I virus sono dei parassiti intracellulari che, per potersi riprodurre. devono. 1) penetrare nella cellula ospite

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1 I virus sono dei parassiti intracellulari che, per potersi riprodurre devono 1) penetrare nella cellula ospite 2) utilizzare i meccanismi cellulari per la sintesi del DNA e per la produzione di nuove particelle virali

2 Virus Parassiti intracellulari Consistono di un core (genoma) in un guscio proteico ed alcuni sono circondati da una lipoproteina Assenza di parete e membrana cellulare Non hanno processi metabolici La replcazione dipende dal meccanismo della cellula ospite

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5 Virus Steps della replicazione virale 1) assorbimento e penetrazione nella cellula 2) uncoating dell acido nucleico virale 3) sintesi di proteine regolatorie 4) sintesi di DNA e RNA 5) sintesi di proteine strutturali 6) assemblaggio di particelle virali 7) rilascio dalla cellula ospite

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12 AMANTADINA e RIMANTADINA Farmacocinetica: assorbimento rapido e completo dal GI escreto inalterato nelle urine Meccanismo d azione: inibizione della fase 1 Indicazioni terapeutiche: profilassi e terapia di infezioni da virus dell influenza A Effetti collaterali: agitazione psicomotoria

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17 RIBAVIRINA UN ANTIVIRALE AD AMPIO SPETTRO Farmacocinetica: somministrazione per areosol Meccanismo d azione: inibizione della polimerasi Indicazioni terapeutiche: infezioni da virus respiratorio sinciziale, herpex simplex, virus dell influenza A e B, paramyxovirus, MCV, HIV-1 Effetti collaterali: anemia e soppressione midollare

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19 Analoghi delle basi puriniche e pirimidiniche

20 Esistono 25 virus nella famglia delle Herpetoviridae 6 infettano l uomo: herpes simplex virus (HSV) Epstein-Barr virus (EBV) cytomegalovirus (CMV) varicella-zoster virus (VZV) human herpes 6 & 7 (exanthum subitum & roseola infantum) HHV 8 (Kaposi s sarcoma-associated).

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24 Classificazione Viruses of Humans Common Name Subfamily Human herpesvirus 1 Herpes simplex type1 alpha Human herpesvirus 2 Herpes simplex type 2 alpha Human herpesvirus 3 Varicella-zoster alpha Human herpesvirus 4 Epstein-Barr gamma Human herpesvirus 5 Cytomegalovirus beta Human herpesvirus 6/7 exanthum subitum alpha roseola infantum Human herpesvirus 8 Kaposi s Sarcoma-assoc. gamma

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27 Neurovirulenza e latenza di HSVe VZV Herpes simplex and varicella zoster hanno due uniche proprietá biologiche che influenzano le malattie umane la capacitá di invadere e replicarsi nle SNC e di stabilire delle infezioni latenti. Virus rimane dormiente per un lasso di tempo ma puó essere riattivato perfino in presenza di anticorpi neutralizzanti. Molti studi indicano che I gangli sensoriali sono una sorgente del virus che produce lesioni ricorrenti della pelle

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29 Malattie Virus Pathogenesis Symptoms Target Group HS V-1 Primary infection Pharyngitis Children & young adults Tonsillitis Gingivostomatitis Eczema herpeticum Atopics Keratoconjunctivitis Young adults HS V-2 Primary infection Vulvovaginitis Children & young adults Herpes progenitalis Neonatal infections Newborns HS V-1 Recurrent infection Herpes labialis Children & young adults Keratoconjunctivitis Encephalitis HS V-2 Recurrent infection Herpes genitalis Children & young adults Meningoencephalitis

30 Infezioni primarie e ricorrenti da HSV Le infezioni primarie di HSV-1 o HSV-2 possono diventare latenti il virus diventa dormiente e non vi sono segni clinici. Comunque uno stimolo appropriato quale la luce solare, febbre, menstruazioni o stress emotivo puó riattivare il virus.

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32 HSV - clinica Le lesioni da HSV al di sopra della vita sono di tipo 1 mentre quelle al di sotto della vita sono di tipo 2. Il contatto orogenitale puó portare HSV in entrambe le locazioni. Infezioni primarie da HSV-1 sono molto comuni nell infanzia.nei bimbi gingivostomatiti, negli adolescenti tonsilliti o faringiti La prevalenza di Herpes genitale é legato alla promiscuitá sessuale. Le infezioni genitali da HSV-2 sono aumentate e sono seconde solo alla gonorrea

33 HSV : infezioni primarie 1. Gingivostomatiti Bambini 1-6 anni. Febbre e dolore alla bocca. 2. Vulvovaginiti coinvolge la mucosa e la cute, le labbra e la parte bassa della vagina. Ulcere con febbre e linfoadenopatia. Nell uomo herpes dei genitali. (2-7GG POST CONTATTO) 3. Meningoencefaliti puó generarsi da una infezione primaria di SNC. 4. Keratocongiuntiviti uklcerazioni corneali, possono essere profonde e portare cecitá.

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35 HSV: Infezioni primarie 5. Eczema herpeticum- complicazione di un eczema od una dermatite atopica severa.. 6. lesioni che bruciano- coinvolgimento di pelle abrasa e lesioni 7. Malattia Neonatale- infezione disseminata viscerale. Rischio per il feto.

36 Altre malattie Herpesvirali 1. Varricella: Malattia moderata con formazione di rash cutanei e bolle. Comincia come infezione del tratto respiratorio e poi si dissemina 2. Herpes Zoster : Riattivazione di un virsu della varricella latente. 3. Cytomegalovirus. 4. Epstein-Barr virus (EBV): Agente eziologico della mononucleosi infettiva.

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39 Malattie da CITOMEGALOVIRUS In soggetti normali: (a) se acquisita per contatto: 1 o attacco asintomatico o mononucleosi con epatite subclinca. (b) Se da trasfusione -- sindrome posttrasfusione : febbre e mononucleosi, epatite granulomatosa. In soggetti con una ridotta immunitá cellulomediata o nei feti: Feto rush petechiali, epatosplenomegalia, trombocitopenia, anemia, danno SNC, basso peso alla nascita. In alcuni cais ritardo mentale, parziale sorditá, problemi oculari..

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42 Fonti di infezioni da CMV 1. Saliva 2. Contatto sessuale 3. Trasfusione 4. Trapianto d organo ( di solito il rene))

43 CMV Diagnosi Diagnosi clinica difficile colture virali (2-4 settimane), sierologia per immunofluorescenza indiretta, citologia sulle urine concentrate

44 EPSTEIN-BARR VIRUS 1. EBV è un herpesvirus evidenziato per la prima volta al microscopio ekettronico in cellule neoplastiche del linfoma di Burkitt nel Anticorpi a EBV sono presenti nel siero di quasi tutti I pazienti con BL o carcinoma nasofaringeo. 3. EBV provoca una mononuclesoi infettiva in Nord America e BL in Africa ed altre parti del mondo.

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46 Procedure Diagnostiche per Herpesviruses 1. Colture cellulari: Cell tondeggianti > fusione > formazione di cellule giganti (HSV) 2. Immunofluorescenza: Colorazione nucleare intensa per tutti I virus Herpes 3. ELISA and Western Blot: specificitá basata su glicoproteina 4. PCR 5. TORCH: Saggio sierologico

47 TORCH - Syndrome Toxoplasma To Rubella R Citomegalovirus C Herpes Simplex H

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64 IDOXURIDINA e VIDARABINA Farmacocinetica: somministrazione per VIA TOPICA Meccanismo d azione: analogo strutturale di basi puriniche e pirimidiniche Indicazioni terapeutiche: cheratocongiuntiviti da virus erpetici Effetti collaterali: anemia e soppressione midollare manifestazioni neurologiche

65 Siti dell azione del farmaco

66 Agenti antivirali Bloccano l entrata del virus nella cellula o devono lavorare all interno della cellula Molti agenti sono analoghi dei nucleosidi purinici e pirimidinici

67 Siti d azione dei farmaci

68 ACYCLOVIR Farmacocinetica: somministrazione sistemica e topica eliminazione per via renale Meccanismo d azione: antimetabolita SPECIFICO VIRALE HSV >> CMV = CMZ Indicazioni terapeutiche: infezioni da herpex simplex Effetti collaterali: disturbi gastrointestinali agitazione psicomotoria mancanza di teratogenicità VALACICLOVIR FAMCICLOVIR

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70 Meccanismo d azione di Aciclovir un derivato aciclico guanosinico Phosforilato dalla timidino chinasi virale Di- e tri-fosforilata da enzimi cellulari ospiti Inibisce la sintesi virale di DNA attraverso: 1) competizione con dgtp per la DNA polimerasi virale 2) terminazione della catena

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73 Meccanismo di resistenza Acyclovir Alterazione della timidino chinasi virale Alterazione nella DNA polimerasi virale Cross-resistenza con famciclovir, and ganciclovir

74 GANCYCLOVIR Farmacocinetica: somministrazione sistemica e per os eliminazione per via renale Meccanismo d azione: antimetabolita SPECIFICO VIRALE CMV >> HSV = CMZ Indicazioni terapeutiche: infezioni da CMV Effetti collaterali: mielosoppressione agitazione psicomotoria CIDOFIVIR

75 FOSCARNET Pirofosfato organico Farmacocinetica: somministrazione IV eliminazione per via renale Meccanismo d azione: inibitore della DNA-polimerasi, RNApolimerasi e transcrittasi inversa virali Indicazioni terapeutiche: infezioni da CMV Effetti collaterali: insufficienza renale cefalee, allucinazioni agitazione psicomotoria

76 Usi Clinici Acyclovir Orale, IV, e Topica Eliminata per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare Usi: Herpes Simplex Virus 1 e 2 (HSV) Varicella-zoster virus (VZV) Effetti coll : nausea, diarrea, mal di testa, tremori, e delirio

77 Valaciclovir L-valyl estere di acyclovir Convertito ad acyclovir quando ingerito M D A come acyclovir Usi: 1) herpes genitalis ricorrente 2) infezioni da herpes zoster Effetti coll: nausea, diarrea, e mal di testa

78 Famciclovir Prodrug di penciclovir (un analogo guanosinico) M.O.A.: come acyclovir non causa la terminazione della catena Usi: HSV-1, HSV-2, VZV, EBV, and hepatitis B Effetti coll: nausea, diarrea, e mal di testa

79 Trifluridina Trifluridine- una pirimidina fluorinata inibisce la sintesi del DNA virale come acyclovir incorporato nel DNA virale e cellulare Usi: HSV-1 and HSV-2 (topico)

80 Vidarabina Un analogo adenosinico inibisce la polimerasi virale del DNA incorporato nel DNA virale e cellulare metabolizzato a Ipoxantina arabinoside Effetti coll: Intolleranza GI e mielosoppressione

81 Anti-Citomegalovirus Ganciclovir Valaciclovir Cidofovir Foscarnet Fomivirsen

82 Ganciclovir Un analogo aciclico guanosinico che richiede trifosforilazione per l attivazione monofosforilazione catalizzata da una fosfotransferasi in CMV e da thymidine kinase in cellule HSV s M.O.A.: come acyclovir Uses: CMV*, HSV, VZV,and EBV Side Effect: mielosoppressione

83 Valganciclovir Monovalil estere prodrug di ganciclovir Metabolizzato dalle esterasi intestinali e epatiche quando somministrato orale. M.O.A.: come gancyclovir Uses: CMV* Side Effect: mielosoppressione

84 Analogo della citosina Cidofovir fosforilazione non dipendente dagli enzimi viral Usi: CMV*, HSV-1, HSV-2, VZV, EBV, HHV-6, adenovirus, e papillomavirus umano Effetti coll: nefrotossicità (prevenuta da sommin. probenecid) Resistenza: mutazione nel gene della DNA polimerasi.

85 Foscarnet Un pirofosfato inorganico Inibisce la DNA polimerasi virale, RNA polymerasi, e la trascrittasi inversa di HIV NON deve essere fosforilata Usi: HSV, VZV, CMV, EBV, HHV-6, HBV, and HIV Resistenza dovuta a mutazioni nel gene della DNA polimerasi Effetti collaterali: Ipo- or ipercalcemia

86 Un oligonucleotide Fomivirsen M.O.A.: si lega ad mrna ed inibisce la sintesi proteica e la replicazione virale Uses: retiniti da CMV Effetti collaterali: iriti ed aumento della pressione intraoculare.

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