La gestione delle ulcere orali persistenti

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1 DIAGNOSI è caratterizzata, per definizione, da una perdita di sostanza che L ulcera coinvolge lo strato epiteliale e la sottostante lamina propria connettivale con un aspetto crateriforme, determinato dal gonfiore, dall edema e dalla proliferazione dei tessuti circostanti (1). Nella pratica clinica, comunque, si è soliti comprendere tra le lesioni ulcerative del cavo orale tutte quelle condizioni caratterizzate da aree di erosione tissutale, siano esse limitate alla lamina epiteliale erosione propriamente detta o coinvolgenti anche il corion. Risalire alle cause di un ulcera orale rappresenta ancora una sfida per l odontoiatra. Infatti, l ulcera può essere la comune manifestazione di uno spettro eterogeneo di condizioni che vanno dalle neoplasie alle malattie autoimmuni, alle lesioni traumatiche, alle infezioni, ai deficit nutrizionali e all assunzione di farmaci (2, 3) (Tabella 1). Al di là della causa dell ulcera, ci sono una serie di caratteristiche che andrebbero prese in considerazione in ogni caso di lesione ulcerativa orale (4): la modalità d insorgenza della lesione, acuta o graduale; la durata della lesione, limitata (se si risolve in 2-3 settimane) o protratta (se persiste più di 3 settimane); il carattere ricorrente o progressivo della lesione; la presenza di lesioni prodromiche (vescicole, lesioni bianche o rosse); il coinvolgimento cutaneo, oculare o genitale; la presenza di segni e sintomi sistemici; i farmaci assunti dal paziente. Il decorso clinico e la presunta causa di un ulcera orale possono essere combinati a formare una classificazione diagnostica differenziale, come proposto da Coleman e Nelson (4): ulcerazioni orali a insorgenza acuta e breve durata (infezioni batteriche e virali, trauma); ulcerazioni orali con decorso cronico o La gestione delle ulcere orali persistenti Domenico Compilato*, Nicola Cirillo**, Olga Di Fede*, Vera Panzarella*, Raimondo Campisi***, Lorenzo Lo Muzio****, Giuseppina Campisi* *Dipartimento di Scienze Stomatologiche - Università di Palermo, **Dipartimento di Medicina Sperimentale - SUN, Napoli, ***Libero professionista, ****Dipartimento di Scienze Chirurgiche - Università di Foggia IL BACKGROUND: ulcere ed erosioni orali possono costituire comuni manifestazioni finali, talvolta clinicamente indistinguibili, di uno spettro estremamente complesso di patologie che includono lesioni traumatiche, patologie infettive, vescicolo-bollose, neoplastiche, gastrointestinali. Quindi, eseguire una corretta diagnosi in presenza di ulcere orali persistenti rappresenta per i clinici ancora oggi una sfida da vincere, pena l'errore diagnostico e terapeutico. L APPROCCIO: il clinico dovrebbe con chiarezza distinguere quelle condizioni che necessitano di un approccio serio e di ulteriori approfondimenti da quelle, invece, che non rappresentano un reale pericolo per la vita del paziente. I principali criteri da prendere in considerazione per la diagnosi di un'ulcera dovrebbero includere l'aspetto clinico sia dell'ulcera sia della mucosa sana o non ulcerata circostante e l'eventuale presenza di altri segni e sintomi, quali il numero (singola o multiple), la forma e la gravità delle ulcere, le condizioni relative alla mucosa circostante (e.g. lesioni bianche, rosse o vescicolo-bollose) e l'eventuale coinvolgimento sistemico (e.g. febbre, linfoadenopatia ed alterazioni ematologiche). LE CONCLUSIONI: alla luce di questo semplice approccio, proponiamo di distinguere tra ulcere semplici, complesse o destruenti, sulla base del diverso approccio diagnostico e terapeutico necessari. Tale classificazione scaturisce dallo studio della attuale letteratura in lingua inglese sull'argomento, reperita mediante la banca dati Medline/PubMed/Ovid (parole chiave: oral ulcerations, persistent oral ulcers, systemic disease AND oral ulcers, drugs AND oral ulcers). Scopo degli autori è fornire uno strumento diagnostico di ausilio nella clinical practice del moderno odontoiatra. 7

2 Dental Clinics PERIODICO DI ODONTOIATRIA GENERALE LE PRINCIPALI CAUSE DI ULCERE ORALI Infettive Trauma Neoplasie 8 Virali (stomatiti vescicolose da HSV, VZV, CMV, EBV, coxsackie virus, HIV) Batteriche (sifilide, tubercolosi) Funginee (candidosi, mucormicosi) Trauma (fisico, chimico, termico) Scialometaplasia necrotizzante Ulcere eosinofile Carcinoma orale a cellule squamose Neoplasie delle ghiandole salivari (per es, tumore mucoepidermoide, carcinoma adenoideo cistico) Linfoma non-hodgkin Sarcoma di Kaposi Metastasi Immunodermatologiche Lichen planus Pemfigo volgare Pemfigoide - orale, cicatriziale, e bolloso Malattie da IgA lineari Epidermolisi bullosa acquisita Lupus Eritematoso - sistemico e discoide Eritema multiforme Gastroenterologiche Ematologiche Farmaco-indotte Tabella 1 Malattia celiaca Malattia di Crohn Colite ulcerativa Sindrome di Peutz-Jegher Malattia da reflusso gastro-esofageo Neutropenia Anemie Malattie linfoproliferative (leucemie, linfomi non-hodgkin) Malattie mieloproliferative (mieloma multiplo) Mielodisplasie Reazioni lichenoidi Patologie dermatologiche (eritema multiforme, pemfigo, lupus, pemfigoide) Neutropenia/anemia Mucositi farmaco-indotte ricorrente (malattie genetiche, patologie ricorrenti virali o idiopatiche, malattie granulomatose e neoplastiche, disordini immunitari). È necessario comunque precisare che i confini tra le due categorie individuate da Coleman e Nelson sono talvolta sfumati: così, un ulcera traumatica diventerà cronica se il fattore causale non viene rimosso. Allo stesso modo, infezioni batteriche o virali possono assumere un carattere persistente nei soggetti immunocompromessi. Ancora, le ulcerazioni ricorrenti, che vengono inserite nello stesso capitolo di quelle croniche per il loro perdurare nel tempo, se prese singolarmente, mostrano in realtà un insorgenza acuta e una durata inferiore alle 2-3 settimane. Recentemente le ulcerazioni orali a carattere acuto e/o ricorrente sono state oggetto di diverse trattazioni (5-12). In questo articolo, gli autori analizzano le ulcere orali persistenti, cercando di rivisitarle non già sotto un profilo eziologico, che pur essendo altamente didattico non si rivela molto utile nella pratica clinica, quanto in relazione alla presentazione del quadro clinico e alla diagnostica differenziale sia clinica sia laboratoristica. Ulcerazioni orali persistenti: definizione e classificazione Le ulcere che non guariscono entro 3 settimane possono essere considerate persistenti o croniche (13). Comunque, molte condizioni acute, incluse le infezioni batteriche o virali, i traumatismi e gli stati tossici farmaco-indotti, possono diventare persistenti se non trattate. Quindi, una corretta diagnosi della lesione ulcerosa rappresenta un prerequisito per migliorarne e accelerarne la guarigione ed evitare la progressione della lesione o la sua persistenza per un lungo periodo. Una volta classificata l ulcera come persistente, l operatore dovrebbe indagare con cura il numero delle lesioni e le condizioni della mucosa orale circostante, insieme con l osservazione di eventuali segni e sintomi sistemici. Una classificazione utile e semplice potrebbe essere quella proposta dagli autori (Tabella 2), che prevede la distinzione in: ulcera singola, senza coinvolgimento della restante mucosa o ulcerazione semplice (carcinoma orale, trauma, infezioni e traumi);

3 DIAGNOSI PROPOSTA DI CLASSIFICAZIONE PER LE ULCERE ORALI PERSISTENTI ulcere singole o multiple, con coinvolgimento della rimanente mucosa, della cute e/o presenza di manifestazioni sistemiche o ulcerazione complessa. In questo caso l operatore dovrebbe valutare le caratteristiche delle lesioni associate, come segue: a) lesione bianca (lichen planus orale (LPO), reazioni lichenoidi orali (RLO), malattia da Graft Versus Host (GVHD), lupus eritematoso discoide (LED) e sistemico (LES), candidosi); b) lesione rossa (condizioni di atrofia o eritema, come il lichen erosivo, candidosi atrofica, deficienze vitaminiche, malattie ematologiche, immunodepressione, farmaci); c) lesioni vescicolo-bollose (pemfigo, pemfigoide, epidermolisi bollosa, LPO e LES bolloso, malattia di Behçet); lesioni associate a distruzione tissutale, grave coinvolgimento sistemico: ulcerazione destruente (noma, micosi profonde, granulomatosi, neoplasie maligne). Le ulcerazioni semplici Un importante parametro da stabilire in caso di ulcerazione orale è la presenza di una o più ulcere e lo stato di salute della rimanente mucosa. Infatti, i tumori maligni di origine epiteliale si presentano, solitamente, come una lesione singola, isolata. In caso di ulcerazione semplice si dovrebbe effettuare in primis una diagnosi differenziale che includa trauma cronico e carcinoma (14), anche se è bene non trascurare altre condizioni poco comuni, come tubercolosi, sifilide, e scialometaplasia necrotizzante (in corrispondenza delle ghiandole salivari minori). Quando si rileva una lesione con i caratteri dell ulcerazione semplice nei bambini, nella diagnosi differenziale dovrebbe rientrare la malattia di Riga-Fede e la presenza di malattie neuropsichiatriche e disabilità fisica o mentale (Foto 1) (15-18). In genere, le ulcere solitarie che persistono per più di 2 settimane in seguito a tratta- Ulcere semplici Ulcere complesse Associate a lesioni bianche Associate a lesioni rosse Associate a lesioni vescicolo-bollose Ulcere destruenti Ulcere ad insorgenza lenta Ulcere a rapida progressione Noma Mucormicosi Tabella 2 Ulcere traumatiche croniche Carcinoma orale a cellule squamose Carcinoma delle ghiandole salivari Infezioni granulomatose Scialometaplasia necrotizzante Ulcere eosinofile Malattia di Riga-Fede Autismo Lichen Planus Orale Reazioni lichenoidi Malattia da Graft-Versus-Host Lupus eritematoso sistemico Lupus eritematoso discoide Candidosi Candidosi atrofica Lichen planus atrofico/erosivo Disordini ematologici (neutropenia, leucemie, linfomi, plasmacitoma) Istiocitosi X Chemioterapia e radioterapia Farmaci Pemfigo volgare Pemfigoide orale e cicatriziale Malattia a IgA lineari Epidermolisi bollosa acquisita Lupus eritematoso bolloso Lichen pemfigoide Sifilide Tubercolosi Actinomicosi Sarcoidosi Granulomatosi di Wegener Carcinoma Foto 1 Ulcera cronica autoindotta in un paziente con problemi psichici. 9

4 Dental Clinics PERIODICO DI ODONTOIATRIA GENERALE 10 Foto 2 Ulcera traumatica linguale. Foto 3 Ulcera traumatica cronica linguale. mento devono essere indagate seriamente e si rende necessaria l effettuazione di una biopsia. Ulcera traumatica. Le ulcere traumatiche sono in genere il risultato di insulti fisici, chimici, elettrici o termici e rappresentano probabilmente la forma più comune di ulcerazione orale. Il dentista dovrebbe indagarne le cause, comunemente costituite da traumi masticatori, decubiti da protesi, restauri incongrui o elementi dentari spigolosi, e possibilmente rimuoverle. Caratteristiche cliniche e istologiche: la localizzazione delle ulcere da trauma può essere diversa in base alla causa: quelle associate al trauma meccanico si ritrovano più spesso sulla mucosa geniena, labiale e sui bordi linguali (Foto 2 e 3). La gran parte delle ustioni da elettricità si verificano nella popolazione pediatrica e coinvolgono le labbra e le aree commisurali, mentre quelle dovute all assunzione di cibi caldi si localizzano tipicamente al palato e sulla lingua. L ulcera è generalmente solitaria, ricoperta da un essudato fibrinoso bianco-giallastro e si trova in corrispondenza di un area soggetta a traumatismo. L ulcera causata da trauma ricorrente può essere dolorosa ed esibire bordi rilevati ed eversi, e fissità alla palpazione. Le lesioni croniche presentano una base costituita da tessuto di granulazione, associata a un epitelio necrotico, circondato da fibrosi reattiva e da un infiltrato infiammatorio misto. L epitelio adiacente la lesione può essere iperplastico ed esibire, alla microscopia ottica, aree di atipia squamosa reattiva che possono simulare una lesione maligna. Se si rimuove la causa, l ulcera guarisce generalmente entro 1-2 settimane. Talvolta, la soluzione di continuità causata dal trauma permette la penetrazione di microrganismi nei piani sottostanti, con successiva sovrainfezione, che potrebbe complicare la guarigione della stessa ulcera. Diagnosi differenziale e management: le ulcere di origine batterica sono tipicamente suppurative e guariscono con terapia antibiotica. L ulcera sifilitica è solitamente silente, mostra bordi induriti ed è associata con una linfoadenopatia latero-cervicale. In ogni caso, il criterio diagnostico definitivo per un ulcera traumatica è rappresentato dalla rapida risoluzione della lesione in seguito alla rimozione della presunta causa. L ulteriore persistenza della lesione per più di 1-2 settimane deve indurre l operatore a rivalutare la diagnosi e si rende necessario un prelievo bioptico.

5 DIAGNOSI Ulcera neoplastica. Le neoplasie maligne del cavo orale che possono manifestarsi come ulcerazioni semplici comprendono il carcinoma orale a cellule squamose (COCS) (19, 20) e, meno frequentemente, i tumori maligni derivanti dall epitelio ghiandolare come il carcinoma mucoepidermoide (21) e il carcinoma adenoideo cistico (22). Caratteristiche cliniche e istologiche: il COCS è il tumore maligno più comune del cavo orale e tipicamente si manifesta come un ulcera solitaria sui margini laterali della lingua, sul labbro inferiore o sul pavimento orale (Foto 4). Altri siti anatomici colpiti includono l oro-faringe, la gengiva, il palato duro e la mucosa buccale (20). Alla palpazione l ulcera si presenta aderente ai tessuti sottostanti, con una base rigida coperta da coaguli ematici o fibrinosi e bordi eversi e marcatamente induriti. L ulcerazione è localmente distruttiva e, se colpisce la lingua, può determinare un danno dei nervi linguale e ipoglosso associato o meno a disartria e disfagia (23). A causa della loro derivazione istologica, i carcinomi che originano dalle ghiandole salivari minori colpiscono tipicamente il palato duro e molle (22), seguiti dall area retromolare (24), dal pavimento orale (25), dalla mucosa geniena e dalle labbra (26). Le caratteristiche cliniche non sono dissimili da quelle descritte per il COCS. I tumori di origine epiteliale possono esibire differenti gradi di displasia e anaplasia in base al grado di differenziazione. Comunque, le caratteristiche istologiche comuni a tutti i carcinomi del cavo orale includono uno spiccato pleiomorfismo nucleare e cellulare, ipercromasia nucleare, mitosi atipiche sia per dinamica sia per localizzazione, alterazioni drammatiche della citoarchitettura epiteliale. Attualmente è possibile studiare parametri biologici che riconoscono la natura proliferativa del tumore, attraverso l analisi quantitativa del DNA, la citometria a flusso (capace di valutare la frazione proliferante delle cellule e l indice di Foto 4 Aspetto clinico del carcinoma della lingua che si presenta come un'ulcera cronica non sanguinante. proliferazione) e gli antigeni di proliferazione PCNA e Ki-67 (27-31). Grande interesse si sta sviluppando anche intorno ai marker biologici associati alla progressione del tumore e al suo comportamento aggressivo/ invasivo; alcuni di questi, come la survivina, sembrano correlare con la prognosi della neoplasia (32-33). Diagnosi differenziale e management: la storia clinica dei pazienti con carcinoma orale spesso rivela un abuso di alcool e/o tabacco. I segni clinici suggestivi di cancro includono gonfiore e indurimento dei margini. Inoltre, l'ulcera è spesso preceduta o si sviluppa da lesioni rosse o bianche ed è tipicamente indolore. Nella diagnosi differenziale rientrano il trauma, la scialometaplasia necrotizzante, le ulcere granulomatose, la sifilide primaria. Le ulcere traumatiche sono generalmente dolorose, piccole, e si risolvono rapidamente una volta che la causa è stata rimossa. Le lesioni da infezioni granulomatose croniche (tubercolosi, istoplasmosi, actinomicosi, PUNTO CHIAVE II carcinoma a cellule squamose e i tumori maligni derivanti dall epitelio ghiandolare sono tra le neoplasie maligne del cavo orale che possono presentarsi come ulcere semplici. 11

6 Dental Clinics PERIODICO DI ODONTOIATRIA GENERALE 12 PUNTO CHIAVE Le ulcerazioni possono comparire in associazione con altre lesioni della mucosa orale oppure far parte del complesso quadro fenotipico di diverse malattie sistemiche. Foto 5 Scialometaplasia necrotizzante del palato duro. granulomatosi di Wegener) possono ulcerarsi e raggiungere dimensioni notevoli, ma sono dolorose e non guariscono spontaneamente. La lesione della sifilide primaria può presentarsi come un'ulcera silente e indurita, con margini rilevati che ricordano il COCS. Comunque, il carcinoma tende ad aumentare di dimensione e si associa a linfoadenopatia solo negli stadi avanzati. In generale, si consiglia di effettuare un prelievo bioptico per ulcere solitarie che persistono in cavità orale per più di tre settimane, soprattutto in siti a rischio, come il pavimento orale. Granulomatosi orali ed altre condizioni rare. Sebbene le ulcere causate da malattie granulomatose siano generalmente caratterizzate da una moderata o grave distruzione tissutale associata a intensa sintomatologia sistemica (34-36) (vedi paragrafo 3), le manifestazioni iniziali possono simulare un'ulcerazione semplice. Similmente, le lesioni di sifilide secondaria (ulcere), la scialometaplasia necrotizzante e le ulcere eosinofile possono mostrare il classico fenotipo clinico delle ulcerazioni semplici. Caratteristiche cliniche e istologiche: l infezione granulomatosa è indicata dalla presenza di un ulcerazione che non tende alla guarigione, indurita, e che cresce lentamente. Negli stadi avanzati, queste lesioni possono portare a una vera e propria perforazione dei connettivi e del tessuto osseo. Lesioni ulcerative simili a placche mucose o gomme possono rappresentare manifestazioni orali della sifilide secondaria e terziaria, rispettivamente (37). La scialometaplasia necrotizzante determina la formazione di larghe aree di ulcerazione profonda che tipicamente colpiscono una sola metà del palato molle o duro (Foto 5) (7). Una lesione caratteristica, con un aspetto clinico eclatante, è rappresentata da un ulcerazione cronica denominata granuloma ulcerativo o ulcera eosinofila della mucosa orale (Foto 6). Questa si presenta comunemente come un ulcerazione avente bordi rilevati e induriti che, nella maggior parte dei casi, si manifesta sulla superficie laterale o ventrale della lingua (38). L esame microscopico delle lesioni orali associate a malattie granulomatose rivela la formazione di granulomi epitelioidi con cellule giganti plurinucleate (34). I granulomi si presentano istologicamente simili in tutte le granulomatosi orali e nella sarcoidosi (35), ragion per cui la diagnosi si deve avvalere delle differenze cliniche e strumentali caratteristiche di tali condizioni. Gli aspetti istopatologici della scialometaplasia necrotizzante sono patognomonici (39): la mucosa appare ulcerata e tipicamen- Foto 6 Ulcera traumatica eosinofila sulla retrocommissura labiale.

7 DIAGNOSI te mostra necrosi lobulare delle ghiandole salivari con metaplasia squamosa dell epitelio duttale. Microscopicamente, l ulcera eosinofila contiene un infiltrato cellulare diffuso, polimorfo, composto principalmente da eosinofili, che coinvolge sia il corion sia lo strato muscolare sottostante (38, 40). Diagnosi differenziale e management: le malattie granulomatose, come la tubercolosi, l actinomicosi, l istoplasmosi e la granulomatosi di Wegener sono endemiche in alcune regioni geografiche e dovrebbero comunque essere escluse se nell anamnesi manca una storia clinica di febbre e il coinvolgimento polmonare. Le placche sifilitiche, se ulcerate, possono apparire simili a lesioni aftosiche; le prime, tuttavia, sono leggermente ispessite e solitamente non danno luogo a sintomatologia algica (37, 41, 42). In ogni caso, siccome le manifestazioni orali descritte sono spesso difficili da distinguere da un carcinoma, la diagnosi di certezza richiede una valutazione istopatologica della lesione accompagnata da colorazioni specifiche onde dimostrare l eventuale presenza dei microrganismi patogeni (41, 43). L esame istologico è imperativo nel caso di mancata guarigione in seguito al trattamento antibiotico o corticosteroideo. Sebbene la scialometaplasia necrotizzante mostri una chiara base traumatica, le caratteristiche cliniche possono mimare quelle del COCS. Inoltre, la metaplasia squamosa duttale può essere erroneamente interpretata come un segno istologico di malignità. Le ulcerazioni complesse LE PRINCIPALI CAUSE DI ULCERE ORALI IN PAZIENTI HIV-POSITIVI Virali Herpes simplex virus -1 Varicella zoster virus Epstein-Barr virus Cytomegalovirus Batteriche Fungine Lesioni Neoplastiche Altre Tabella 3 Gengivite ulcero-necrotizzante acuta (GUNA) e periodontite Stomatite necrotizzante Gonorrea Infezioni Micobatteriche Actinomicosi Candidosi Eritematosa Istoplasmosi Mucormicosi Paracoccidiomicosi Blastomicosi Linfoma Non-Hodgkin Sarcoma di Kaposi Carcinoma a cellule squamose Ulcere aphthous-like Ulcerazioni non diversamente specificate Le ulcerazioni orali possono comparire in associazione con altre lesioni della mucosa orale clinicamente evidenti; inoltre, possono far parte del complesso quadro fenotipico di una serie di malattie sistemiche di interesse dermatologico, ematologico, gastroenterologico, e accompagnarsi a una sintomatologia sistemica (7). Un classico esempio è rappresentato dai pazienti affetti da AIDS, i quali sviluppano ulcere orali dovute a infezioni fungine, batteriche, virali tendenti a cronicizzare, o a neoplasie (Tabella 3). Le manifestazioni orali da HIV rappresentano, per la varietà e per le caratteristiche talvolta atipiche delle lesioni, un capitolo a se stante della patologia orale già affrontato in dettaglio da diversi autori (44-49). In questo lavoro gli autori esaminano le principali categorie di lesioni orali, segnatamente lesioni bianche, rosse e vescicolo-bollose, che possono configurare un quadro clinico di ulcerazione complessa. Associazione con lesioni bianche. Lichen planus orale (LPO), reazioni lichenoidi orali (RLO), malattia Graft-Versus-Host (GVHD), lupus eritematoso discoide (LED), candidosi 13

8 Dental Clinics PERIODICO DI ODONTOIATRIA GENERALE PUNTO CHIAVE LPO, RLO, GVHD, LED e candidosi possono determinare un esteso coinvolgimento e/o lesioni multifocali della mucosa orale 14 Foto 7 Lichen erosivo della mucosa geniena. Foto 8 Gengivite desquamativa in paziente con LPO. possono determinare un esteso coinvolgimento e/o lesioni multifocali della mucosa orale che si presentano, in alcuni casi, sottoforma di ulcera/erosione (7). Caratteristiche cliniche e istologiche: nel cavo orale, il lichen planus si manifesta come una o più aree di ipercheratosi arrangiate a formare reticoli, in un pattern simile a quello descritto dalle strie di Wickham sulla cute (50) o placche. Le aree adiacenti possono essere eritematose e atrofiche, e talvolta esse dominano il quadro clinico, come si verifica classicamente nel LPO erosivo (Foto 7). Talvolta, se l atrofia della mucosa orale è pronunciata, si assiste alla formazione di vere e proprie ulcere, talaltra di bolle (lichen pemfigoide) (51, 52). Una tipica presentazione clinica del LPO erosivo è quella nota come gengivite desquamativa (53-55) che, sebbene non patognomonica, rappresenta un importante elemento diagnostico (Foto 8). Il quadro istologico del LPO è caratterizzato da un denso infiltrato subepiteliale linfoistiocitario con disposizione a banda, degenerazione vacuolare dei cheratinociti basali e un aumentato numero li linfociti intraepiteliali. Nella forma erosiva, la lamina epiteliale appare assottigliata mentre le altre forme sono associate ad acantosi e ipercheratosi (56, 57). Sebbene altamente significative, le caratteristiche istologiche del LPO possono assomigliare a quelle del lupus, anche se quest ultime sono generalmente accompagnate da fenomeni vasculitici (58). Quando le placche bianche sono determinate da un infezione da candida, l esame citologico con colorazione di Gram rivela la presenza di ife fungine. Le RLO sono lesioni mucocutanee che clinicamente e istologicamente somigliano al LPO. Numerosi farmaci come gli inibitori dell angiotensina-convertasi (59), i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) (60), i beta-bloccanti, gli antimalarici, i diuretici, gli inibitori delle proteasi e molti altri (61-65) sono stati implicati come possibili agenti eziologici delle RLO. Le reazioni lichenoidi associate all uso di farmaci, si presentano spesso come lesioni unilaterali (66) ed erosive (60) simili al LPO erosivo localizzate preferenzialmente sulla mucosa vestibolare; il quadro istologico non è specifico e potrebbe essere caratterizzato dalla presenza di un infiltrato linfocitario più diffuso, con eosinofili e plasmacellule e più corpi colloidi rispetto al LPO (51, 67). La diagnosi definitiva della reazione lichenoide necessita della dimostrazione che le lesioni regrediscono con la sospensione e/o la sostituzione del farmaco sospetto. Lesioni lichenoidi si possono osservare anche

9 DIAGNOSI sulla mucosa orale a contatto con materiali dentari come l amalgama (68), le resine composite (69), il cobalto (70) e l oro (71). La GVHD è una sindrome sistemica che colpisce i pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche e rappresenta il risultato della reazione avversa che si innesca tra le cellule immunologicamente attive del donatore e gli antigeni di istocompatibilità dell ospite; gli organi principalmente colpiti sono la cute, il fegato, la mucosa gastrointestinale e la mucosa orale (72). Clinicamente si distinguono una forma acuta e una cronica; la forma acuta si manifesta con: rash cutaneo maculo-papulare che nelle forme più gravi può assumere un aspetto vescicolo-bolloso simile a una ustione, diarrea profusa, dolore addominale, segni e sintomi di alterata funzionalità e/o di insufficienza epatica come iperbilirubinemia, alterazione dei fattori della coagulazione ed encefalopatia metabolica (73). Il coinvolgimento orale è meno frequente e quando presente è caratterizzato da lesioni erosivoulcerativo, eritematoso e desquamativo. La forma cronica è una sindrome multiorgano, simile ad altre patologie connettivo-vascolari (sclerodermia, Sindrome di Sjogren, cirrosi biliare primaria) (74). Le lesioni orali possono presentarsi con diversi aspetti: piccole papule bianche, lesioni reticolari o lichenoidi, lesioni atrofico-erosive o vescicolo-bollose che evolvono in ulcere dolorose ricoperte da spesse pseudomembrane bianche (Foto 9) (75, 76). Le lesioni orali del LED sono definite dall Organizzazione Mondiale della Sanità come placche bianche circoscritte, leggermente rilevate, che possono essere circondate da un alone teleangectasico. La tipica lesione discoide appare caratterizzata da una zona centrale atrofico/erosiva con piccole papule bianche dalla quale si dipartono radicalmente delle strie bianche parallele. Talvolta le lesioni si palesano sottoforma di placche rosse irregolari senza una componente cheratosica e possono associarsi o Foto 9 Lesione atrofico-erosiva su mucosa geniena in paziente con GVHD cronica. meno a manifestazioni cutanee (77, 78). Le lesioni cutanee colpiscono il volto, il cuoio capelluto ed altre regioni fotoesposte, presentandosi come aree circolari squamose o iperpigmentate. Il LES esibisce un aspetto intraorale identico al LED, ma si associa a manifestazioni sistemiche come artrite, vasculite, pericardite, e al tipico rash eritematoso simmetrico delle regioni zigomatiche denominato eritema a farfalla (77, 79-81). Dal punto di vista clinico, la candidosi orale può presentarsi in varie forme, la più comune delle quali è la variante pseudomembranosa o mughetto. Il mughetto ha un aspetto caratteristico rappresentato da placche cremose bianco-giallastre, lievemente rilevate, delicate, che possono essere facilmente asportate lasciando un fondo più o meno eritematoso. Sebbene il mughetto presenti generalmente un decorso acuto, le pseudomembrane possono persistere per lungo tempo in pazienti immunocompromessi, debilitati, o sottoposti a prolungata terapia antibiotica. La candidosi cronica iperplastica, invece, si presenta come una placca bianca o bruna, non asportabile, spesso clinicamente indistinguibile da altre ipercheratosi e talvolta accompagnata da bruciore. Entrambe le forme di candidosi, 15

10 Dental Clinics PERIODICO DI ODONTOIATRIA GENERALE 16 pseudomembranosa e iperplastica, si possono presentare contestualmente ad aree di severa erosione (82). Diagnosi differenziale e management: nella maggior parte dei casi, le caratteristiche cliniche e istologiche sono sufficienti per fare diagnosi di LPO. Le lesioni orali del lupus possono essere simili a quelle lichenoidi, ma queste ultime mostrano generalmente una distribuzione relativamente simmetrica e bilaterale. Inoltre, i pazienti con LES sviluppano distinte alterazioni immunologiche in particolare, anticorpi anti-nucleo (ANA), anti-proteine citoplasmatiche e nucleari, antifosfolipidi laddove il lichen è caratterizzato da una classica negatività umorale. Foto 10 Ulcera orale in un paziente diabetico. Foto 11 Lesioni crostose e sanguinanti in paziente con linfoma non-hodgkin. La presenza di displasia epiteliale, carcinoma in situ o carcinoma squamoso microinvasivo dovrebbe essere indagata in caso di lesioni ulcero-erosive focali insorte su una lesione lichenoide. Le caratteristiche che suggeriscono la possibile degenerazione sono rappresentate dall aspetto non omogeneo ipercheratosico-eritematoso associato a indurimento, fissità ai piani sottostanti e mancata risposta alla terapia corticosteroidea, in questi casi la biopsia incisionale può aiutare a dirimere il dubbio. La somministrazione topica o sistemica di cortisonici è efficace nella maggior parte dei pazienti. Associazione con lesioni rosse. Quando le ulcere singole o multiple sono associate a lesioni rosse, si dovrebbe indagare il paziente sia per patologie che causano atrofia della mucosa orale sia per anomalie endocrinologiche ed ematologiche. Inoltre, reazioni avverse a materiali dentali (83) o a farmaci (65, 84-88) così come l uso di agenti chemioterapici potrebbero causare ulcere orali persistenti nel contesto di un quadro di eritema e/o mucositi (89-92). Infine, quando l'ulcerazione si sviluppa su un'area francamente eritroplasica è altamente probabile che si tratti di COCS (vedi ulcera neoplastica), per cui la lesione va immediatamente bioptizzata. Caratteristiche cliniche e istologiche: tra le patologie in grado di determinare atrofia della mucosa orale si trova la candidosi nella variante atrofica che tipicamente interessa la lingua ed è comunemente associata all uso prolungato di antibiotici ad ampio spettro e di preparazioni corticosteroidee inalate o usate topicamente (93). Anche se potrebbe presentare un insorgenza rapida, la candidosi atrofica non è sempre acuta e potrebbe persistere per qualche mese. Altre lesioni orali atrofico/erosive croniche sono principalmente associate a carenze nutrizionali, come deficit di vitamina B12, acido folico e di ferro. Nel LPO erosivo, le ulcere/erosioni sono la principale mani-

11 DIAGNOSI Foto 12 Mucosite in paziente sottoposto a cicli di radioterapia per carcinoma orale. festazione della patologia, di solito accompagnate da strie bianche. Numerosi disordini ematologici caratterizzati da neutropenia e/o alterata funzionalità dei neutrofili potrebbero dare origine a lesioni ulcerative della mucosa orale, descritte come ulcerazioni neutropeniche orali (94-96). Queste condizioni includono la neutropenia cronica benigna (97), la neutropenia congenita (98), la neutropenia ciclica (99), la sindome di Job (100, 101), il deficit di adesione dei leucociti (102), la sindrome di Chediak-Higashi (103), tanto per citarne alcune. Anche le ulcere orali viste nei pazienti diabetici potrebbero presentarsi come conseguenza di una disfunzione dei neutrofili (Foto 10). Le ulcerazioni neutropeniche sono di solito multiple, ricoperte da una pseudomembrana giallastra e delimitata da una mucosa circostante eritematosa. Anche se l ulcera non è significativamente indurita, potrebbe essere leggermente fissa attorno ai margini. Istologicamente in queste ulcere è classicamente osservata una notevole carenza di neutrofili. Tra le patologie ematologiche potenzialmente responsabili di ulcere orali, dovrebbero essere considerate: le leucemie (104, 105), i linfomi (Foto 11) (106, 107), l istiocitosi X (108, 109) e il plasmocitoma. Nonostante sia possibile formulare una diagnosi di presunzione dalla valutazione sia degli aspetti clinici sia degli esami ematochimici, queste patologie così gravi dovrebbero essere monitorate dagli ematologi. Numerosi medicamenti si sono dimostrati in grado di indurre ulcere orali acute (65). Tuttavia, se il farmaco non viene sospeso, le ulcere potrebbero persistere nella cavità orale. Le ulcere farmaco-indotte di solito sono multiple, ricoperte da croste giallastre ed ematogene e circondate da un alone eritematoso. I farmaci noti come possibili cause di ulcere orali sono: acido acetilsalicico (110, 111), ß bloccanti (87, 112). Inoltre, la letteratura internazionale riporta l associazione tra l uso di farmaci come clopidogrel (86), nicorandil (84, 112), alendronato (85, 113, 114), rofecoxib (115) e ulcerazioni gravi della mucosa orale. Oltre all effetto diretto sulla mucosa orale, numerosi farmaci possono agire come fattori slatentizzanti, capaci di indurre patologie mucocutanee croniche, come pemfigo, pemfigoide, eritema multiforme e lupus (65). Oggi la letteratura internazionale riporta frequentemente l associazione tra chemio-, radio- e chemio/radio-terapia per i tumori del distretto testa-collo e l insorgenza di mucositi orali (Foto 12) (90, 91, 116, 117). Il primo segno clinico di un quadro di mucosite è l eritema diffuso, seguito da lesioni ulcerative della mucosa gastrointestinale e oro-faringea che determinano dolore, disfagia, diarrea e disfunzioni che dipendono dai tessuti interessati (89). Nella mucosite radio-indotta, l evento microscopico iniziale sembra essere rappresentato dall aumentata vascolarizzazione e dall infiltrato cellulare infiammatorio, soprattutto macrofagi (118). Il successivo rilascio di citochine dall epitelio e dal tessuto connettivo determina la morte cellulare e la riduzione della proliferazione delle cellule basali, che porta all atrofia della mucosa e alla successiva ulcerazione (89). Microscopicamente la mucosa orale atrofica appare assottigliata soprattutto in corrispondenza dello strato spinoso. A causa del- 17

12 Dental Clinics PERIODICO DI ODONTOIATRIA GENERALE 18 l atrofia epiteliale che altera l attività di barriera dei cheratinociti, il corion sottostante può essere interessato da un infiltrato flogistico che potrebbe spiegare la formazione dell ulcera. L esame microscopico di solito mostra un campione di tessuto molle costituito da epitelio orale ulcerato con sottostante tessuto di granulazione e tessuto connettivo fibroso, l epitelio adiacente all ulcera appare assottigliato, ma si osserva un normale pattern di maturazione. Il tessuto di granulazione che costituisce la base dell ulcera può essere infiltrato da numerose cellule infiammatorie croniche, la cui prevalenza è strettamente correlata alla patologia mieloproliferativa eventualmente associata. Diagnosi differenziale: mentre la diagnosi di candidosi, LPO, ulcere farmaco-indotte e mucositi è basata principalmente sugli aspetti anamnestici, clinici e istologici, l approccio alle ulcere persistenti associate ad altre lesioni rosse, come quelle correlate a patologie delle cellule ematiche, necessita di ulteriori approfondimenti. Chi scrive invita vivamente i patologi orali e tutti i clinici a valutare attentamente la conta delle cellule bianche del sangue e la formula leucocitaria, che potrebbero essere anormali nelle leucemie, nei linfomi, nelle condizioni neutropeniche e nelle infezione batteriche. Modificazioni del quadro sierico-proteico, come l ipergammaglobulinemia, dovrebbero indirizzare verso un quadro di mieloma multiplo e sindrome da iper-igm, condizioni che possono manifestarsi con ulcerazioni della mucosa orale (119). Management: LPO erosivo necessita una terapia e un attento follow-up. Le ulcere farmacoindotte, incluse quelle causate da chemioterapia, si risolvono spontaneamente dopo cessazione del trattamento; infatti, le ulcerazioni associate a patologie sistemiche, per la loro guarigione sono strettamente correlate al decorso della patologia principale. Associazione con lesioni vescicolo-bollose. Molte condizioni caratterizzate da vescicole o bolle di solito si presentano, in seguito a trauma orali, come ulcere/erosioni della mucosa orale. Patologie vescicolo-bollose infettive, idiopatiche e autoimmuni potrebbero avere un decorso clinico protratto, benché nella maggior parte dei casi mostrino un insorgenza ricorrente e/o acuta. Per esempio, la gengivostomatite erpetica, l herpangina, la malattia bocca-mano-piede così come l eritema multiforme si presentano come vescicole o bolle che di solito guariscono entro 2-3 settimane (120, 121). In questo articolo gli autori focalizzano l attenzione su lesioni erosive/ulcerative persistenti, che generalmente non guariscono entro 2-3 settimane. Caratteristiche cliniche e istologiche: il pemfigo, dal greco pemphix (bolla o vescicola), comprende un gruppo di patologie di origine autoimmune caratterizzate dalla formazione di bolle intra-epiteliali che colpiscono le mucose e/o la cute (122). Sono state descritte varie forme di pemfigo: pemfigo volgare, pemfigo farmaco-indotto, pemfigo IgA, pemfigo fogliaceo e il pemfigo paraneoplastico (122). Invece, il termine immune-mediated sub-epithelial blistering diseases (IMSEBD) comprende una famiglia di patologie muco-cutanee (e.g. pemfigoide, pemfigoide bolloso, pemfigoide cicatriziale, pemfigoide delle membrane mucose, lichen planus pemfigoide, epidermolisi bollosa emorragica, dermatosi a IgA lineari) che come conseguenza della formazione di bolle sotto-epiteliali e hanno caratteristiche cliniche molto simili ( ). Sulla base dell aspetto clinico, il pemfigo volgare (PV), il pemfigoide bolloso (PB) e delle membrane mucose (PMM), l epidermolisi bollosa acquisita (EBA) e la dermatosi a IgA lineari (DAL) sono spesso indistinguibili (125). Le manifestazioni cutanee e mucose di queste patologie autoimmuni consistono in vescicole o bolle ripiene di liquido chiaro, la cui rottura lascia un erosione o un ulcera. Contrariamente, l epidermolisi bollosa ereditaria è prontamente diagnosticata poiché

13 DIAGNOSI Foto 13 Pemfigo volgare. Lesioni vescicolo-bollose croniche sul dorso linguale. Foto 14 Lesioni orali in un paziente con pemfigoide delle membrane mucose. le lesioni cutanee sono presenti senza interruzioni sin dall infanzia e inoltre è presente frequentemente una certa familiarità (127). Cicatrici, apertura della bocca limitata, e anchiloglossia sono le complicanze delle forme più gravi di EB (128). Nel PV, bolle integre sono osservate raramente nella mucosa orale, mentre la lesione orale tipica si presenta come un erosione dolorosa parzialmente coperta da una membrana fragile (Foto 13) (122, 129, 130). Il segno del Nikolskiy può essere mostrato applicando una leggera pressione alla periferia della bolla estendendo la lesione lateralmente (131). Il PB colpisce principalmente la cute, mentre PMM e i suoi sottogruppi, incluso il pemfigoide orale (PO), colpisce principalmente la cavità orale e la congiuntiva, con conseguenze spesso irreversibili (Foto 14) (132, 133). La più frequente presentazione intra-orale del PMM è la gengivite desquamativa (134, 135). Nella EBA, le lesioni orali possono esitare in complicanze irreversibili simili a quelle viste nel PMM, queste comprendono cecità, anchiloglossia e restringimento esofageo. La caratteristica lesione della DAL può somigliare a una collana di perle, una placca orticarioide circondata da vescicole. Il coinvolgimento delle membrane mucose nella DAL è di solito osservato a livello della cavità orale e della congiuntiva. Il quadro istopatologico di una lesione da PV è tipicamente caratterizzato dalla formazione di vescicole intraepidermiche con acantolisi soprabasale (136), mentre nel caso di PB, PMM, EBA, e DAL, appartenenti al gruppo delle patologie bollose sottoepiteliali autoimmunitarie (137), si osservano bolle sottoepidermiche con la presenza di un denso infiltrato infiammatorio sottomucoso. Quest ultimo è composto in maniera predominante da un infiltrato infiammatorio misto che include linfociti, eosinofili e neutrofili. Inoltre, all immunofluorescenza, si osservano nel PV depositi di IgG, in corrispondenza degli spazi intercellulari tra i cheratinociti; mentre nelle patologie sottoepidermiche un deposito lineare di IgG/IgA e C3 lungo la giunzione dermoepidermica (130). Diagnosi differenziale: poichè nel pemfigo le bolle si formano nel contesto dell epidermide, queste sono flaccide, mentre le bolle del PB, del PMM e dell EBA sono tese. Tuttavia, il PB raramente coinvolge le mucose e l infiltrato infiammatorio riscontrato nelle lesioni cutanee è costituito principalmente da eosinofili (138). La diagnosi di PMM dovrebbe 19

14 Dental Clinics PERIODICO DI ODONTOIATRIA GENERALE 20 PUNTO CHIAVE Le ulcere destruenti insorgono come ulcere ben definite la cui successiva espansione porta a un estesa distruzione tissutale o alla cavitazione. essere presa in considerazione nei pazienti con coinvolgimento oculare che si presenta con senso di secchezza degli occhi, sensazione di bruciore, irritazione, lacrimazione e fotofobia. L EBA e la DAL spesso rientrano in quadri clinici più complessi, poiché talvolta sono associati ad altre patologie, incluso LES, amiloidosi, mieloma multiplo, tiroiditi, diabete mellito e sindrome endocrinopatica multipla (124). Tuttavia, la diagnosi definitiva di una patologia vescicolo-bollosa si basa sull esame istologico, immunopatologico e sierologico. L esame citologico potrebbe essere utile nel PV, dove si possono osservare le cellule acantolitiche (125). Il PB, il PMM e l EBA sono caratterizzati dalla presenza di anticorpi diretti contro differenti antigeni localizzati rispettivamente nella parte superiore della lamina lucida, nella zona di confine tra lamina lucida e densa e nella regione della sublamina densa (139). La vacuolizzazione delle cellule basali e i depositi lineari di IgA, osservati all immunofluorescenza diretta lungo la zona della membrana basale permettono di eseguire la diagnosi di DAL (140). Inoltre, la diagnosi differenziale include le varianti bollose del lupus e del LPO. Management: quando gli esami sierologici sono negativi, la biopsia incisionale e il successivo esame isto-morfologico associato a tecniche di immunofluorescenza sono necessari per effettuare una diagnosi definitiva. I pazienti con coinvolgimento oculare dovrebbero essere indirizzati presso un oftalmologo. Il trattamento di queste patologie vescicolo-bollose si basa sull uso di alte dosi di corticosteroidi ed agenti immunosoppressivi (125, 141). Le ulcere destruenti Le condizioni riportate in questo gruppo sono caratterizzate clinicamente da distruzione o ulcerazione tissutale. Esse, di solito, insorgono come ulcere ben definite la cui successiva espansione porta a un estesa distruzione tissutale sino alla cavitazione. In questa fase, le ulcere orali sono accompagnate da intense manifestazioni sistemiche quali febbre, astenia e linfoadenopatia. In questo lavoro distinguiamo due sottotipi di ulcere destruenti: graduale o acuta, sulla base del loro pattern di insorgenza. Ulcere con insorgenza lenta e accrescimento graduale. Queste condizioni ulcerative sono caratterizzate da un accrescimento lento. Tuttavia, se non trattate, tendono a ingrandirsi ed eventualmente a dare origine a cavitazioni. Poiché le neoplasie maligne possono presentare caratteristiche cliniche simili, è importante indagare la presenza di sintomi sistemici come febbre e linfoadenopatia regionale, che di solito accompagnano le ulcere infettive, soprattutto di tipo specifico (lue, tubercolosi, actinomicosi). Caratteristiche cliniche e istologiche: benché la principale lesione orale della sifilide secondaria sia rappresentata dalla placca mucosa, ossia un ulcera ovale di circa 1 cm di diametro ricoperta da un essudato mucide con un alone eritematoso (142), la sifilide può manifestarsi anche con lesioni ulcero-nodulari (lue maligna) che evolvono in ulcere crateriformi e poco profonde in corrispondenza della gengiva, della mucosa buccale e del palato, con erosioni multiple sul palato duro e molle, sulla lingua e sul labbro inferiore (37). La gomma della sifilide terziaria, rappresentata da una lesione nodulare che di solito evolve in un area di ulcerazione, potrebbe portare alla distruzione dei tessuti molli e duri sottostanti (37). Le manifestazioni orali della tubercolosi (143, 144), dell actinomicosi (145), della sarcoidosi (35) e della granulomatosi di Wegener (146) potrebbero presentare caratteristiche cliniche indistinguibili (147). Queste infezioni granulomatose croniche sono caratterizzate da una o più ulcere indurite, che hanno una crescita lenta e che non

15 DIAGNOSI guariscono spontaneamente, che possono progredire ed eventualmente dare origine a cavitazioni. Il granuloma della linea mediana potrebbe inizialmente presentarsi come ulcere singole o multiple, indurite, con lenta crescita, che classicamente si localizzano in corrispondenza della linea mediana del palato (4). L accrescimento dell ulcera potrebbe portare alla perforazione del palato ed eventualmente la lesione potrebbe progredire e distruggere l emifaccia interessata causando la morte del soggetto in seguito al sanguinamento determinato dall erosione dei vasi sanguigni principali (4). Le lesioni actinomicotiche solitamente si presentano come ascessi singoli o multipli o masse indurite con una porzione fibrosa dura ed una porzione centrale molle contenente materiale purulento giallo o grigio. La storia naturale delle ulcere orali causate da neoplasie inizia con un ulcerazione superficiale piccola, indolore. Questa lesione progredisce rapidamente ed eventualmente si accresce portando a distruzione tissutale. In questa fase, l ulcerazione causa un infiammazione secondaria che potrebbe essere dolorosa e portare il paziente a rivolgersi a un medico (4). L istopatologia delle lesioni sifilitiche non è specifica, essendo caratterizzate da un infiltrato perivascolare di plasmacellule, macrofagi e linfociti, mentre negli stadi finali potrebbe essere osservata un endoarterite obliterante. Le gomme sono caratterizzate da un più elevato numero di macrofagi che caratterizzano la lesione granulomatosa. Le caratteristiche microscopiche tipiche della tubercolosi sono rappresentate dall infiammazione granulomatosa, con un nucleo centrale di necrosi caseosa. Tutte le rimanenti granulomatosi orali mostrano caratteristiche aspecifiche di infiammazione granulomatosa non-caseosa, con macrofagi, cellule giganti, linfociti e fibroblasti. Diagnosi differenziale: le placche mucose talvolta possono apparire simili alle ulcere aftosiche: la presenza di manifestazioni sistemiche come linfoadenopatia persistente, febbre, malessere, dovrebbero indirizzare verso esami sierologici per identificare l infezione (42, 43). Le lesioni orali iniziali da tubercolosi sono difficilmente distinguibili da neoplasie maligne primarie o da larghe, ulcere croniche. Spesso le lesioni orali sono caratterizzate da ulcere localizzate sul dorso della lingua, con bordi non ben definiti e una base costituita da tessuto di granulazione (148). La diagnosi per le granulomatosi orali si basa sulla sede, sulle caratteristiche cliniche, incluso il coinvolgimento polmonare e renale, e sull esclusione di altre patologie distruttive con l esame bioptico e i test sierologici. La diagnosi di actinomicosi dipende principalmente dalla presenza di granuli sulfurei nell essudato, sull esame colturale, e sull esame istologico, che in caso di actinomicosi mostra numerose colonie di actinomiceti (149). Management: la biopsia dei tessuti coinvolti è indicata per confermare la diagnosi. Corticosteroidi sistemici, antibiotici e altri agenti chemioterapici potrebbero essere necessari nel trattamento di queste patologie, con un più efficace effetto terapeutico se iniziato nelle fasi precoci del decorso della patologia. Ulcerazioni con insorgenza acuta e rapida progressione. Alcune patologie ulcerative, specialmente quando si presentano in pazienti malnutriti o immunocompromessi, possono portare a una rapida distruzione dei tessuti mucosi e qualche volta potrebbero essere fatali. Queste sono principalmente rappresentate dal noma e dalle micosi profonde (soprattutto le mucormicosi). Caratteristiche cliniche e istologiche: il noma di solito inizia con un quadro di gengivite, dopo si estende alla giunzione labiogengivale ed alla mucosa buccale. Le manifestazioni iniziali includono bruciore della bocca, alitosi, gusto fetido, tumefazione delle labbra e delle guance, linfoadenopatia cervicale, ed una colorazione nero-blu della cute dell area interessata. L ulteriore progressione della lesione PUNTO CHIAVE Alcune patologie ulcerative, soprattutto noma e micosi profonde, possono portare a una rapida distruzione dei tessuti mucosi e qualche volta possono addirittura risultare fatali. 21

16 Dental Clinics PERIODICO DI ODONTOIATRIA GENERALE PUNTO CHIAVE I clinici possono giocare un ruolo fondamentale nella diagnosi precoce di patologie sistemiche di fondo in pazienti con ulcere orali. porta alla perforazione delle guance, inoltre, potrebbe esserci il sequestro di tessuto osseo. I sintomi sistemici includono febbre, tachicardia, atti respiratori aumentati e anoressia (150, 151). L analisi microscopica mostra aspetti non specifici di necrosi e infiammazione. Colture microbiche rivelano la presenza di anaerobi, in particolare spirochete e batteri fusiformi a livello delle lesioni ulcerative. La presentazione clinica delle mucormicosi è variabile, di solito dolore e tumefazione precedono le ulcere orali che possono presentarsi come lesioni indolori che non guariscono o come lesioni necrotizzanti a rapido accrescimento, con perforazione del palato duro (152, 153). La più comune forma di questa patologia è la mucormicosi rinocerebrale, caratterizzata dalla progressiva invasione fungina del palato duro, dei seni paranasali, delle orbite e dell encefalo (154). L esame isto-patologico delle ulcere delle micosi profonde mostra frammenti di mucosa emorragica necrotica con eventuale necrosi ossea. La sottomucosa solitamente contiene un denso infiltrato di linfociti, plasmacellule, e leucociti polimorfonucleati. Masse di microrganismi sono riscontrate nel contesto dei tessuti infiltrati che potrebbero invadere gli spazi del midollo osseo. Diagnosi differenziale: la diagnosi differenziale del noma include altre lesioni ulcerative come: leismaniosi, angina agranulocitica, lesioni orali maligne, granuloma della linea mediana e sifilide, ma la maggior parte di queste sono rare nei bambini dai 2 ai 5 anni di età. Tuttavia, la diagnosi di noma è di solito evidente nei casi di una diffusa e progressiva necrosi tissutale che interessa i pazienti debilitati. Le colture microbiche e l esame bioptico sono indicate per escludere infezioni micotiche specifiche ed altre condizioni granulomatose. Management: nel caso del noma sono indicati antibiotici ad ampio spettro come le penicilline e il trattamento delle condizioni sistemiche associate. Nel caso delle micosi profonde sono indicati agenti chemioterapici come ketoconazolo, fluconazolo, amfotericina B, benché potrebbe essere richiesta un ampia resezione dei tessuti molli coinvolti e dell osso sequestrato (4). Conclusioni Le lesioni ulcerative croniche o persistenti che comunemente coinvolgono la mucosa orale, nonostante la loro differente eziologia, possono apparire clinicamente indistinguibili. Per questo motivo, la corretta diagnosi in presenza di ulcere orali croniche rappresenta un grande problema per i clinici; inoltre, questi ultimi possono giocare un ruolo chiave nella diagnosi precoce di patologie sistemiche di fondo in pazienti con ulcere orali. Quindi, tutti i pazienti con ulcerazioni orali persistenti dovrebbero essere esaminati in modo approfondito così da stabilire una diagnosi definitiva ed escludere la possibilità di una sottostante patologia sistemica o di una neoplasia orale. Per una corretta diagnosi della causa di un ulcera orale cronica dovrebbero essere valutate le caratteristiche cliniche dell ulcera, l aspetto della mucosa orale circostante in termini di associazione con lesioni bianche, rosse o vescicolo-bollose; la presenza di segni e sintomi sistemici e il coinvolgimento della cute e/o di altre mucose. Quando queste informazioni non risultano sufficienti, esami di laboratorio (test ematochimici e microbiologici) e la biopsia per esame istomorfologico del campione sono suggeriti per confermare la diagnosi. 22 I riferimenti blibliografici sono disponibili all indirizzo web: