Le chemochine. Laura Damiano

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1 Le chemochine Laura Damiano

2 Chemochine Piccole molecole di 8-14 kda strutturalmente omologhe 1977 PF Identificazione della chemochina IL-8 Citochine chemotattiche Oggi si conoscono 44 chemochine Risposta innata e adattativa, infiammazione, emopoiesi, angiogenesi

3 Classificazione funzionale Chemochine infiammatorie e inducibili Regolate da stimoli proinfiammatori (LPS,IL1,TNF) Coinvolte nel reclutamento dei leucociti nei siti di infezione, infiammazione, danno tissutale IL-8,NAP-2,Mig,RANTES,MCP1/3 Chemochine omeostatiche e costitutive Espresse costitutivamente Coinvolte nel controllo della migrazione dei leucociti durante l emopoiesi nel midollo osseo e nel timo e durante la risposta immunitaria adattativa nella milza, nei linfonodi SDF1, BCA1,TARC,ELC,SLC

4 Classificazione strutturale delle chemochine Quattro cisteine Due ponti disolfuro CXC α 14 CC β 27 C γ 2 CXC CC C.C C.C ELR + : CXCL8 (IL-8), CXCL7 (NAP2), CXCL1 (GRO-α) ELR - : CXCL9 (Mig), CXCL4 (PF4), CXCL10 (IP-10) Cellula endoteliale CCL2 (MCP-1), CCL3 (MIP1α) CCL5 (rantes), CCL11 (eotaxina) C C Linfotactina α-β (XCL1-2) X3C δ CXXXC C.C aa EC TM Cyt Fractalkina (CX3CL1) 241 aa Rielaborato da Mackay C.R., Chemokines: What chemokine is that?,current Biology 7: R384-R386,1997

5 Struttura secondaria 50 s 30 s C4 α -elica C C2 C1 β3 β2 β1 C3 40 s N Sito di legame con il recettore N loop Rielaborato da Fernandez E.J.,Lolis E.,Structure, Function, and Inhibition of chemokines, Annual Review Pharmacol. Toxicol. 42: , 2002

6 Struttura terziaria e quaternaria Fernandez E.J.,Lolis E.,Structure, Function, and Inhibition of chemokines, Annual Review Pharmacol. Toxicol. 42: , 2002

7 Localizzazione cromosomica e specializzazione funzionale Chemochina Cromosoma umano Azione CXCL1-8 4q12-13 CCL /23 17q11.2 Agiscono su più recettori condivisi CXCL9-13 4q21.21 CCL19/21 9p13 CCL24/26 7q11.23 Agiscono su un solo recettore non condiviso: specificità

8 Recettori per le chemochine Tossina della pertosse inibisce la stimolazione dei neutrofili con CXCL8 GPCR: recettori accoppiati a proteine G i, 7 domini transmembrana ECL1 NH 2 ECL2 ECL1 EC TM1 TM2 TM3 TM4 TM5 TM6 TM7 IC Rielaborato da Fernandez E.J.,Lolis E.,Structure, Function, and Inhibition of chemokines, Annual Review Pharmacol. Toxicol. 42: , 2002 HOOC

9 Classificazione: CXCR1-6, CCR1-11, XCR1,CX3CR % identità: predecessore ancestrale comune aa: 40KDa Solfatazioni o glicosilazioni aa acidi ECL1 Cys NH 2 ECL2 Cys ECL3 Cys EC TM1 TM2 TM3 TM4 TM5 TM6 TM7 DRYLAIVHA HOOC aa basici IC

10 Duffy Recettore per il protozoo Plasmodium vivax che causa la malaria presente sugli eritrociti Specifico per alcune chemochine CC e CXC Recettore 7TM, 25% identità con i recettori per le chemochine Non trasduce segnali in seguito al legame delle chemochine Fattore di clereance delle chemochine Presentazione delle chemochine ai leucociti D6 Espresso dai progenitori delle cellule emopoietiche e nella placenta Lega alcune chemochine della famiglia CC Induce un aumento del flusso di calcio intracellulare

11 Espressione costitutiva e inducibile CXCR5 CXCR4 CCR10 CCR11 CCR7 CXCR6 CCR5 CCR4 XCR1 Specifici Condivisi CX3CR1 CCR8 CCR6 CXCR1 CXCR2 CXCR3 CCR1 CCR3 CCR2 Rielaborato da Proudfoot A.E.I., Chemokine receptors: multifaceted therapeutic targets, Nature Reviews Immunology 2: ,2002

12 Attivazione del recettore Proteina G β γ Proteina G α β α γ α GTP GDP

13 La subunità Gβγ i Ca 2+ β γ PLCβ 2-3 DAG PKC Ca 2+ PI3Kγ Pyk2 InsP3 JNK, MAPK, Ca 2+ NFkB MAPK PKB BAD Caspasi9 Ca 2+

14 La subunità Gα i β γ α α RGS AC camp Ca2+, PKB,MAPK PKA FAK, PyK-2 Kinasi della famiglia di Src (Fgr, Lck, Lyn) PI3K (p85p110) MAPK PKB BAD Caspasi9

15 Inattivazione del recettore Omologa Eterologa Fosforilazione Β-arr parziale: PKC Internalizzazione? AP2 GRK Inattivazione di effettori a valle (PLC) MAPK Src Β-arr AP2 Β-arr AP2 Lisosomi

16 CXCR4: segnale prolungato Il recettore non è desensitizzato PKB può essere stimolata più volte PI3K p85,p110 PKB Segnalosomi

17 Oligomerizzazione dei recettori Attivi/inattivi Trasmissione veloce del segnale Monomero < 15s PLC: Ca2+ PI3K: PIP 3 Dimero 20-60s PKB, ERK, Src Cluster > 60s Legame dell arrestina e internalizzazione Rielaborato da Thelen M., Dancing to the tunes of chemokines, Nature Immunology 2: , 2001

18 Complessità del sistema Ridondanza e promiscuità e la specificità? Proudfoot A.E.I., Chemokine receptors:multifaceted therapeutic targets, Nature Reviews Immunology 2: ,2002

19 Chemochine e recettori virali Chemochine codificate da virus Citomegalovirus: vcxc1,vcxc2 legano CXCR1 Molluscum contagiosum virus: MC148 (chemochina CC) lega CCR11/2/5/8 e CXCR1/2/4 Proteine virali che inibiscono i recettori per le chemochine Attrarre le cellule target per infettarle o inibire la risposta immunitaria mediata dalle chemochine

20 Recettori per chemochine codificati da virus Herpesvirus saimiri: ECRF3 omologo a CXCR2 Citomegalovirus umano:us28 lega diverse chemochine della famiglia CC (MIP1, RANTES,MCP-1/3) Herpesvirus associato al sarcoma di Kaposi: KSV GPCR lega diverse chemochine della famiglia CC e CXC, con alta affinità IL-8; angiogenesi, oncogenesi; responsabile della patologia del KS Sequestrare le chemochine endogene come meccanismo di evasione della risposta immunitaria

21 Bibliografia Mackay C.R., Chemokines: What chemokine is that?,current Biology 7: R384-R386,1997 Fernandez E.J.,Lolis E., Structure, Function, and Inhibition of chemokines, Annual Review Pharmacol. Toxicol. 42: , 2002 Horuk R., Chemokine receptors, Cytokine and Growth Factor Reviews 12: ,2001 Proudfoot A.E.I., Chemokine receptors: multifaceted therapeutic targets, Nature Reviews Immunology 2: ,2002 Thelen M., Dancing to the tunes of chemokines, Nature Immunology 2: , 2001 Murphy M.P. et al., International union of Pharmacology.XII.Nomenclature for Chemokine receptor, Pharmacological Reviews 52: ,2000 New D.C. Wong Y.H., CC chemochine receptor-coupled signaling pathway, Acta Biochimica et Biophysica Sinica 35: ,2003

22 Bibliografia Zlotnik A. Yoshie O., Chemokines: A new classification system and their role in immunity, Immunity 12: ,2000 Nelson P.J. Krensky A. M., Chemokines,Chemokine receptors and allograft rejection, Immunity 14: ,2001 Moser B. et al., Chemokines: multiple levels of leukocytes migration control,trends in Immunology 25:75-84,2004 Olson T.S., Ley K., Chemokines and chemokine receptors in leucocyte trafficking, Am. J. Physiol. Regulatory Integrative Comp. Physiol. 283:7-28,2002 Tilton B.,Signal transduction by CXC chemokine receptor 4: stromal cellderived factor 1 stimulates prolonged protein kinase B and extracellular signal-regulated kinase 2 activation in T limphocytes, J.Exp.Med. 192: ,2000 Luttrell L.M. et al., Regulation of tyrosine kinase cascades by G-proteincoupled receptor, Current Opinion in Cell Biology 11: ,1999

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