Progetto «Osservatorio sull innovazione»: schede web sui prodotti innovativi comprensive di analisi economica semplificata

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1 Giornale italiano di Farmacia clinica, 22, 1, 2008 Progetto «Osservatorio sull innovazione»: schede web sui prodotti innovativi comprensive di analisi economica semplificata Benedetta Santarlasci 1 Giulia Burchini 1 Sara Simbula 1 Sabrina Trippoli 1,2 Andrea Messori 1,2 Introduzione. L Osservatorio sull Innovazione SIFO nasce con l obiettivo di monitorare l innovazione nel campo sia dei farmaci che dei dispositivi medici. Lo strumento operativo è costituito da brevi schede-prodotto nelle quali è presente, oltre a una descrizione sintetica della parte clinica, un elemento di assoluta originalità costituito da una valutazione economica semplificata (VES). Analizzando i dati salienti di costo e di efficacia, la VES si propone di calcolare il prezzo massimo riconoscibile al prodotto stesso sulla base dei valori-soglia correnti nel campo della analisi di costo-efficacia. In questo articolo viene presentato il metodo di lavoro e due schedeprodotto. Materiali e metodi. La scheda-prodotto è costituita da tre sezioni. La prima presenta le informazioni di base sul prodotto, la seconda contiene dati sull efficacia clinica e la terza riguarda l analisi economica sul prodotto. Quest ultima è realizzata attraverso i seguenti passaggi: a) analisi della letteratura clinica; b) stima dell efficacia incrementale; c) conversione dell efficacia incrementale in un controvalore economico; d) stima del prezzo massimo per il prodotto innovativo e calcolo del rapporto tra prezzo reale e prezzo massimo costo-efficace. Risultati. I trattamenti innovativi considerati nelle due schede prodotto mostrate come esempio sono i seguenti: l alemtuzumab in prima linea nella leucemia linfatica cronica e il sistema Heartmate II nell assistenza ventricolare sinistra in pazienti non eleggibili al trapianto di cuore. Nel caso di alemtuzumab, il prezzo costo-efficace massimo (stimato dalla VES in base al beneficio clinico incrementale) è pari a 19 euro/mg; nel caso del dispositivo medico tale valore è pari a Euro per pezzo. Il rapporto tra il prezzo reale e il prezzo suggerito dalla VES è favorevole per alemtuzumab (14.0 euro per mg /19.0 euro per mg =0.73) e sfavorevole per il sistema di assistenza ventricolare sinistra (75000euro per pezzo /45000euro per pezzo=1.66). Conclusioni. Pur essendo oramai ben consolidato in molti paesi, il principio del «value for money» è ancora quasi del tutto ignorato in Italia. Le nostre schede-prodotto che presentano il valore del prezzo massimo costo-efficace costituiscono una prima esperienza italiana nel campo delle applicazioni concrete del «value for money». Lo strumento che proponiamo potrebbe risultare di particolare interesse per gli organismi regolatori preposti alla valutazione dei nuovi trattamenti, sia farmaci che dispositivi (quali commissioni nazionali, regionali o locali). Ad esempio, nel caso del sistema di assistenza ventricolare sinistra, la VES indica un Riassunto 1 Laboratorio SIFO di Farmacoeconomia, Firenze. 2 Azienda Ospedaliero-universitaria Careggi, Firenze.

2 Santarlasci B., et al.: Progetto «Osservatorio sull'innovazione» 25 prezzo massimo costo-efficace inferiore rispetto a quello proposto dalla ditta (rapporto=1.66); si tratta di un informazione che potrebbe risultare utile in sede di gara per la contrattazione del prezzo. Parole chiave: value for money, innovazione, costoefficacia. Introduction. Our scientific society (SIFO) has instituted a new centre called Osservatorio sull Innovazione, whose aim is to monitor innovation in the field of both drugs and medical devices and to generate original filecards on each product along with a simplified cost-effectiveness evaluation («valutazione economica semplificata», VES). The VES is based on the "value for money" approach. The main purpose of the VES is to determine the maximum price recognizable to the new product. This is accomplished by converting the clinical benefit into an economic countervalue. This article describes the methodology of work of our Center and presents two recent file-cards as operational examples. Methods. Each file-card consists of three sections. The first presents basic information about the new product, the second includes the main clinical information on therapeutic uses while the third describes the VES. The work for each product is carried out through the following steps: a) analysis of the clinical literature; b) estimation of the incremental benefit for the new product in comparison with the reference one; c) conversion of the incremental benefit into an economic counter-value; d) estimation of the maximum unitprice that can be recognized to the product on cost-effectiveness grounds and comparison with the corresponding real unit-price of the product if already marketed. Results. Two original file-cards are presented as operational examples. The first is on alemtuzumab for chronic lymphocytic leukemia, the second on a left ventricular assistance device for end-stage heart failure (Heartmate II). In the case of alemtuzumab, the maximum unit-price (estimated by our VES) is 19 euros per mg. In the case of the medical device, the maximum unit-price is Euro. The ratio between the real price and the price suggested by the VES is less than 1 for alemtuzumab (14.0 euros per mg / 19.0 euros per mg = 0.73; «favourable» profile) and greater than 1 for the device (75000 euro / 45000euro = 1.66). Conclusions. In Italy, the concept of "value for money" is still largely ignored. In this context, the work of the new Center is a pilot experience that can be of particular interest to both national and local therapeutic committees. Abstract «Osservatorio sull'innovazione», filecards on new products with a simplified costeffectivenes evaluation Key words: value for money, innovation, costeffectiveness. Introduzione Sviluppato all interno del Laboratorio SIFO Farmacoeconomia, l Osservatorio sull Innovazione è un iniziativa che coinvolge un gruppo di lavoro con esperienza di valutazione clinica ed economica sui prodotti innovativi. L obiettivo dell Osservatorio è il monitoraggio dei nuovi prodotti in campo sia di farmaci che di dispositivi medici e la produzione di brevi schede-prodotto (consultabili on-line) nelle quali, oltre a una breve descrizione clinica del prodotto innovativo, viene presentata una valutazione economica semplificata (VES) del prodotto stesso. La VES è un applicazione recente dell analisi costo-efficacia. Presupponendo che sia noto il beneficio clinico del prodotto innovativo, la VES è finalizzata a calcolare, in termini orientativi, il prezzo massimo riconoscibile al

3 26 Giornale italiano di Farmacia clinica, 22, 1, 2008 prodotto sulla base dei correnti valori-soglia del rapporto costo-efficacia (1-4). La VES, quindi, applica ciò che in termini anglosassoni è definito «value for money» (2-4) (sarebbe in realtà più esaustivo parlare di «clinical value for money», cioè «valore clinico in cambio di denaro»). In questo contributo l Osservatorio sull Innovazione descrive il metodo di lavoro e presenta, come esemplificazione della nostra attività, due schede-prodotto complete. La definizione di innovazione terapeutica è da tempo fonte di dibattito (5-9). Secondo l International Society of Drug Bulletins (10) il concetto di innovazione terapeutica si riferisce a tutti i nuovi prodotti (nel campo della farmacoterapia) che portano benefici ai pazienti rispetto ad opzioni già presenti sul mercato farmaceutico. L AIFA definisce, con un documento del luglio 2007, il concetto di «innovazione potenziale» e di «innovazione terapeutica» e il grado di innovazione (9) in base a criteri sia evidencebased sia non evidence-based (es. il meccanismo d azione). Non essendo possibile applicare questi stessi criteri al mondo dei dispositivi medici, l Osservatorio, in accordo con l International Society of Drug Bulletins, ha convenuto che la scheda-prodotto viene pubblicata per tutti quei farmaci o dispositivi che risultano capaci di produrre un beneficio incrementale rispetto ai trattamenti precedenti. Metodo di lavoro L Osservatorio si pone l obiettivo di monitorare e valutare l innovazione in termini di «value for money». Le fonti informative utilizzate per l identificazione di un prodotto innovativo sono gli articoli originali pubblicati sulle principali riviste peer reviewed quali: New England Journal of Medicine, Journal of the American Medical Association, Journal of Clinical Oncology, Lancet e British Medicine Journal, compresa la sezione «shortcuts from other journals». La scheda-prodotto (Tabella I) è costituita da tre sezioni. La prima riporta le informazionibase sul prodotto (es. nome commerciale, nome generico, indicazione clinica, ditta produttrice, prezzo unitario, etc). La seconda riporta l abstract del principale studio clinico che presenta i dati sull efficacia clinica (con indicatori di esito, risultati, identificazione del comparator). Tabella I. Esempio di applicazione: scheda-prodotto alemtuzumab. SCHEDA PRODOTTO* con valutazione economica semplificata Data di aggiornamento della scheda: 12/11/2007 Nome commerciale del prodotto: Mabcampath Descrizione del prodotto: Alemtuzumab Indicazione terapeutica: Prima linea leucemia linfatica cronica Ditta produttrice: Schering Prezzo unitario (euro): Mabcampath 30 mg, 3 f, Farmadati, 12 Nov 2007: PEF = euro euro/mg Esiste già un prodotto per la stessa indicazione sì terapeutica? Se sì, indicarne nome commerciale, nome generico e ditta Leukeran, clorambucil produttrice: Indicarne inoltre il prezzo unitario (euro): 0.15 euro/mg

4 Santarlasci B., et al.: Progetto «Osservatorio sull'innovazione» 27 Note sul prodotto: Indirizzo scheda-prodotto su web: Abstract del principale studio clinico: SCHEDA PRODOTTO* con valutazione economica semplificata http// J Clin Oncol Nov 5 Alemtuzumab Compared With Chlorambucil As First-Line Therapy for Chronic Lymphocytic Leukemia. Hillmen P, Skotnicki AB, Robak T, Jaksic B, Dmoszynska A, Wu J, Sirard C, Mayer J. PURPOSE: We conducted a randomized trial to evaluate the efficacy and safety of intravenous alemtuzumab compared with chlorambucil in first-line treatment of chronic lymphocytic leukemia (CLL). Patients and Methods: Patients received alemtuzumab (30 mg three times per week, for up to 12 weeks) or chlorambucil (40 mg/m(2) every 28 days, for up to 12 months). The primary end point was progression-free survival (PFS). Secondary end points included overall response rate (ORR), complete response (CR), time to alternative therapy, safety, and overall survival. Results: We randomly assigned 297 patients, 149 to alemtuzumab and 148 to chlorambucil. Alemtuzumab had superior PFS, with a 42% reduction in risk of progression or death (hazard ratio [HR] = 0.58; P =.0001), and a median time to alternative treatment of 23.3 versus 14.7 months for chlorambucil (HR =0.54; P =.0001). The ORR was 83% with alemtuzumab (24% CR) versus 55% with chlorambucil (2% CR); differences in ORR and CR were highly statistically significant (P <.0001). Elimination of minimal residual disease occurred in 11 of 36 complete responders to alemtuzumab versus none to chlorambucil. Adverse events profiles were similar, except for more infusion-related and cytomegalovirus (CMV) events with alemtuzumab and more nausea and vomiting with chlorambucil. CMV events had no apparent impact on efficacy. Conclusion: As first-line treatment for patients with CLL, alemtuzumab demonstrated significantly improved PFS, time to alternative treatment, ORR and CR, and minimal residual disease-negative remissions compared with chlorambucil, with predictable and manageable toxicity. VALUTAZIONE ECONOMICA SEMPLIFICATA Beneficio clinico incrementale (descrivere; ove possibile esprimere il beneficio in mesi OS/PFS/DFS guadagnati ovvero in eventi evitati specificando la tariffa per il trattamento dell evento non evitato): Controvalore economico (euro) del beneficio incrementale [A]: Costo per paziente (euro) della terapia di riferimento [B]: Assunzioni adottate su dose totale/pz o unità posologiche totali/pz per la terapia di riferimento: Costo massimo per paziente (euro, [A]+[B]) risconoscibile alla terapia innovativa secondo criterio di costo/efficacia: Assunzioni adottate su dose totale/pz o unità posologiche totali/pz per la terapia innovativa [C]: Costo massimo unitario (euro) riconoscibile alla terapia innovativa secondo criterio di costo/efficacia, ([A]+[B])/[C]: Rapporto tra prezzo reale e prezzo suggerito (indicare il rapporto, il prezzo reale e il prezzo suggerito): 8.3 mesi di PFS euro 122 euro 816 mg (40mg/mq ogni 28 giorni, per 12 mesi assumendo BSA=1.70 mq) euro 1080 mg (30 mg 3 volte a settimana, per 12 settimane) 19.3 euro/mg 0.73 (rapporto tra e euro/mg) ABBREVIAZIONI: OS = overall survival, PFS = progression free survival, DFS = disease free survival VALORI DI RIFERIMENTO: 1 mese OS guadagnato = 5000 euro; 1 mese PFS o DFS guadagnato = 2500 euro (approccio Q-TWiST) BIBLIOGRAFIA: Messori A, Caccese E, Orsi C, Burchini G, Cecchi M, Santarlasci B, Trippoli S. Analisi costo-efficacia: calcolo del guadagno di sopravvivenza e determinazione del costo peranno di vita guadagnato. Boll SIFO 2007;53: * I dati originali riportati nella scheda sono proprietà del Laboratorio SIFO di Farmacoeconomia, Firenze Questa scheda può essere scaricata da Osservatorio Innovazione Sifo: - sifofe@interfree.it

5 28 Giornale italiano di Farmacia clinica, 22, 1, 2008 La VES viene condotta attraverso i seguenti passaggi (1,11-14): 1. Analisi della letteratura clinica relativamente al confronto tra prodotto innovativo verso comparator (utilizzando le banche dati PubMed, Embase, oppure il sito web dell FDA e del NICE). 2. Stima dell efficacia incrementale generata dal prodotto innovativo in confronto al comparator in termini di sopravvivenza globale prolungata, sopravvivenza progression-free o disease-free prolungata, oppure eventi evitati. 3. Conversione dell efficacia incrementale in un controvalore economico attraverso l uso di algoritmi farmacoeconomici. In particolare, si attribuisce un valore di 5000 euro per ogni mese guadagnato di sopravvivenza globale (1) e di circa 2500 euro per mese guadagnato di sopravvivenza progression-free o disease-free (pesando quindi la sopravvivenza disease free o progression free nella misura del 50% rispetto alla sopravvivenza globale secondo il metodo del Q- TWIST) (13,14). Infine, il controvalore del terzo endpoint (eventi evitati) è stimato semplicemente come il costo unitario dell intervento sanitario necessario per trattare quell evento specifico moltiplicato per il numero totale di eventi evitati. Da notare che tutta la farmacoeconomia in genere riconduce queste misure al caso singolo pur rilevandole a partire da una popolazione di riferimento di quanti più pazienti possibile. Quindi, quando si dispone del dato normalizzato a 100 pazienti oppure ad N pazienti, è facile calcolare il dato riferito al caso singolo semplicemente eseguendo la divisione per 100 o per N. 4. Stima del prezzo massimo riconoscibile al prodotto innovativo sulla base dei valori-soglia del rapporto costo-efficacia. Un altra informazione che viene riportata nelle nostre schede è quella relativa al rapporto tra prezzo reale e prezzo massimo riconoscibile. Se il valore del rapporto è minore o uguale ad 1, ciò significa che il prezzo reale ha una costo-efficacia favorevole; invece, quanto più il rapporto è superiore ad 1, tanto più il prezzo reale risulta lontano da un costo-efficacia accettabile. Se il prezzo del prodotto innovativo non è disponibile perché il prodotto non è stato ancora registrato, tale rapporto non è calcolabile e la scheda indica quindi solo il prezzo massimo riconoscibile. Il rapporto tra prezzo reale e prezzo massimo riconoscibile sarà calcolato quando AIFA avrà eventualmente approvato il prodotto. Il Lavoro dell Osservatorio è organizzato secondo lo schema riportato in Figura 1. La scheda-prodotto pubblicata su web viene aggiornata ogni qual volta siano disponibili nuovi dati sull efficacia incrementale del prodotto stesso. Identificazione di un trattamento innovativo Figura 1. Flusso di lavoro per la preparazione delle schede-prodotto. Risultati Pubblicazione del file PDF sul nostro sito web migliorate Riunione del gruppo di lavoro Costruzione della parte economica (VES) della scheda- prodotto Costruzione della parte clinica della scheda-prodotto L Osservatorio ha pubblicato, ad oggi, 20 schede-prodotto. Nella Tabella I sono riportate

6 Santarlasci B., et al.: Progetto «Osservatorio sull'innovazione» 29 le schede-prodotto di Mabcampath (alemtuzumab) e Heartmate II (sistema di assistenza ventricolare sinistra). Secondo il lavoro di Hillmen et al. (15), alemtuzumab in prima linea nella leucemia linfatica cronica produce un guadagno di sopravvivenza libera da malattia pari a 8,6 mesi per paziente rispetto al clorambucil. Applicando il calcolo della VES, che assegna un controvalore di 2500 Euro per ogni mese di vita libero da malattia guadagnato (13,14), si attribuisce al beneficio incrementale di alemtuzumab vs clorambucil un controvalore economico pari a Euro (8.6mesi x 2500Euro). Pertanto, considerando che la terapia di riferimento ha un costo totale di circa 120 Euro per paziente (15), si calcola un prezzo massimo riconoscibile alla terapia con alemtuzumab di circa euro (120euro+20750euro) il chè corrisponde a 19 Euro/mg (assumendo che vengano somministrati 30 mg alemtuzumab 3 volte a settimana per 12 settimane) (15). Il rapporto tra il prezzo reale di alemtuzumab (ex-factory, 14.04euro/mg secondo Farmadati, aggiornamento 62, e il prezzo suggerito (19 euro/mg) risulta quindi essere favorevole (0,73) in quanto minore di 1. Il principale studio (16) a sostegno del sistema di assistenza ventricolare sinistra (Heartmate II) nell assistenza ventricolare in pazienti non eleggibili al trapianto di cuore calcola un beneficio incrementale pari a 9 mesi di sopravvivenza guadagnati per paziente verso la terapia medica standard. Applicando un controvalore di 5000 Euro per ogni mese di vita guadagnato, al beneficio incrementale di Heartmate II vs terapia medica si può riconoscere un totale di Euro (9 mesi x 5000 Euro). Inoltre, considerando che la terapia medica di riferimento ha un costo totale trascurabile rispetto al costo di Heartmate, il prezzo massimo riconoscibile al dispositivo innovativo resta attestato su circa Euro. Secondo il principio del «value for money», la VES indica quindi che il prezzo reale del dispositivo (75000 euro, prezzo fornito dalla ditta Thoratec) è elevato rispetto al beneficio che produce. Infatti il rapporto tra prezzo reale e il prezzo costo-efficace è sfavorevole (75000 euro/45000 euro= 1.66). Conclusioni Nella valutazione degli interventi sanitari, il principio del «value for money» è oramai ben consolidato in molti paesi (ad esempio Regno Unito, Paesi del nord Europa, Canada, Australia), ma ancora del tutto ignorato nella realtà italiana. Infatti, il principio non viene applicato né da AIFA né dal Ministero della Salute. In questo contesto, le nostre schede-prodotto (che presentano il prezzo massimo costo-efficace dei nuovi prodotti) non solo rappresentano una prima esperienza italiana verso l applicazione concreta del «value for money», ma potrebbero anche risultare utili per gli organi preposti alla valutazione dei nuovi trattamenti (ad es., commissioni nazionali, regionali o locali). Nel campo dei farmaci, la VES si può collocare in due diversi scenari: lo scenario del farmaco già autorizzato all immissione in commercio, ma non ancora discusso da un punto di vista di rimborsabilità da AIFA, oppure lo scenario del farmaco approvato, in commercio e con il prezzo già definito da AIFA. Nel primo caso, la VES può rappresentare una informazione utile ad AIFA ai fini della negoziazione del prezzo; nel secondo caso, la VES può invece essere un elemento di supporto/verifica/confronto rispetto all operato dell organismo AIFA fruibile quindi da parte delle commissioni locali. Nel campo dei dispositivi, non esistendo un organismo regolatorio che fissa il prezzo, la

7 30 Giornale italiano di Farmacia clinica, 22, 1, 2008 VES riveste una importanza ancora maggiore. Essa può infatti orientare le varie commissioni locali di selezione e di gara affinché i dispositivi innovativi siano pagati dal Sistema Sanitario Nazionale in misura proporzionale all entità del beneficio clinico aggiuntivo che essi producono. Ad esempio, nel caso di Heartmate II la VES indica un prezzo costo-efficace orientativo inferiore rispetto a quello proposto dalla Ditta (rapporto =1.66): si tratta quindi di un dato che potrebbe risultare assai utile in sede di gara. È chiaro che, essendo la VES un applicazione semplificata, essa presenta indubitabilmente alcuni limiti legati alle varie approssimazioni presenti nel metodo. Il risultato finale deve pertanto essere inteso come un valore orientativo, per il quale non deve esistere né si intende proporre alcun automatismo acritico. La VES intende fornire un metodo quanto più trasparente possibile di princing «oggettivato» con l obiettivo, quindi, di evitare possibili errori di 5-10 volte che possono purtroppo verificarsi in presenza di decisioni di natura puramente soggettiva o legate a ragioni di opportunità prive di oggettivizzazione. Per esempio, approvare le procedure di autotrasfusione pre-operatoria in pazienti con intervento cardiaco di elezione significherebbe, secondo il value for money, spendere 4.5 milioni di dollari canadesi per ogni anno di vita guadagnato (17); si tratta di uno sforamento di «x10» rispetto alla soglia dei 50mila dollari che l assenza di metodo non riesce a cogliere, ma che un metodo pur semplificato riesce a cogliere con tutte le implicazioni del caso. Infine, l Osservatorio si pone obiettivi di ulteriore miglioramento operativo per il prossimo futuro: ad esempio, citare nelle schede prodotto il risultato delle analisi farmacoeconomiche condotte dalla Ditta produttrice oppure il dato dei prezzi già approvati in paesi esteri. 1. Messori A, Caccese E, Orsi C, et al. Analisi costo-efficacia: calcolo del guadagno di sopravvivenza e determinazione del costo per anno di vita guadagnato. Boll SIFO 2007;53: Henry D, Hill S, Harris A. Drug prices and value for money. JAMA. 2005;294: Pearson S, Rawlins M. Quality, Innovations and value for money. JAMA. 2005;294: Z. Kmietowicz. NICE proposes to withdraw Alzheimer's drugs from NHS BMJ 2005;330:495, doi: /bmj a. 5. Garattini S, Bertele V. Efficacy, safety and cost of new anticancer drugs. BMJ 2002; 325: Garattini S, Bertele V. Efficacy, safety and cost of new drugs acting on the central nervous system. Eur J Clin Pharmacol 2003; 59: Garattini S, Bertele V. Efficacy, safety and cost of new cardiovascular drugs: a survey. Eur J Clin Pharmacol 2003; 59: Motola D, De Ponti F, Rossi P, Martini N, Montanaro N. Therapeutic innovation in the European Union: analysis of the drugs approved by the EMEA between 1995 and Br J Clin Pharmacol. 2005; 59: Motola D, De Ponti F, Poluzzi E, et al. An update on the first decade of the European centralized procedure: how many innovative drugs? Br J Clin Pharmacol. 2006; 62: International Society of Drugs Bulletins declaration 2001: 11. Trippoli S, Santarlasci B, Messori A, Scroccaro, G. L analisi di costo-efficacia come strumento per la definizione del prezzo dei prodotti innovativi: cenni metodologici ed esempio di applicazione ai dispositivi medici. Giornale di Farmacia Clinica. Vol. 20 n. 4, Bibliografia

8 12. Simbula S, Burchini G, Caccese E, et al. Definizione del prezzo dei farmaci e dei dispositivi medici innovativi sulla base del rapporto costo-efficacia: metodologia e situazioni di applicabilità Bollettino SIFO 53, 5, Appleby J, Devlin N, Parkin D. NICE's cost effectiveness threshold. BMJ. 2007, 25; 335: Limat S, Woronoff-Lemsi MC, Menat C, Madroszyk-Flandin A, Merrouche Y. From randomised clinical trials to clinical practice: a pragmatic costeffectiveness analysis of Paclitaxel in first-line therapy for advanced ovarian cancer. Pharmacoeconomics. 2004; 22 : Hillmen P, Skotnicki AB, Robak T, et al. Alemtuzumab Compared With Chlorambucil As First-Line Therapy for Chronic Lymphocytic Leukemia. J Clin Oncol 2007; 35: Rose EA, Gelijns AC, Moskowitz AJ, et al. Long-term mechanical left ventricular assistance for end-stage heart failure. N Engl J Med. 2001; 345: Coyle D, Lee KM, Fergusson DA, Laupacis A. Cost effectiveness of epoetinalpha to augment preoperative autologous blood donation in elective cardiac surgery. Pharmacoeconomics. 2000; 18: Santarlasci B., et al.: Progetto «Osservatorio sull'innovazione» 31