PROF. PAOLO ALTIERI DIRETTORE DIPARTIMENTO PATOLOGIA RENALE OSPEDALE G. BROTZU (CAGLIARI)

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1 TERAPIA DELLE NEFRITI DEI PAZIENTI CON LUPUS ERITEMATOSO (LES) PROF. PAOLO ALTIERI DIRETTORE DIPARTIMENTO PATOLOGIA RENALE OSPEDALE G. BROTZU (CAGLIARI) 1

2 Terapia della nefrite lupica Paolo Altieri Questo articolo da ai pazienti la risposta ad alcune domande che aiutano a capire i principali aspetti della cura delle nefriti lupica. Ecco le domande: 1) Cos è la nefrite lupica e come si diagnostica? 2) E' necessario eseguire la biopsia renale per stabilire la cura della nefrite? 3) Quali sono i diversi tipi di nefrite? 4) Esistono cure diverse per ogni nefrite? 5) Come seguire un paziente con nefrite? 6) Esistono delle norme generali che il paziente con nefrite deve seguire? Nel rispondere alle suddette domande parlerò principalmente dei metodi impiegati dal nostro gruppo presso il reparto di Nefrologia del Dipartimento Malattie Renali, Ospedale Brotzu, Cagliari, in modo tale che le informazioni riportate siano di utilità pratica ai pazienti che richiedono la nostra assistenza. Domanda n 1 Cos è la nefrite lupica e come si diagnostica? La nefrite lupica è causata da un infiammazione dovuta un aggressione immunologica di alcune strutture del rene, ed in particolare dei glomeruli (fig.1), gli organuli che filtrano il sangue formando l urina. L infiammazione dei glomeruli renale è detta glomerulonefrite. La gravità di una nefrite dipende dalla sede, dall entità e dalla diffusione delle lesioni renali. La terapia della nefrite deve tenere conto di queste possibili differenti condizioni. La diagnosi di nefrite si fa principalmente con l esame delle urine (presenza nelle urine di globuli o ematuria rossi e/o proteine, o proteinuria). Domanda n 2 Quale è l importanza delle biopsia renale? La biopsia renale nei pazienti con nefrite è indispensabile per stabilire il tipo e la gravità della malattia. Per tale ragione, la biopsia è eseguita ogni qualvolta è possibile, soprattutto nei casi in cui la nefrite si presenta con segni clinici importanti, come ad esempio una proteinuria (=perdita di proteine con le urine) di notevole entità (> di 2-3 grammi nelle 24 ore) o d insufficienza renale anche lieve (creatininemia > di 1,4 mg/dl). La biopsia ha un ruolo cruciale nella corretta scelta della terapia. Solo nei casi in cui la nefrite è lieve (proteinuria 24 ore inferiore ad 1 grammo) e la funzione renale è normale, oppure se sono presenti contro indicazioni alla biopsia renale (ad esempio, alterazioni della coagulazione con tendenza al sanguinamento) la biopsia non è eseguita. La biopsia consente di classificate i vari tipi di nefrite lupica. 2

3 Domanda n 3 Quali sono i tipi di nefrite lupica? La nefrite è denominata secondo la sede e l estensione delle lesioni che colpiscono i glomeruli. Distinguiamo i seguenti tipi: -Glomerulonefrite mesangiale: le lesioni colpiscono il mesangio che è una struttura d impalcatura per le anse capillari dei glomeruli (fig. 1). Le nefriti mesangiali sono meno gravi perché risparmiano le anse capillari che danno origine all urina mediante la filtrazione del sangue (fig. 1): la minore gravità delle nefriti mesangiali richiede un trattamento meno intenso. -Glomerulonefrite focale e glomerulonefrite diffusa. Questi tipi di nefrite sono più gravi e possono causare danni anche rapidi ed insufficienza renale se non curate adeguatamente. Nella glomerulonefrite focale (= parziale) il numero dei glomeruli colpito è limitato; nella glomerulonefrite diffusa i glomeruli infiammati sono la maggior parte o tutti. -Glomerulontfrite membranosa. È una forma caratterizzata da perdita cospicua di proteine con le urine (sindrome nefrosica), che causa gonfiori localizzati prevalentemente alle caviglie ma a volte generalizzati (le proteine del sangue e specialmente l albumina sono deputate al riassorbimento dei liquidi dai tessuti). Raramente à presente in fase iniziale insufficienza renale. Nella nefrite membranosa l infiammazione dei glomeruli è scarsa o assente, mentre sono presenti alterazioni della membrana dei capillari dei glomeruli che causano la perdita di proteine nelle urine (proteinuria). L alterazione della funzione renale è in genere tardiva in questa forma di nefrite (può comparire dopo 5-10 anni). Per la nefrite membranosa è necessaria una terapia intensa e prolungata per impedire il danno renale progressivo e ridurre gli effetti della perdita di proteine (malnutrizione, gonfiori, alterazioni cardiache, alterazione dei grassi nel sangue). -Forme rare di nefrite In alcuni casi la nefrite non colpisce i glomeruli ma altre strutture importanti del rene come i vasi arteriosi e venosi, come nel caso della sindrome emolitico-uremica, nella quale il danno è causato dalla formazione di microcoaguli nei vasi renali. Tale forma è più frequente se sono presenti particolari tipi di anticorpi (anticorpi anti fosfolipidi) che predispongono alla trombosi. La cura della sindrome emoliticouremica è costituita da plasma fresco e plasmaferesi (ricambio del plasma con plasma da donatore sano) che ripristinano una normale coagulazione del sangue. Domanda n 4 Quali sono le cure per le diverse nefriti? -Terapia della nefrite mesangiale Per la cura della nefrite mesangiale sono in genere necessarie basse dosi di cortisonici, ad esempio prednisone (Deltacortene) 10 mg/di, al mattino. Se viene 3

4 diagnosticata una nefrite masangiale solitamente la terapia di base non viene modificata ed il paziente continua ad assumere i farmaci prescritti per la cura dei sintomi generali del lupus (ad esempio i dolori alle articolazioni o la febbre). Il motivo di tale condotta è la scarsa gravità di questa nefrite. Nel nostre reparto apportiamo modifiche alla cura di base dei pazienti solo quando è presente una proteinuria superiore ad uno-due grammi nelle 24 ore. In tali casi impieghiamo preferibilmente la ciclosporina (Neoral), somministrata in dosi non elevate (ad esempio mg nelle 24 ore, generalmente associata a basse dosi di cortisonici se sono presenti sintomi generali (ad esempio dolori articolari e/o febbricola). La ciclosporina consente spesso di ridurre o sospendere la terapia cortisonica e controlla molto bene i sintomi generali del LES la proteinuria. Un altro farmaco impiegato è l azatioprina, che riserviamo ai pazienti nei quali la ciclosporina non può essere data con sicurezza (ad esempio per la presenza d ipertensione e/o d insufficienza renale). -Terapia delle nefriti proliferative Le nefriti proliferative possono portare a danni molto gravi per cui la loro cura deve essere pronta ed intensa, con due principali obiettivi: -Fermare le lesioni acute (terapia d attacco) -Impedire l evoluzione delle lesioni croniche(terapia di mantenimento). Pur essendo in genere meno gravi le nefriti proliferative focali (non diffuse) vengono curate con la stessa intensità delle forme diffuse, perchè la gravità delle lesioni è comunque presente in entrambe le forme ed i danni acuti e progressivi devono essere evitati. Inoltre, una forma di nefrite focale si può trasformare facilmente in diffusa, se non adeguatamente curata. Per le nefriti proliferative distinguiamo due fasi della terapia. -Terapia d attacco -Terapia di mantenimento La terapia d attacco dura 2-3 mesi; è molto intensa ed ha lo scopo di bloccare le lesioni presenti. La terapia di mantenimento è più leggera ed ha lo scopo di evitare il danno renale cronico e le riacutizzazioni. -Terapia d attacco delle glomerulonefriti proliferative. Presso il nostro reparto impieghiamo più spesso l associazione dei seguenti farmaci. Ciclofosfamide (Endoxan), alla dose di 1-3 mg/kg ( mg/dì). Metilprednisolone (Solumedrol) endovena alla dose di mg/di in tre giorni successivi oppure nella prima settimana. In seguito, la dose del cortisone è rapidamente ridotta a 0,5 mg/kg di peso (mg/di) ed è somministrata per bocca (ad esempio, prednisone (Delta-cortene) mg in dose unica a mattino, oppure in dose doppia somministrata a giorni alterni per limitare alcuni effetti collaterali come la necrosi dell anca. In tali casi il paziente assume mg di prednisone un giorno sì ed uno no. Solitamente questa terapia arresta l evoluzione d lesioni renali anche gravi e, nel giro di 2 o 3 mesi consente di passare alla fase della terapia di mantenimento. 4

5 Terapia di mantenimento delle nefriti proliferative. In questa fase la ciclofosfamide è sostituita con l azatioprina alla dose di 1-2 mg Kg, farmaco meno potente ma anche meno tossico che può essere continuato anche per anni (persino in gravidanza) e che consente di ridurre la dose di cortisonici. Nelle nostra pratica, soprattutto se è presente proteinuria, preferiamo l impiego della ciclosporina invece dell azatioprina, per le seguenti ragioni: -La ciclosporina è in genere molto ben tollerata dai pazienti, ed i suoi effetti collaterali non persistono dopo la sospensione. La ciclosporina è particolarmente efficace nel ridurre la proteinuria e la necessità di cortisonici che nel lungo temine causano la maggior parte degli inconvenienti (cataratta, osteoporosi, necrosi dell anca, alterazioni estetiche). Altri farmaci impiegati. Occasionalmente vengono da noi impiegati per la cura delle nefriti proliferative altri farmaci, fra cui: Il micofenolato mofetile (Cellcept) alla dose di 1-2 grammi/di. Tale farmaco ha un azione simile all azatioprina, ma è più potente, è impiegato come terapia d attacco nei casi in cui la ciclofosfamide è mal tollerata o rifiutata dai pazienti, o come terapia di mantenimento nei casi in cui la terapia standard non è sufficiente. -Il Plaquenil farmaco derivato dai farmaci antimalarici, attivo soprattutto per le artralgie. -La talidomide. E molto attivo in caso di lesioni della cute, ma causa deformazioni fetali. Il suo uso deve essere molto cauto nelle donne fertili. -Il metrotrexato. Utile nelle artralgie, somministrato in genere per iniezione alla dose di 10 mg alla settimana. -La ciclofosfamide endovena e la plasmaferesi vengono da noi impiegate nei casi più gravi. Cura della glomerulonefrite membranosa. Per la cura della nefropatia membranosa utilizziamo principalmente il seguente protocollo, messo a punto dal prof Claudio Ponticelli. La cura dura 6 mesi, e consiste nella somministrazione, a mesi alterni, di farmaci cortisonici e di farmaci immunossoppressori (clorambucil o ciclofosfamide), con lo schema seguente. -1 mese: metilprednisolone (solumedrol) un grammo endovena per 3 giorni consecutivi o a giorni alterni, seguito da prednisone (Deltacortene), mg al di fino alla fine del 1 mese -2 mese: Clorambucil 0,2 mg/kg di peso, oppure, Endoxan (2-3 mg/kg di peso) per un mese. -3 mese: cortisonici come nel mese 1-4 mese: immunosoppressore come nel 2 mese -5 mese: cortisonici come nel 1 mese -6 mese: immunosoppressori come nel 2 mese. 5

6 I vantaggi di tale cura, largamente impiegata anche per la nefrite membranosa che colpisce anche i pazienti non lupici, sono i seguenti: -Notevole efficacia, con scarsi effetti collaterali causati da cortisonici che sono somministrati e mesi alterni. - Elevata possibilità di poter sospendere la terapia al termine della cura (il clorambucil ha una lunga azione che persiste per anni dopo la sospensione). Lo svantaggio principale è costituito all impiego del clorambucil, un farmaco che può causare alterazioni fetali nella donna e riduzione della fertilità nell uomo. Terapia alternativa, a volte molto efficace nella nefrite membranosa e quella con ciclosporina (Neoral), che è somministrata alla dose di 2-4 mg/kg, ed è molto efficace. Vantaggi: la ciclosporina consente spesso una rapida sospensione dei cortisonici ed è spesso molto efficace nel ridurre la proteinuria. -In genere è ben tollerata dai pazienti e causa scarse alterazioni estetiche (aumento della peluria in alcune persone predisposte). -L impiego in gravidanza è possibile. Svantaggi: la ciclosporina può causare un aumento dei valori della creatininemia e della pressione arteriosa perché provoca una costrizione dei capillari. Inoltre la ciclosporina deve essere somministrata per lungo tempo, (almeno 1-2 anni, ma spesso più a lungo). Infatti, la sua sospensione, specialmente se effettuata rapidamente, è spesso seguita da recidiva della nefrite. Altri svantaggi: possibile interazione con alcuni farmaci. Ad esempio, alcuni antibiotici aumentano i livelli nel sangue della ciclosporina e la sua tossicità, alcuni alimenti ne riducono i livelli (ad esempio il succo di pompelmo riduce l azione della ciclosporina con possibili riacutizzazioni del LES). Domanda n 5 Come seguire un paziente con nefrite? Un paziente con nefrite lupica deve essere seguito per tutta la vita. Durante la fase di terapia d attacco, le visite sono molto frequenti, (settimanale o mensili), in seguito, dopo 3-6 mesi le visite sono diradate a 3-4 l anno, nei primi 2 anni ed in seguito a due l anno, quando il paziente ha raggiunto una notevole stabilità, conoscenza e fiducia nel controllo della propria condizione clinica. Nel nostro reparto i pazienti con nefrite lupica sono seguiti nel modo seguente: -Ambulatorio per i pazienti stabilizzati -Day hospital per la terapia d attacco e per le importanti modifiche della terapia (es. per reazione ai farmaci, lievi complicanze, protocolli terapeutici complessi). -In degenza, per alcune fasi diagnostiche e le biopsie renali e le situazioni cliniche importanti. Nel nostro reparto esiste uno stretto coordinamento fra i medici e gli infermieri che seguono i pazienti con nefrite lupica nelle diverse fasi della loro cura. Inoltre, 6

7 l attività ambulatoriale e day hospital è eseguita da medici (in genere 3 o 4) che si occupano personalmente dei pazienti con LES (vedi notizie utili, a fine articolo). I prelievi e gli esami necessari possono essere eseguiti ambulatoriamente presso il nostro reparto, oppure presso il laboratorio di fiducia del paziente. E disponibile un assistenza telefonica 24 ore su 24 ed un ufficio che assiste i pazienti per le loro necessità mediche e burocratiche (Ufficio assistenza pazienti). Il paziente riceve ogni assistenza per la terapia d alterazioni dovute al LES anche diverse da quelle renali. In tali casi, il reparto prende contatto con il medico curante dei pazienti e con i vari consulenti, quando è necessario. E prevista un assistenza speciale per la gravidanza di pazienti lupiche, in collaborazione con i medici della ginecologia. Ogni forma di assistenza ai pazienti con LES che si rivolgono al nostro reparto è gratuita eccetto il pagamento dei ticket sanitari per le visite ambulatoriali e gli esami di laboratorio. Le visite sono effettuate sempre per appuntamento. Le visite urgenti sono effettuate 24 ore su 24in reparto dal medico di guardia. Domanda n 6 Esistono norme generali che il paziente con nefrite lupica deve seguire? Mi limiterò a 10 suggerimenti 1) Vita a dimensione umana. Limitare lo stress inutile e programmare un regime di vita e di progetti adatti alla propria personalità. 2) Alimentazione sana: limitare le calorie (carboidrati e grassi); nei pazienti soprappeso la pressione arteriosa è più elevata e le alterazioni causate dal cortisone, incluso il diabete, sono più frequenti. La pressione arteriosa dovrebbe essere inferiore a 125/80, soprattutto se è presente proteinuria. 3) Mantenere una quotidiana attività fisica (ad esempio passeggiare di almeno un ora quasi tutti i giorni. La nefrite può migliorare con l attività fisica anche perché i grassi nel sangue (colesterolo e trigliceridi) si abbassano con l esercizio. 4) Non fumare: il fumo peggiora la nefropatia, la proteinuria ed aumenta le complicanze della terapia immunosoppressiva. 5) Attenzione ad alcuni farmaci, specialmente gli analgesici. Possibilmente evitare i FANS (esempio Aulin, Voltaren o simili) che possono danneggiare il rene e causare insufficienza renale. Per i dolori e la febbre usare preferibilmente paracetamolo (esempio Efferalgan, 500 mg ogni 8 ore) o aspirina. Antibiotici. La maggior parte è liberamente prescrivibile (ad esempio i derivati della penicillina, dell eritrocina), mentre atri devono essere presi con cautela perchè causano tossicità renale (ad esempio la gentamicina) Il vaccino dell influenza può essere eseguito annualmente. Quello antipneumococcico è consigliato ogni 5 anni. 7

8 6) Impegno nel lavoro: Lo stress deve essere affrontato con intelligenza. Dopo un periodo di stress è bene programmare una sosta necessaria per il ricupero. Un breve riposo pomeridiano è altamente raccomandato. Le riacutizzazioni sono più frequento se lo stress è prolungato. 7) Autostima. Se la malattia è ben controllata, in genere il paziente aumenta la sua autostima e la fiducia nel futuro. L aderenza alla terapia ed alla dieta aumentano la fiducia che il paziente ripone nelle sue possibilità e che si rende conto che la nefrite lupica è una malattia che può essere combattuta con successo. Infatti, otre il 90% dei pazienti con nefrite lupica ben curata la una funzionalità renale normale dopo 10 anni. 8) Viaggi: prima di intraprendere un viaggio, soprattutto in paesi in via di sviluppo, è bene informarsi sulla possibilità d assistenza locali. 9) Sport: possono essere eseguiti tutti gli sport non violenti effettuati in regime non agonistico. 10) Vita sociale. Ogni paziente dovrebbe mantenere una vita sociale attiva, continuare il lavoro e prendersi gli svaghi necessari. La qualità di vita del paziente con LES è normale se la malattia è tenuta sotto controllo. Alcune informazioni utili per i pazienti con LES che si rivolgono al nostro reparto. a) Ufficio assistenza pazienti: Tel e fax , E situato nel settore Nefrologia, al 9 piano dell ospedale Brotzu. E aperto tutte le mattine dei giorni feriali, escluso il Sabato. Utile per informazione dei pazienti (anche telefoniche), richiesta di appuntamenti con i medici e gli infermieri del reparto e richiesta di documentazioni cliniche e certificazioni (inviate anche per posta) Persone addette: Sig.ra Marinella Zucca e Sig. Giuseppe Musa. b) Day Hospital. E attivo per appuntamento nelle ore del mattino dei giorni feriali Tel Infermieri addetti: Sig. Aurelio Spiga e Sig.ra Teresa Atzori. c) Degenza: numero telefonico riservato alle urgenze Per richieste normali si consiglia di rivolgersi all ufficio assistenza pazienti. Caposala della degenza Sig.ra Lidia Camboni Sig.ra Marisa Loi (trapianto) 8

9 d) Medici generalmente addetti all assistenza dei pazienti con LES Prof Paolo Altieri tel ; Direttore Dipartimento Renale e del Reparto di Nefrologia Dott Antonello Pani, tel ; Vicedirettore del reparto Nefrologia Dott.ssa Maura Conti- tel ; Responsabile dell attività ambulatoriale Dott.ssa Patrizia Melis tel ; Responsabile del day hospital. Dott. Riccardo Cao tel ; Dirigente medico addetto alla degenza Indirizzo dell autore dell articolo Prof Paolo Altieri Direttore Dipartimento Malattie renali Primario Reparto Nefrologia Ospedale G. Brotzu. Piazzale Alessandro Ricchi Cagliari Tel Telefax

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