IMMUNOTERAPIA SPECIFICA (ITS) Per immunoterapia specifica (ITS) o iposensibilizzazione specifica si intende la

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1 IMMUNOTERAPIA SPECIFICA (ITS) Definizione, Indicazioni e Controindicazioni Per immunoterapia specifica (ITS) o iposensibilizzazione specifica si intende la somministrazione a dosi scalari progressivamente crescenti di un estratto allergenico al soggetto allergico, con lo scopo di ridurre la sintomatologia provocata dall esposizione naturale all allergene stesso (1, 3). L ITS fu introdotta per la prima volta nella pratica clinica per il trattamento della pollinosi da Noon e Freeman nel 1911 (4). L efficacia clinica dell ITS deriva attualmente dalla possibilita di ottenere dei prodotti allergenici altamente standardizzati: la qualita del prodotto utilizzato e importante per ottenere dei risultati clinicamente validi. La standardizzazione e la calibrazione degli allergeni per l ITS devono rispondere a dei requisiti ben precisi descritti dalle societa scientifiche (5, 6). L interesse recente che l ITS ha suscitato anche in ambito pediatrico è dovuto al fatto che, sebbene i farmaci siamo molto efficaci e di solito ben tollerati, essi riescono solo parzialmente a modificare il corso naturale delle allergopatie respiratorie ( ). L immunoterapia invece è per sé una terapia eziologica che potrebbe modificare la storia naturale delle malattie allergiche. L indicazione all immunoterapia specifica e costituita dalle sindromi allergiche respiratorie (asma, rinite, congiuntivite) provocate da reazioni IgE-mediate verso allergeni respiratori. Nel valutare le indicazioni all immunoterapia nelle malattie allergiche, è importante considerare che le reazioni IgE-mediate si presentano spesso come malattie multiorgano. È proprio nei pazienti in cui vengono contemporaneamente coinvolti occhi, naso e polmoni che l ITS può portare maggiore beneficio (7). Prima di pensare di attuare una terapia immunologia specifica e essenziale che la diagnosi eziologica dei sintomi sia ben documentata dalla positivita dei tests cutanei specifici e/o dalle prove sierologiche (RAST) (8, 9). L indicazione all ITS si ha allora se la positivita dei tests e coerente con la storia

2 clinica del paziente e se le manifestazioni cliniche che ne derivano sono cosi rilevanti da resistere alla terapia usuale o da richiedere l uso di associazioni farmacologiche che, specie in eta pediatrica, possono preoccupare per i loro effetti collaterali. Devono pertanto essere presi in considerazione diversi aspetti tra cui la gravità e la durata dei sintomi, la necessità di ricorrere ai farmaci e la loro efficacia, il rapporto costo-beneficio del trattamento e la volontà del paziente di interferire con la storia naturale della malattia allergica mediante un trattamento specifico (10). Le controindicazioni alla pratica dell ITS sono chiare e comprendono (1): 1. malattie autoimmuni e immunodeficienze 2. neoplasie 3. severi problemi psicologici 4. trattamento con -bloccanti 5. scarsa compliance 6. asma severa non controllata dai farmaci o ostruzione irreversibile delle vie aeree (FEV1 inferiore del 70% del valore predetto 7. severe malattie cardiovascolari in cui puo essere pericolosa la somministrazione di adrenalina 8. bambini sotto i 5 anni di eta MECCANISMI D AZIONE I possibili meccanismi d azione costituiscono uno degli aspetti piu interessanti nello studio dell ITS per la molteplicita dei suoi possibili effetti sulla situazione fisiopatologica che caratterizza l infiammazione allergica. L ITS puo agire riducendo il reclutamento delle cellule infiammatorie, determinando una riduzione nel numero delle basofili e degli eosinofili nasali e cutanei (11), nonchè il rilascio dei loro mediatori quali istamina, proteine cationiche eosinofiliche e prostaglandine. Come

3 effetto dell ITS diminuiscono il numero di eosinofili e di eosinophil cationic protein nelle secrezioni nasali (12) e nel liquido di lavaggio alveolare (13). Un ulteriore meccanismo con cui l ITS modifica la reazione allergica è l incremento delle IgG, in particolare della sottoclasse IgG4. Nella fase precoce del trattamento si ha un incremento sia delle IgE che delle IgG, ma nell arco di poche settimane il rapporto tra IgE specifiche e IgG decresce di 10 volte. Tale evento comunque si puo realizzare nel corso di anni, pertanto spiega la fase tardiva dell effetto protettivo svolto dall ITS. Gli anticorpi IgG indotti dall immunoterapia agirebbero come anticorpi bloccanti competendo con le IgE per il legame con l allergene. Cio porterebbe ad inibire l attivazione IgE dipendente delle mastcellule e dei basofili. Infine, sebbene non ancora dimostrato, le IgG potrebbero alterare la capacità delle Antigen Presentino Cells di stimolare le cellule T attraverso il CD28, contribuendo allo stato anergico (14). Tuttavia, l ITS rush con incremento rapido delle dosi di allergene si è dimostrata efficace prima che potesse essere evidenziata ogni tipo di modificazione della produzione di anticorpi. (..) Per tale motivo, l incremento delle IgG in corso di immunoterapia può essere considerato un epifenomeno o bystandar della somministrazione di una adeguata quantità di allergene e rappresenta solo una parte del complesso meccanismo d azione dell immunoterapia allergene specifica. L ITS agisce anche modificando la risposta delle cellule T ad un trigger allergenico. E logico ritenere che il risultato finale dell ITS sia associato ad una deviazione di citochine proinfiammatorie da IL-4 e IL-5 a IFN, sia come conseguenza di di una ridotta risposta Th2 o una aumentata risposta Th1 (15). Studi sulla mucosa nasale prima e dopo ITS hanno dimostrato una soppressione della risposta allergica tardiva ed un aumento del numero di cellule che esprimono mrna per IFN (14). Si ritiene che l ITS induca quindi uno stato anergico delle cellule T periferiche (3). Non e chiaro se tale deviazione

4 immunologia sia dovuta ad una energia delle cellule Th2/Th0 o ad un aumento della risposta linfocitaria di tipo Th0/Th1. Un alternativa puo essere l amplificazione della risposta delle cellule CD8+ T suppressor che possono agire con un meccanismo di soppressione (14). E stato dimostrato che la risposta proliferativa così soppressa può essere pienamente ripristinata qualora la stimolazione antigenica delle cellule T anergiche avvenga in presenza di IL-2 o IL-15 (3). La piena capacità di sintetizzare IL-2 e INF- è anch essa riattivata dalla presenza delle suddette citochine. Al contrario, la stimolazione allergenica in presenza di IL-4 induce la sintesi di IL-4, IL-5 e IL-13 e quindi ripristina un pattern di citochine infiammatorie proprio dei linfociti Th2, determinando quindi una risposta di tipo allergico. L IL-10 è attivamente coinvolta nello sviluppo di anergia, si è dimostrato infatti, che la sua sintesi aumenta nelle 4 settimane successive all inizio dell immunoterapia per il veleno di imenotteri (3, 16). Essa blocca nelle cellule T il segnale di co-stimolazione dipendente dal CD28 (localizzato sulle cellule presentanti l antigene o APC). Conseguentemente le citochine presenti nel microambiente tissutale controllano le cellule T e gli effetti dell ITS. Le citochine possono indurre un pattern Th0/Th1 di tipo anergico che risulta associato con il successo dell ITS e una risposta immune normale oppure possono riattivare i linfociti Th2, mantenendo la reazione allergica. VIE DI SOMMINISTRAZIONE L iniezione sottocutanea degli estratti allergenici è sempre stata la via di somministrazione di scelta per l ITS. Tuttavia il fastidio legato all iniezione stessa e la possibile insorgenza di effetti avversi hanno condotto alla sperimentazione di altre vie di somministrazione dell allergene, quali: via orale: il vaccino (gocce, compresse o capsule) viene immediatamente deglutito; via sublinguale: il vaccino viene tenuto sotto la lingua per 1-2 minuti e poi deglutito;

5 via intranasale: l estratto (acquoso o in polvere) viene spruzzato nel naso; via bronchiale: il vaccino (acquoso o in polvere) viene inalato. Le vie locali di somministrazione dell ITS necessitano comunque di collaborazione da parte del paziente: ad es. l ITS sublinguale richiede, nella fase di mantenimento, 3 somministrazioni settimanali a domicilio contro un unica somministrazione mensile, dell ITS sottocutanea che, seppur da effettuarsi in ambiente ospedaliero, permette al paziente di essere valutato dal proprio allergologo. I primi tentativi di immunoterapia locale furono fatti all inizio del secolo, ma tale approccio fu utilizzato per decenni senza alcun rigoroso controllo scientifico. Ricerche recenti effettuate con studi in doppio cieco contro placebo, hanno evidenziato che alcune di queste vie di somministrazione possono rappresentare una valida alternativa alla via tradizionale sottocutanea anche nel bambino (.). La via orale e quella bronchiale non hanno trovato sufficienti riscontri di efficacia oppure hanno provocato effetti indesiderati importanti e pertanto non sono ritenute efficaci e sicure per la pratica clinica ( ). La via nasale è efficace soltanto nei pazienti affetti da rinite allergica e richiede una premedicazione locale con disodicromoglicao o nedocromile che deve essere continuata per tutto il periodo del suo utilizzo. Nella pratica clinica l utilizzo di questa via locale di somministrazione dell ITS è negli ultimi anni diminuita. La via non iniettiva più studiata è quella sublinguale (TAB.): la sua efficacia è stata dimostrata per l allergia agli acari della polvere di casa ed al polline di graminacee e parietaria ( ). Due studi riguardano rispettivamente i pollini di olivo e betulla ( ). Attualmente non sono riportati in letteratura studi riguardanti epiteli animali e muffe.

6 E possibile identificare nella immunoterapia sublinguale-slit una valida alternativa alla via sottocutanea di somministrazione dell allergene ed anche una terapia aggiuntiva in pazienti che devono praticare due vaccini. Non di meno, l ITS per via sottocutanea non può essere considerata come una terapia del passato. Wilson ( ) ha di recente evidenziato come in adulti affetti da rinite ed asma stagionale la via sottocutanea è più efficace rispetto alla via sottocutanea ed è in grado di modificare meglio la risposta immunologica dei pazienti trattati (IgG4 e risposta cutanea alle graminacee). La scelta terapeutica riguardante la via di somministrazione dei vaccini, pertanto, deve tenere conto della sintomatologia del paziente, della compliance del bambino e della sua famiglia, del costo dell estratto allergenico (di solito il vaccino sottocutaneo ha un costo inferiore), della tolleranza che ogni singolo bambino presenta alla somministrazione del vaccino. EFFICACIA L efficacia dell ITS e stata valutata in base a dei criteri rigidi stabiliti: sono infatti stati considerati solo articoli in doppio-cieco, che hanno utilizzato un placebo, pubblicati su riviste internazionali, con un preciso reclutamento dei pazienti, che hanno utilizzato estratti allergenici standardizzati, che hanno raggiunto dosi di mantenimento della terapia ottimali e che infine hanno riportato dati sull efficacia clinica (1). L immunoterapia specifica per via iniettiva si è dimostrata efficace nel trattamento dell asma ed in particolare della rinite allergica, della rinocongiuntivite allergica e dell anafilassi verso il veleno di imenotteri (17).

7 Una meta-analisi condotta su studi effettuati tra il 1966 e il 1996 ha evidenziato che l ITS è in grado di prevenire i sintomi dell ipersensibilità al veleno di imenotteri nel 79% dei pazienti trattati contro il 36% dei pazienti non trattati (18). In un altra meta-analisi, dove sono stati considerati 16 studi clinici, è emerso che l ITS è in grado di controllare i sintomi della rinite allergica e di ridurre l utilizzo dei farmaci (19). Per quanto riguarda l ITS e l asma (20), revisionando 24 studi clinici condotti tra il 1966 e il 1998 per un totale di 962 pazienti asmatici con allergia documentata, si è dimostrata nel 71% dei soggetti la capacità dell ITS di migliorare i sintomi, la funzionalità respiratoria e di ridurre il ricorso alla terapia farmacologia. In generale l efficacia dell ITS è da porsi in relazione con la durata della somministrazione (da 3 a 5 anni), con la dose di estratto di allergene e con il tipo di allergene utilizzato (21). A questo proposito si è visto che migliori risultati vengono ottenuti con gli estratti di Betulla, Graminacee, Ambrosia, Acari (22). Per quanto riguarda il tipo di allergene in causa, per gli acari della polvere l efficacia dell ITS e piu evidente in eta' pediatrica (23-25) che in eta adulta (26, 27) forse per un maggior grado di evoluzione in senso cronico che ha assunto il processo flogistico nel paziente adulto. Vi e uno studio inglese che ha evidenziato l efficacia dell ITS nei pazienti affetti da rinite/asma causata da allergia ai derivati epidermici del gatto (28). Uno studio condotto negli USA ha infine sottolineato i vantaggi sia nella gestione del paziente che nel controllo dell asma moderato-grave, della immunoterapia monovalente rispetto alla polivalente, in uso negli USA ma non consigliata dalle linee guida internazionali, in cui vengono miscelati diversi allergeni (29). EFFETTI COLLATERALI Nonostante i vantaggi clinici, l ITS, specie se sottocutanea, non è scevra dal rischio di insorgenza di effetti collaterali. Benché la frequenza di reazioni sistemiche che

8 compromettono la vita del paziente sia bassa, il trattamento potrebbe comunque comportare il rischio di reazioni anafilattiche (30). La mortalita da ITS rientra negli eventi assolutamente eccezionali: e stato calcolato che negli USA le reazioni fatali sono state di una ogni 2 milioni di iniezioni (31). La prevalenza di orticaria, angioedema ed asma negli adulti è di 1/10 13 iniezioni e per le reazioni sistemiche è di 1/10 4 iniezioni (32). Uno studio multicentrico ha dimostrato una probabilità del 3.7% che si verifichino reazioni sistemiche, nello 0.08% si è trattato di shock anafilattico. Le reazioni sistemiche possono essere osservate con tutti gli allergeni, sebbene siano più probabili con il vaccino per gli acari della polvere (33). A questo proposito si ritiene che gli estratti ad alto peso molecolare possano essere più sicuri (34). Gli effetti collaterali sono anche correlati con le condizioni cliniche del paziente. Gli asmatici sono infatti più predisposti a sviluppare reazioni sistemiche e gli allergeni non dovrebbero essere somministrati a soggetti con FEV 1 < 70%. In età pediatrica, invece, l ITS sembra avere un rischio minore di effetti collaterali come accertato tramite la valutazione di studi effettuati tra il 1973 e il 1989 (35, 36). Al fine di minimizzare le reazioni sistemiche avverse, è importante selezionare accuratamente i pazienti, identificare i fattori di rischio (30), continuare ad eseguire l eventuale terapia di fondo (34). Singole iniezioni settimanali sono generalmente ben tollerate, piuttosto che la rush immunotherapy che comporta una maggiore frequenza di effetti collaterali (30). È infine indispensabile che il paziente dopo la somministrazione dell allergene rimanga sotto lo stretto controllo del medico per almeno mezz ora. Nel caso in cui si verificasse l insorgenza di una reazione anafilattica la prognosi è correlata alla precoce identificazione dei segni e all immediato trattamento.

9 IL FUTURO DELL ITS: NUOVE POSSIBILITA TERAPEUTICHE Prevenzione di nuove sensibilizzazioni Due studi prospettici hanno evidenziato che L ITS è in grado di prevenire l insorgenza di nuove sensibilizzazioni in bambini asmatici monosensibili, allergici solo agli Acari della polvere di casa. Il primo trial effettuato in bambini di età inferiore a sei anni ha riguardato 44 bambini: 22 di essi hanno praticato ITS per Acari per un periodo complessivo di tre anni. Essi sono stati confrontati con altri 22 b. che non avevano ricevuto ITS. Il 45% dei bambini ai quali era stato somministrato il vaccino non hanno presentato nuove sensibilizzazioni. Tutti i controlli hanno presentato nel tempo almeno una nuova sensibilizzazione ( ). Il secondo studio durato 6 anni (3 anni di vaccino + 3 anni di follow-up) con bambini di età compresa tra 5 e 8 anni è stato effettuato in 138 bambini: 75 avevano ricevuto il vaccino per Acari, 63 non avevano praticato ITS. Alla fine del periodo di osservazione il 75% dei pazienti trattati non ha presentato altre sensibilizzazioni, rispetto al 33% dei pazienti di controllo ( ). Questi risultati suggeriscono che l ITS in bambini monosensibili agli Acari è in grado di alterare la storia naturale della allergia per quanto riguarda la prevenzione di nuove sensibilizzazioni. L intervento terapeutico precoce La sensibilizzazione allergica di solito comincia molto presto ed i sintomi ad essa correlati spesso si manifestano nella prima decade della vita (.). Inoltre è stato evidenziato l immunoterapia allergene specifica è più efficace nei bambini piuttosto che negli adulti ( ).

10 Il razionale per un intervento terapeutico precoce è codificato dalla possibilità di intervenire in una fase iniziale della malattia asmatica. Infatti lo studio più critico comparso in letteratura riguardante l ITS ( ) formula un giudizio complessivamente negativo su questo tipo di trattamento per la cura dell asma allergico infantile con una eccezione che riguarda i bambini più piccoli (di età inferiore a 8 anni) e affetti da asma lieve. Queste conclusioni sono molto importanti perché evidenziano la nuova posizione che L ITS dovrebbe avere nella strategia terapeutica per la cura dell asma allergico infantile: l inizio del trattamento nelle prime epoche della vita, quando è ancora possibile ridurre la severità delle malattie respiratorie allergiche. Eczema, Rinite, Asma. (Sarà possibile, in futuro, interrompere la marcia allergica?) Fino all 80% dei pazienti con eczema possono presentare asma nel corso della loro vita ( ). Per quanto riguarda la rinite questo passaggio è meno frequente e si attesta intorno al 20% (.); anche se è noto che bambini con rinite intermittente o persistente causata da pollini, possono presentare tosse e/o asma stagionale. Un recentissimo studio multicentrico effettuato in Nord Europa ha evidenziato che dopo due anni di immunoterapia, i bambini con rinite allergica alla Betulla e alle Graminacee presentavano una minore prevalenza di asma stagionale, rispetto ai bambini di controllo ( ) Tuttavia le questioni cruciali in età pediatrica riguardano come detto l evoluzione dell eczema verso l asma bronchiale ed inoltre l inizio precoce, nei primi mesi o nei primi anni di vita, del wheezing, della bronchite asmatica, della tosse asma equivalente e della loro possibile trasformazione in asma bronchiale vero e proprio (.). I futuri studi, pertanto, dovrebbero essere indirizzati verso questi importanti aspetti della prevenzione primaria e secondaria.

11 CONCLUSIONI L ITS, fuoriuscita ormai dall empirismo, è considerata un approccio terapeutico valido per il trattamento della rinite e dell asma allergico. E importante l accurata selezione del paziente da trattare, tenendo presente che l immunoterapia e la terapia farmacologica sono due trattamento complementari e non alternativi. L intervento terapeutico precoce è la nuova possibilità per la cura dei bambini allergici. Nei pazienti adeguatamente trattati l ITS è bene accetta ( ), ha un effetto durevole dopo la sospensione ( ) ed è sicura ( ). E essenziale somministrare vaccini standardizzati ed a dosi adeguate: basse dosi ed estratti allergenici somministrati per brevi periodi di tempo (es.: solo durante il periodo primaverile) sono scarsamente efficaci. In futuro la biologia molecolare e l immunologia potranno aprire la possibilità di manipolare la risposta immunitaria dell organismo in modi più efficaci e sicuri e di disporre di nuovi tipi di vaccino. Questi nuovi sviluppi saranno di potenziale beneficio terapeutico per le allergie, ma anche per le malattie autoimmuni. Le nuove strategie prevedono: vaccini che aumentino il rapporto Th1/Th2, modalità di somministrazione che portino le proteine più rapidamente in contatto con elementi di rilievo del sistema immunitario, derivati allergenici non anafilattogeni e anticorpi monoclonali anti-ige (1).

12 6 P=0.2 P=0.03 IL-5 mrna cells/mm B PS B PS IT PLACEBO C FIG. 1 Effetto dell immunoterapia, della durata di due anni praticata con vaccino di Graminacee, sull IL-5 mrna espresso a livello delle cellule della mucosa nasale. Wilson D.R. JACI 2001; 107:971-6

13 TAB. 1: Immunoterapia sublinguale Arrigoni S., Fiocchi A. ITS Gli studi controllati in pediatria Pneumologia Pediatrica 2001; 4: 28-34

14 TAB. 2: Prevenzione di nuove sensibilizzazioni in bambini monosensibili agli acari della polvere di casa G. B. Pajno et al.clin Exper Allergy 2001;31: 1-7

15 TAB. 3: Suggerimenti per aumentare l efficacia dell ITS in bambini affetti da asma bronchiale allergico L ITS dovrebbe essere prescritta in bambini con asma intermittente o con asma persistente lieve. Nei bambini con asma persistente lieve è opportuno praticare un periodo di terapia farmacologica (almeno tre mesi) con steroidi inalatori, prima di un eventuale inizio dell ITS. I bambini con asma persistente moderato necessitano di un lungo periodo di remissione clinica (almeno un anno), prima di un eventuale inizio dell ITS. La valutazione della funzionalità respiratoria è essenziale: escludere i pazienti con asma severo e/o con un FEV1 inferiore a 70% rispetto al valore normale per età, sesso, altezza. L ITS è allergene specifica, pertanto i bambini asmatici con multiple sensibilizzazioni allergiche e/o con prevalenti fattori scatenanti non allergici (infezioni virali ger), possono non beneficiare di questo trattamento immunologico. Considerare sempre la situazione socio-economica della famiglia e le ripercuzzioni che l ITS potrà avere sulla qualità della vita del bambino.

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