DONNA E SCLEROSI MULTIPLA

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1 Centro SM Vicenza O. C. San Bortolo Vicenza DONNA E SCLEROSI MULTIPLA Franca Bortolon Centro Sclerosi Multipla, ASL 6 Vicenza Vicenza, 9 giugno 2012

2 SM e differenze di genere Prevalente nelle donne (F : M = 2 : 1) Decorso: - RR più frequente nelle donne - CP più frequente negli uomini Sintomi: - sensitivi più frequenti nelle donne - motori più frequenti negli uomini Compromissione cognitiva minore nelle donne Risposta ai farmaci: qualche differenza a seconda del sesso

3 Principali problematiche della donna con SM Catamenialità Contraccezione Gravidanza e parto Menopausa Conseguenze dei farmaci

4 CATAMENIALITA

5 Peggioramento dei sintomi nel periodo premestruale Nel 43% di donne con SMRR Accentuazione della spasticità Aumento delle parestesie Peggioramento della marcia e della coordinazione Aggravamento sintomi visivi Aggravamento turbe sfinteriche Accentuazione della fatica Zorgdrager e coll. J Neurol Sci 1997; 149: 95-97

6 Cause: Blocco o rallentamento conduzione in assoni demielinizzati Diminuzione premestruale di estradiolo, progesterone, inibina Progesterone: inibisce l ATPasi Na/K e mima gli effetti dei bloccanti i canali del K, che aumentano la conduzione e migliorano i sintomi Inibina: diminuisce la produzione di INF, che può rallentare in modo reversibile la conduzione nervosa

7 Il trattamento con ASA 650 mg x 2/die previene le pseudoesacerbazioni premestruali e riduce la fatica Non modificazioni della temperatura corporea nonostante il trattamento Quindi il peggioramento premestruale non è imputabile ad un blocco della conduzione nervosa secondario ad un aumento della temperatura Wingerchuk, Rodriguez Arch Neurol 2006

8 Ricadute nel periodo premestruale Studio su 56 donne SMRR o SP, età media 35 anni, tasso annuo ricadute 1.2, durata media malattia 9 anni 22 pazienti (42%) avevano ricadute premestruali 10 di queste pazienti solo ricadute premestruali 12 pazienti con ricadute in tutte le fasi del ciclo, le ricadute premestruali erano in proporzione maggiore Zorgdrager e coll. Eur Neurol 2002; 48:

9 Cause: Diminuzione premestruale di estradiolo e progesterone Estrogeni: > la produzione di citochine Th2 (IL-10) < la produzione di citochine Th1 (IL-12) Progesterone: > la produzione di citochine Th2 Nel periodo premestruale si verifica uno shift a favore delle citochine Th1

10 CONTRACCEZIONE

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12 Nurses Health Study I e II e donne americane studiate al baseline e ogni 2 anni circa il loro uso di CO Durante il follow up di 18 anni (NHS) e 8 anni (NHS II) 315 casi di SM Non associazione tra uso di CO e rischio di SM Discrepanza tra i risultati dello studio e il noto effetto protettivo degli estrogeni esogeni nell EAE

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14 Royal College of General Practitioners Studiate donne inglesi con CO senza CO 114 casi di SM Non differenze significative di rischio di SM tra chi usa e chi non usa CO

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16 L incidenza di SM era 40% più bassa in chi usava CO nei 3 anni precedenti rispetto a chi non li usava L uso di CO riduce il rischio di SM

17 GRAVIDANZA e PARTO

18 La SM può iniziare durante la gravidanza, rimanere stazionaria fino alla gravidanza successiva e divenire allora progressiva Growers, 1893

19 The clinical course of MS during pregnancy and the puerperium Birk,1990 Studio prospettico su 8 donne con SM (5 RR, 3 SP) seguite durante la gravidanza. 6 donne (75%) hanno avuto ricadute nel post-partum Tasso annuo ricadute pre-gravidanza 0.66 Tasso annuo ricadute in gravidanza 0.17 Tasso annuo ricadute 6 mesi post-partum 1.74 Il tasso di ricadute > di 10 volte nei 6 mesi post-partum

20 Influenza a breve termine della gravidanza sulla SM Influenza a lungo termine della gravidanza sulla SM Influenza della SM su gravidanza e parto

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23 Studio PRIMS Studio multicentrico, prospettico, osservazionale, volto a valutare l effetto della gravidanza, del post-partum, dell allattamento e dell analgesia epidurale sul decorso della malattia Reclutate 254 donne SM (269 gravidanze) seguite fino al 24 mese dopo il parto Completato il follow-up 241 donne, perse 13 donne prima del parto

24 Età media al momento della gravidanza: 30 anni Durata media malattia: 6 anni EDSS medio al momento della gravidanza: pazienti RR, 8 pazienti SP 196 parti vaginali, 43 parti cesarei 42 donne hanno ricevuto analgesia epidurale Peso medio alla nascita dei loro figli: Kg Tutti i bambini nati vivi erano sani ad un anno 1 bambino morto al 3 mese per morte improvvisa

25 Tasso ricadute/donna/anno Anno precedente la gravidanza: Primo trimestre gravidanza: Secondo trimestre gravidanza: Terzo trimestre gravidanza: Primo trimestre post-partum: Dal 2 trimestre al 24 mese: livelli pre-gravidanza Effetto complessivo 9 mesi gravidanza + 3 mesi postpartum: neutro per quanto concerne freq. ricadute

26 RM Nella seconda metà della gravidanza diminuisce l attività di malattia (comparsa nuove lesioni, ingrandimento lesioni preesistenti) con ritorno ai livelli pre-gravidanza nel post-partum M.A.A van Walderveen, Neurology 1994

27 Disabilità al 33 mese dello studio Aumento di 0.7 punti allo EDSS, valore atteso nella storia naturale della SM in donne con malattia minimamente disabiltante Allattamento e analgesia epidurale Non aumento ricadute e disabilità nel post-partum

28 Limiti del studio PRIMS: 1. il 47% delle pazienti erano classificate come casi probabili di SM, il che può invalidare il confronto delle relapse-rate 2. il 25% delle pazienti non erano seguite prima dello studio (possibili bias di ricordo)

29 Brain 2004

30 Raccolti i dati su una coorte di 227 donne del PRISM, seguite per 2 anni dopo il parto Obbiettivo: individuare i possibili predittori clinici di aumentato rischio di ricadute nel post-partum Predittori clinici: n ricadute nell anno precedente la gravidanza n ricadute durante la gravidanza alto punteggio EDSS all inizio della gravidanza

31 Non associazione fra ricadute nel post-partum e Allattamento Analgesia epidurale Età di esordio della SM Età all inizio della gravidanza Durata di malattia N precedenti gravidanze Sesso del nascituro Possibilità di pianificare terapie per ridurre le ricadute post-partum in donne ad alto rischio

32 Terapie preventive le ricadute nel post-partum Metilprednisolone e.v. mensilmente per 6 mesi IVIG nel post-partum e in gravidanza Progesterone + estradiolo (Studio POPART MUS)

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34 Studio retrospettivo su una coorte di 350 pazienti siciliane con SM, di cui 70 riferivano gravidanze durante la fase RR della malattia (totale 98 gravidanze) MRR e RR di ricadute diminuivano significativamente durante tutti i 3 trimestri di gravidanza; aumentavano in modo non significativo nel primi 3 mesi post-partum

35 Effetto protettivo della gravidanza 1. Shift Th1 Th2 Finalisticamente utile per prevenire il rigetto del feto Dovuto all estriolo, prodotto dall unità feto placentare, che induce cambiamenti delle citochine da Th1 a Th2

36 Effetto protettivo della gravidanza 2. Espansione linfociti T reg CD4 + CD25 high Può contribuire alla tolleranza materna verso il feto Può giocare un ruolo protettivo nelle malattie autoimmuni

37 Effetto protettivo della gravidanza 3. Aumento ormoni da stress Aumentata escrezione urinaria di cortisolo e di NA Steroidi e NA: inibita produzione monocitaria di IL-12 e TNF inibita produzione linfociti Th1 di IL-12 e INF aumentata produzione linfociti Th2 di IL-10 e IL-4

38 Effetto protettivo della gravidanza 4. Azione immunosoppressiva di sostanze presenti in gravidanza Calcitriolo (1,25 diidrossivitamina D 3 ) -feto-proteina 2-glicoproteina associata alla gravidanza Proteina plasmatica A associata alla gravidanza

39 Effetto protettivo della gravidanza 5. Espressione, indotta dagli estrogeni, dell IDO nelle cellule dendritiche In tal modo le cellule dendritiche non sono più in grado di stimolare la proliferazione dei linfociti T e la produzione di citochine Th1 e Th2 La remissione della SM in gravidanza può essere correlata all asse Estrogeni- Cellule dendritiche-ido W-H Zhu et al., Multiple Sclerosis 2007

40 Effetto protettivo della gravidanza 6. Diminuzione dei livelli sierici di IL-8 Citochina pro-infiammatoria che favorisce l infiltrazione dei leucociti nella sede dell infiammazione Durante il 3 trimestre di gravidanza significativa diminuzione di tale IL Donne che nel 1 trimestre di gravidanza hanno livelli sierici di IL-8 < 6.8 pg/ml presentano poche ricadute nei 3 mesi post-partum, rispetto a donne con livelli sierici > 8.6 pg/ml

42 Studio prospettico su 125 donne con SM seguite per 10 anni Pazienti senza gravidanze dopo l esordio della SM avevano un tasso complessivo di ricadute più alto rispetto a pazienti con gravidanze dopo l esordio (0.86 vs 0.55) Un aumento della disabilità allo EDSS e la % di donne che entravano in fase SP non erano correlati con la gravidanza E. Roullet et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1993

43 Studio retrospettivo su 200 donne con SM per valutare se una gravidanza dopo l esordio della malattia influenzasse la disabilità a lungo termine Indice di progressione: t tra esordio malattia e dipendenza dalla sedia a rotelle Paz. senza gravidanze dopo l esordio: Paz. con gravidanze dopo l esordio: t 12.5 anni t 18.6 anni (50% più lungo) P. Verdru et al., Clin Neurol Neurosurg 1994

44 Studio retrospettivo su 153 pazienti con SM svedesi Rischio esordio SM > nelle nullipare vs donne con parità Rischio di entrare in fase SP 3 volte maggiore in paz. senza gravidanze rispetto a paz. con gravidanze B. Runmarker and O. Anderson, Brain 1995

45 Effetto a lungo termine della gravidanza Dopo la gravidanza: Cambiamenti ormonali e immunitari persistenti Cambiamenti permanenti delle globuline leganti gli ormoni sessuali Persistenza di anticorpi leganti prodotti in gravidanza verso HLA paterno e HLA classe II

47 Gravidanza Donne SM gravide rispetto a donne gravide non SM: non > rischio di diabete gestazionale e preclampsia > frequenza di anemia > rischio di infezioni urinarie e stipsi accentuazione della fatica insorgenza, in fase avanzata, di turbe della marcia e dell equilibrio > ricorso a diagnosi prenatale e screening ecografico

48 Parto In donne SM: più frequenti i parti operativi (ventosa, cesareo ) più frequente l induzione del travaglio Questo è in parte dovuto a sintomi tipici della SM: debolezza pavimento pelvico fatica esauribilità

49 Figli di donne con SM non > rischio di prematurità e di malformazioni non più basso punteggio di Apgar al 1 e 5 minuto non > necessità di ventilazione assistita minor peso e lunghezza alla nascita rispetto età gestazionale rischio di sviluppare la SM del 3-5% rispetto allo 0,2% della popolazione generale J Dahl et al., Neurology 2005

50 Tempo di ricovero In donne SM: leggermente più lungo dopo il parto (4-7 giorni) probabilità 2 volte > di riospedalizzazione nei 3 mesi post-partum; rischio che si riduce con l allontanarsi dal momento del parto, per azzerarsi al 12 mese dopo il parto B.A. Mueller et al., Am J Obstet Gynecol 2002

51 MENOPAUSA

52 Il 54% di donne con SM riporta un peggioramento dei sintomi con la menopausa Aggravamento dei problemi sessuali Peggioramento della funzione vescicale per l atrofia dell apparato genitourinario da carenza estrogenica Peggioramento dell osteoporosi post-menopausa (immobilità, terapia steroidea) Il 75% delle pazienti trattate con TOS riferisce un miglioramento dei sintomi Smith e coll. J R Soc Med 1992; 85:

53 Donne con SM in menopausa: 40% riporta un peggioramento dei sintomi 56% nessun cambiamento dei sintomi 5% diminuzione dei sintomi Poche donne riportano modificazione dei sintomi con la TOS Per et al. Maturitas 2006; 54:

54 TOS (I) Fino al 1998 effetto preventivo degli estrogeni da soli o combinati con progestinici sugli eventi cardiovascolari Metanalisi del 2002 (Hamphrey e coll.) errore di selezione negli studi precedenti, per cui l effetto preventivo cardiovascolare degli estrogeni si vanifica Studio italiano (Panico e coll., 1997) aumentato rischio di K mammario in corso di TOS

55 TOS (II) Studio WHI (2002) donne in menopausa (50-79 anni) randomizzate a terapia con estrogeni + medrossiprogesterone vs placebo per 8,5 anni Interruzione dello studio dopo 5,2 anni rischi della terapia maggiori dei benefici > casi di ictus, di embolia polmonare, di eventi coronarici, di K mammario invasivo Non miglioramenti della QoL, depressione, insonnia, funzioni sessuali e cognitive Sconsigliato l uso della TOS, in particolare nella prevenzione a lungo termine

56 FARMACI

57 Steroidi Osteoporosi, soprattutto nelle donne magre in menopausa e in quelle inattive Effetti estetici: lesioni acneiformi, atrofia della pelle, habitus cushingoide, aumento del peso INF-Beta Alterazioni mestruali nel 28% delle donne trattate Sindrome simil-influenzale più frequente in donne giovani e con piccole dimensioni corporee Alterazioni cutanee nel sito iniezione con effetti estetici

58 Mitoxantrone Disturbi mestruali, compreso amenorrea, in più della metà delle donne trattate Possibile sterilità (ridotta la riserva follicolare ovarica) Contraccettivi orali Possibile interferenza con altri farmaci usati nella SM (steroidi, antibiotici, antiepilettici) e modificazione della loro efficacia. Aumentato rischio di TVP in donne con ridotta motilità e spasticità Mantadan Livedo reticularis, più frequente nelle donne

59 Classe A Classe B Classe C Classe D Classe X Farmaci e Gravidanza Studi sull uomo non hanno dimostrato rischi per il feto nel 1 trimestre di gravidanza Studi sugli animali non hanno dimostrato rischi per il feto, non ci sono studi sulle donne in gravidanza Studi sugli animali hanno evidenziato tossicità per il feto, non vi sono studi sull uomo Studi sull uomo hanno evidenziato rischio per il feto, tuttavia i benefici del farmaco potrebbero giustificarne l uso in gravidanza Studi sull uomo e sugli animali hanno dimostrato anomalie fetali; i rischi sono prevalenti rispetto a qualsiasi beneficio

60 Farmaci e gravidanza Classe B Classe C Classe D Classe X Copaxone INF Azatioprina Methotrexate Oxibutinina Sterodi MTX Sildenafil Baclofen Ciclofosfamide Tizanidina Benzodiazepine Gabapentin Fenitoina Natalizumab

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62 1022 pazienti SM esposte a INF -1 a s. c. in gravidanza, con tempo di esposizione 45 giorni. La maggior parte delle donne interrompeva il trattamento alla scoperta della gravidanza 76,2% gravidanze nati vivi sani 11,5% di aborti spontanei, in linea con il tasso di aborti della popolazione generale, suggerendo che una associazione tra INF e aborto spontaneo è improbabile 9,2% di aborti volontari 0,9% di anomalie congenite; incidenza più bassa di quella tra i nati vivi della popolazione generale (2-4%), per cui l associazione tra INF e anomalie congenite o difetti fetali è improbabile

63 L apparente mancanza di effetti negativi dell INF -1 a sulla gravidanza può essere attribuita alle grandi dimensioni della molecola di INF (23 kda), che ne impedisce l attraversamento della barriera placentare. Conclusioni Non è stato evidenziato un effetto negativo dell INF -1 a sulla gravidanza di donne con SM rispetto alla popolazione generale. Donne che non interrompono l INF prima del concepimento, ma solo quando la gravidanza viene riconosciuta non hanno un più elevato rischio di eventi avversi in gravidanza.

64 Approfondire le varie problematiche che la donna con SM si trova ad affrontare nel corso della propria vita può fornire al neurologo validi strumenti che gli permettano di rispondere, in modo preciso e scientificamente valido, alle molteplici domande che quotidianamente le pazienti si pongono, che lo aiutino nelle decisioni sanitarie e nella capacità di offrire un assistenza sempre più globale e qualificata alle donne con SM

65 Grazie per l ascolto