentua con il respiro. Interessamento renale: è presente in quasi tutti i bambini con il LES. Solitamente all esordio è asintomatico ed è evidenziabile solo con l analisi delle urine e con esami del sangue specifici per la funzionalità dei reni. I bambini che hanno già un danno renale importante, presentano sangue nelle urine ed edemi ai piedi e alle gambe. Sistema nervoso centrale: forti mal di testa, convulsioni, manifestazioni neurologiche come difficoltà nel concentrarsi o nella memoria, suscettibilità ad improvvisi cambiamenti d umore, depressione e psicosi legati al disturbo nel comportamento. Interessamento ematologico: gli auto-anticorpi in questo caso attaccano le cellule del sangue. Vi è un processo di emolisi con conseguente anemia emolitica. Vi è calo dei globuli bianchi leucopenia, che solitamente non è pericolosa nel LES. Abbassamento delle piastrine trombocitopenia; le conseguenze di questo stato sono la tendenza alla formazione di lividi sulla pelle (ecchimosi), di emorragie interne nel tubo digerente, nel tratto urinario, nell utero e nel cervello.

20 Disfunzioni immunologiche Anticorpi anti DNA nativo: questi sono auto-anticorpi che colpiscono il materiale genetico contenuto nelle cellule. Si riscontrano principalmente in pazienti con il LES. Questo tipo di esame va ripetuto più volte nel corso della malattia, perché i livelli di anti-dna aumentano proporzionalmente con l attività della malattia, aiutando lo specialista a monitorarne l andamento. Anticorpi Anti-Sm; questo nome si riferisce al cognome della paziente nel cui sangue, per la prima volta, furono trovati questi anticorpi (si chiamava Smith). Questi autoanticorpi si trovano quasi esclusivamente in pazienti con il LES e spesso aiutano a confermare la diagnosi. Anticorpi antifosfolipidi Anticorpi Antinucleo (ANA): sono autoanticorpi diretti contro il nucleo cellulare. Si trovano in quasi tutti i pazienti con il LES: ciò nonostante, un risultato positivo all ANA da solo non è sufficiente per una diagnosi di LES, dato che si riscontrano in altre malattie (esempio l artrite idiopatica giovanile ) ed è perfino leggermente positivo nel 5% dei bambini sani.

21 Lupus Neonatale Il lupus neonatale è una rara malattia autoimmune che colpisce il feto il feto e/o il neonato tramite specifici anticorpi trasmessigli dalla madre in grado di attraversare la placenta. Sono anticorpi anti-ro e anti-la presenti in circa 1/3 dei pazienti affetti da LES. Talvolta è possibile che madri con questi anticorpi non trasmettano la malattia al figlio e ugualmente figli affettu da LES con madri sane. I sintomi generalmente compaiono dopo qualche giorno o qualche settimana dalla nascita come manifestazione cutanea quale il rash, in particolare dopo un esposizione al sole e scompaiono verso il 3-6 mese di vita. Altro sintomi: citopenia ovvero riduzione di neutofili, piastrine e globuli rossi. Vi sono anche rari casi di blocco atrio-ventricolare congenito, questa condizione generalmente è permanente e viene diagnosticatandurante la 25ª settimana di gravidanza. Se una mamma ha già avuto un bambino affetto da lupus neonatale, l incidenza che capiti ancora è del 10-15%

22 Lupus pediatrico Il LES pediatrico è nel 15% dei casi si manifesta prima dei 16 anni d età con un rapporto F:M di 4,5-6:1, mentre il 20% dei casi ha un esordio clinico prima dei 10 anni. L esordio è caratterizzato da artralgie, rash malare, febbre e malessere, ma può esordire anche con manifestazioni atipiche come una tetraplegia, una parotite, una tosse persistente o dolori addominali Si differenzia da quello dell adulto per un coinvolgimento renale più esteso e più frequente, manifestazioni ematologiche e neurologiche più gravi. Le manifestazioni cliniche di coinvolgimento renale sono più frequenti nel LES pediatrico: ipertensione 14% (3,4% nell adulto), proteinuria 71% (44% nell adulto), ematuria 69% (contro il 25%nell adulto), cilindruria 39% (15% nell adulto), elevazione della creatininemia 25% (7 % nell adulto). Le manifestazioni neurologiche del Lupus Eritematoso Sistemico Pediatrico (presenti nel 40% dei pazienti) sono: convulsioni, accidenti cerebro-vascolari acuti, neuropatie, mieliti trasverse, psicosi, depressione, sindrome ansiosodepressiva, stati catatonici, deficit di apprendimento e della memoria. Soprattutto le manifestazioni psicotiche sono correlate con la presenza di anticorpi anti-ribosomi P.

23 La terapia del LES pediatrico E simile a quella dell adulto. Il farmaco di base meglio conosciuto è il corticosteroide, che deve essere presente in tutti gli schemi terapeutici. Nell ultimo anno sono stati pubblicati alcuni studi che hanno dimostrato che l uso dei corticosteroidi provoca nel tempo alterazioni della massa ossea (crescita della massa ossea nei bambini trattati inferiore del 3,5% rispetto ai coetanei sani), osteoporosi, alterazioni della mineralizzazione ossea, aumento dell attività degli osteoclasti, diminuita attività degli osteoblasti; questi studi hanno anche confermato che la maggiore perdita di massa ossea avviene nei primi sei mesi del trattamento con corticosteroidi e che l attività fisica e una dieta ricca di calcio possono allentare questo processo. Un altro farmaco entrato nelle linee guida terapeutiche è la Ciclosporina A (CsA, Sandimmun), immunosoppressore specifico dei linfociti T che agisce inibendo il rilascio di IL-2 dai linfociti bloccando la trascrizione a livello del nucleo. Può essere usata per lunghi periodi anche nei bambini inferiori ai 10 anni.