NUOVE PROSPETTIVE DI UTILIZZO ED IMPATTO SANITARIO DEI FARMACI CANNABINOIDI NELLA REGIONE MARCHE

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1 Alma Mater Studiorum Università di Bologna FACOLTA DI FARMACIA Corso di Laurea in Farmacia NUOVE PROSPETTIVE DI UTILIZZO ED IMPATTO SANITARIO DEI FARMACI CANNABINOIDI NELLA REGIONE MARCHE Tesi di Laurea pratico-professionale in Farmacovigilanza Presentata da: VALERIA FABBRI Relatore: Chiar.mo Prof. LUIGI PATREGNANI Sessione I Anno Accademico

2 INTRODUZIONE DALLA CANNABIS AL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE LA CANNABIS: UN APPROCCIO BOTANICO Classificazione tassonomica CANNABINOIDI NATURALI E SINTETICI Principi attivi Derivati sintetici IL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE I recettori cannabinoidi Il segnale endocannabinoide Gli endocannabinoidi NORMATIVA SULL USO DI CANNABIS E DERIVATI CENNI DI STORIA MODERNA DELLA CANNABIS LA REALTA ATTUALE: PAESI A CONFRONTO Canada Stati Uniti Olanda Spagna Germania Regno Unito LA SITUAZIONE LEGISLATIVA ITALIANA La normativa internazionale La normativa nazionale

3 Appelli, mozioni e proposte di legge L importazione dall Estero LA DELIBERA DELLA REGIONE MARCHE IL DOCUMENTO ISTRUTTORIO IL PROTOCOLLO INTEGRATIVO RUOLO FISIOPATOLOGICO ED IMPLICAZIONI TERAPEUTICHE DEI CANNABINOIDI INDICAZIONI TERAPEUTICHE ESAMINATE DALLA DELIBERA Dolore Neuroinfiammazione e sclerosi multipla Nausea ed emesi Stimolazione dell appetito Glaucoma ed altre patologie oculari NUOVE PROSPETTIVE DI APPLICAZIONE Patologie del sistema nervoso centrale Osteoporosi Patologie gastrointestinali Patologie cardiovascolari TOSSICITA Interazioni farmacologiche

4 5. FARMACI AUTORIZZATI: USO CLINICO E REAZIONI AVVERSE SATIVEX Descrizione Studi clinici Posologia Reazioni avverse DRONABINOL E MARINOL Descrizione Studi clinici Posologia Reazioni avverse NABILONE E CESAMET Descrizione Studi clinici Posologia Reazioni avverse ADR (ADVERSE DRUG REACTION): SEGNALAZIONI DI FARMACOVIGILANZA L IMPATTO SANITARIO DELLA DELIBERA 470/2008 NELLA REGIONE MARCHE MATERIALI E METODI ANALISI DEI DATI: I 3 CASI CLINICI DELLA Z.T.1 DI PESARO

5 Analisi del caso N Analisi del caso N Analisi del caso N RISULTATI DISCUSSIONE CONCLUSIONI BIBLIOGRAFIA LINKS

6 INTRODUZIONE Questo lavoro è un invito alla curiosità e alla scoperta. Di una pianta. Il cui uso medico affonda le radici nella Cina del III millennio a.c., che già la includeva nella più antica Farmacopea conosciuta. Dei suoi principi attivi. Il cui isolamento intorno alla metà del XX secolo ha segnato una svolta da un approccio empirico ad un approccio sperimentale. Del sistema endocannabinoide. Di un sistema ampiamente espresso all interno del nostro organismo ed intimamente correlato alle nostre funzioni fisiologiche. Del potenziale d applicazione dei cannabinoidi. Verso cui la ricerca sta dedicando molte forze, ottenendo risultati promettenti e di sempre più ampio respiro. Dei farmaci cannabinoidi autorizzati. Con uno sguardo attento alle loro indicazioni e critico verso i loro effetti collaterali. Della loro regolamentazione. Partendo da un analisi all interno della storia moderna, per approfondire la situazione contemporanea. Dello stato normativo Italiano. Tra gli ostacoli che la cannabis ed i farmaci incontrano in una realtà non ancora allineata al livello degli altri Paesi. Una discussione sicuramente sfaccettata, come sfaccettato è il contesto in cui si colloca l uso di questi farmaci. Tanto approfondita, quanto doverosa. Per inquadrare il senso della Delibera Regionale che ha facilitato l accesso alle terapie a base di cannabinoidi e nel suo primo anno sta offrendo interessanti prospettive di crescita. E per fornire spunti di riflessione su una questione ancora troppo silenziosa e poco conosciuta. 6

7 1. DALLA CANNABIS AL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE 1.1. LA CANNABIS: UN APPROCCIO BOTANICO 7

8 La canapa è una pianta erbacea a ciclo annuale. L'altezza varia tra 1,5-2 m, ma in sottospecie coltivate può arrivare fino a 5 metri. Presenta una lunga radice a fittone e un fusto, eretto o ramificato, con escrescenze resinose, angolate, a volte cave, specialmente al di sopra del primo paio di foglie. Le foglie sono picciolate e provviste di stipole; ciascuna è palmata, composta da 5-13 foglioline lanceolate, a margine dentato-seghettato, con punte acuminate fino a 10 cm di lunghezza ed 1,5 cm di larghezza; nella parte bassa del fusto le foglie si presentano opposte, nella parte alta invece tendono a crescere alternate, soprattutto dopo il nono/decimo nodo della pianta, ovvero a maturazione sessuale avvenuta. Salvo rari casi di ermafroditismo, le piante di canapa sono dioiche e i fiori unisessuali crescono su individui di sesso diverso. I fiori maschili (staminiferi) sono riuniti in pannocchie alle ascelle delle foglie e ciascuno presenta 5 tepali fusi alla base e 5 stami. I fiori femminili (pistilliferi) sono riuniti in gruppi di 2-6 alla base di brattee formanti corte spighe. La pianta germina in primavera e fiorisce in estate inoltrata. L'impollinazione è anemofila (trasporto tramite il vento). In autunno compaiono i frutti, degli acheni duri e globosi, ciascuno trattenente un seme con un endosperma carnoso ed embrione curvo Classificazione tassonomica Sull'esatta tassonomia del genere Cannabis (fam. Cannabaceae) vi sono opinioni diverse a seconda si consideri la specie monotipica o politipica. La nomenclatura binomiale (Linneo, 1735) considera tale genere come monotipico, con l unica specie denominata Cannabis sativa L. Nel 1785 il biologo Lamarck descrisse una seconda specie di Cannabis, che denominò Cannabis indica Lam.: questa specie, di minor importanza rispetto alla C. sativa come pianta da fibra, mostra un effetto più consistente nell uso voluttuario. Con il nome di Cannabis indica è entrata a far parte della Farmacopea di numerosi paesi, indicando pertanto la specie designata per le preparazioni medicinali. 8

9 Nel 1924 il botanico russo Janichevsky introdusse nella nomenclatura la canapa ruderale, definendola sia una varietà della C. sativa, sia una specie separata: C. sativa L. var. ruderalis Janisch. e Cannabis ruderalis Janisch. Nel 1976 Small e Cronquist nella loro revisione tassonomica definirono una singola specie di Cannabis, con due sottospecie: C. sativa L. subsp. sativa, and C. sativa L. subsp. indica (Lam.) Small & Cronq. L ipotesi era che le due sottospecie si differenziassero sostanzialmente come risultato della selezione dell uomo: la C. sativa subsp. Sativa era stata selezionata per la produzione di fibra o semi, mentre C. sativa subsp. Indica era stata selezionata a scopo medico e voluttuario. Studi tassonomici condotti negli stessi anni condussero il botanico Schultes ad individuare, sulla base di differenze morfologiche, almeno tre specie, C. sativa, C. indica, and C. ruderalis, rigettando così le teorie monotipiche. 9

10 1.2. CANNABINOIDI NATURALI E SINTETICI Principi attivi La cannabis contiene almeno 483 composti chimici, alcuni dei quali, tipici di questa specie, sono stati denominati cannabinoidi, o fitocannabinoidi. Altri composti presenti nella Cannabis, comunque ampiamente diffusi nel regno vegetale, sono i terpeni (il gruppo più abbondante, costituito da almeno 140 molecole tra cui il beta-mircene, il beta-cariofillene, il d- limonene e il linalolo) e i flavonoidi di cui si possono ricordare l apigenina, la quercetina e la canna flavina. I fitocannabinoidi sono composti di natura terpenofenolica a 21 atomi di carbonio. A differenza della maggior parte dei composti con azione sul SNC, incluso gli oppiacei, la cocaina, la nicotina e la caffeina, essi non contengono nitrogeni e quindi non sono alcaloidi. In passato si pensava che i fitocannabinoidi fossero presenti esclusivamente nella pianta di cannabis (Cannabis sativa L.), ma recentemente alcuni bibenzili simili ai cannabinoidi sono stati trovati in alcune briofite (Radula perrottetii e Radula marginata). I cannabinoidi derivano da una reazione di addizione tra fenoli e terpeni, sono apolari e caratterizzati da una bassa solubilità in acqua. La loro struttura chimica può essere descritta come quella di un terpene unito ad un resorcinolo a sostituzione alchilica, oppure come quella di un sistema ad anello benzopiranico. Le due descrizioni implicano anche una nomenclatura differente: con la prima il principale cannabinoide viene definito come delta-1-tetraidrocannabinolo (delta-1-thc), mentre con la seconda diventa delta-9-thc (fig.1.1). Fig.1.1: Numerazione secondo il sistema monoterpenoide (delta-1-thc) e secondo il sistema dibenzopiranico (delta-9-thc). 10

11 Sono stati finora identificati 66 cannabinoidi, la maggior parte dei quali può essere classificata all interno di 10 sottoclassi: tipo cannabigerolo (CBG); tipo cannabicromene (CBC); tipo cannabidiolo (CBD;); tipo delta-9-thc (Δ 9 -THC: vi appartengono un totale di 9 molecole, con catene laterali di 1, 3, 4, 5 atomi di carbonio); tipo delta-8-thc (Δ 8 -THC); tipo cannabinolo (CBN); tipo cannabinodiolo (CBDL) ; tipo cannabiciclolo (CBL); tipo cannabielsoino (CBE); tipo cannabitriolo (CBTL); tetraidrocannabivarina (THCV). I composti quantitativamente più importanti sono gli acidi del delta-9- THC, del cannabidiolo, del cannabicromene, del cannabigerolo e del cannabinolo (fig.1.2). La composizione varia nei differenti ceppi di cannabis ed in genere solo tre o quattro cannabinoidi si trovano in una pianta in concentrazioni superiori allo 0.1%. Gli acidi cannabinoidi del THC sono privi di azione psicotropa, e devono essere decarbossilati a fenoli per essere attivi e produrre gli effetti tipici della marijuana. Il rapporto tra acido e fenolo per il delta-9-thc varia tra 2:1 e >20:1 nelle foglie e nelle infiorescenze della Cannabis sativa. Fig.1.2: I principali cannabinoidi della Cannabis sativa. 11

12 I cannabinoidi si trovano soprattutto nella resina che viene prodotta dai peli ghiandolari (tricomi) localizzati per lo più nei calici dei fiori femminili e nelle foglioline intorno. Fig.1.3: Infiorescenze femminili a maturazione. Fig.1.4: Tricomi secernenti resina Derivati sintetici Il capostipite dei fitocannabinoidi, cui sono attribuiti i principali effetti e le proprietà psicoattive della cannabis, è il delta-9-thc. Il suo prodotto naturale di ossidazione è il cannabinolo che, insieme al cannabidiolo (caratteristica molecola priva di attività psicotropa), è stato identificato negli anni Quaranta (Hawks, 1982). Tuttavia il delta-9-thc non è stato identificato prima del 1964, anno in cui Gaoni e Mechoulam lo isolarono e sintetizzarono (Gaoni, 1964), e, studiandone la stereochimica, chiarirono che le proprietà biologiche risiedono nello stereoisomero L (Mechoulam, 1967). Queste scoperte condussero negli anni Settanta allo sviluppo di un ampio numero di analoghi sintetici, che includevano non solo i composti strutturalmente simili ai fitocannabinoidi, ma anche composti con strutture chimiche differenti, inclusi i cannabinoidi classici, non-classici e gli amminoalchilindoli. I cannabinoidi classici includono strutture tricicliche di tipo dibenzopiranico, tra cui possono essere ricordati (fig.1.5): 12

13 Acido ajulemico (HU-239); Dexanabinolo (HU-211); JWH-051; JWH-133; Nabilone. I cannabinoidi non-classici comprendono strutture bicicliche e tricicliche, analoghe del delta-9-thc, tra cui (fig.1.6): CP-55,940; HU-308. Tra gli amminoalchilindoli (fig.1.7): WIN 55, Acido ajulemico CP-55,940 Dexanabinol (HU-211) HU-308 Fig.1.6: Cannabinoidi non-classici JWH-051 JWH-133 WIN 55,212-2 Fig.1.7: Amminoalchilindoli Nabilone Fig.1.5: Cannabinoidi classici 13

14 Gli studi farmacologici si sono concentrati anche sulla sintesi di antagonisti al recettore (fig.1.8): AM 251; AM281; AM630 SR ; Rimonabant (SR141716A); Surinabant (SR147778). Tali composti sono considerati degli agonisti inversi, piuttosto che degli antagonisti puri: anziché bloccare la risposta indotta dall agonista, attivano una via del segnale opposta a quella dell agonista. AM251 AM281 AM630 SR SR141716A Surinabant Fig.1.8: Antagonisti cannabinoidi. 14

15 1.3. IL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE I recettori cannabinoidi Le prime indicazioni dell esistenza dei recettori cannabinoidi sono derivate dal fatto che l attività farmacologica dei cannabinoidi è significativamente influenzata dalla struttura chimica e che i cannabinoidi con i centri chirali mostrano stereoselettività: l attività farmacologica dell isomero (-)-trans-delta-9-thc è volte maggiore rispetto all isomero (+)-trans (Dewey, 1984) (fig.1.9). Fig.1.9: I due stereoisomeri del delta-9-thc. Dopo la dimostrazione negli anni Ottanta che un agonista radiomarcato possedeva dei siti leganti ad alta affinità, saturabili, stereospecifici (Devane, 1988), si tentò di identificare e clonare le strutture recettoriali coinvolte. I tessuti dei mammiferi esprimono almeno 2 recettori per i cannabinoidi: il primo, denominato CB 1, è stato identificato nel 1990 (Matsuda, 1990); il secondo, denominato CB 2, è stato descritto nel 1993 (Munro, 1993). Il recettore CB 1, di cui sono stati individuati i due sottotipi CB 1A (Shire, 1995) e CB 1B (Ryberg, 2005), è localizzato prevalentemente a livello del sistema nervoso centrale. Studi autoradiografici e immunoistochimici hanno rilevato le seguenti localizzazioni e funzioni (fig.1.10): gangli basali, con coinvolgimento nelle funzioni motorie, cognitive e nell apprendimento; cervelletto, in cui sono implicati nella coordinazione della funzione motoria, della postura e dell equilibrio; corteccia, sede delle attività cognitive superiori; 15

16 ippocampo, con un ruolo nei processi di apprendimento, di memoria e di stress; ipotalamo in cui presiedono alla regolazione della temperatura, dell attività neuroendocrina, dell appetito; amigdala, in cui integrano la dimensione emozionale-affettiva delle percezioni; midollo spinale dove sembrano prevalentemente coinvolti nell effetto antinocicettivo; tronco encefalico, da cui presiedono al controllo di nausea e vomito, dell appetito e della nocicezione; nucleo del tratto solitario, in cui sono coinvolti nelle percezioni viscerali e nei meccanismi di nausea e vomito; sostanza grigia periacqueduttale, da cui presiedono ai meccanismi dell analgesia. Fig.1.10: Localizzazione dei recettori CB 1 a livello del sistema nervoso centrale. In rosso le regioni a maggior densità, in nero le regioni con una minor espressione recettoriale. La localizzazione prevalentemente centrale dei recettori CB 1 non esclude la loro presenza nelle cellule e nei tessuti periferici, dove si ritrovano a concentrazioni più ridotte. 16

17 I recettori CB 2 sono espressi prevalentemente a livello periferico, nelle cellule del sistema immunitario ed ematopoietico, ma più recentemente la loro presenza è stata rilevata a livello cerebrale (Van Sickle, 2005; Gong, 2006), incluse le cellule gliali, nelle cellule non-parenchimatiche di fegato cirrotico (Julien, 2005), nel pancreas endocrino (Juan-Pico, 2005), nell osso (Karsak, 2004; Idris, 2005) e nei cheratinociti (Ibrahim, 2005). Nuovi recettori cannabinoidi non-cb 1 e non-cb 2 Studi più recenti hanno supportato l esistenza di nuovi recettori, non ancora clonati, sulla base di azioni cannabinoidi rilevate in topi CB 1 e CB 2 -knockout. Se ne possono menzionare almeno quattro: 1. Recettore centrale putativo TRPV-1. Appartenente alla famiglia dei canali ionici di tipo TRP (Transient Receptor Potential), il recettore vanilloide di tipo 1 è un canale non-selettivo per gli ioni calcio, magnesio, e sodio di natura eccitatoria, attivato da molecole con nucleo vanilloide quali capsaicina e analoghi. E implicato nell integrazione degli stimoli nocicettivi; 2. Recettore putativo non-cb 1 e non-cb 2 per l abnormal cannabidiol (Abn-CBD). Sensibile al regioisomero sintetico del cannabidiolo, il recettore è accoppiato alle proteine G i/o (Offertaler, 2003), e media delle risposte ipotensive e di vasodilatazione mesenterica (Jarai, 1999); 3. Recettore putativo non-cb 1 e non-cb 2. Denominato recettore per la palmitoiletanolamide, quando attivato riduce il dolore associato ad uno stato infiammatorio; il recettore implicato sembra appartenere alla superfamiglia dei recettori nucleari PPAR, e precisamente PPAR-α (i cui ligandi naturali sono gli acidi grassi saturi ed insaturi, quali l acido oleico, palmitico, linoleico, arachidonico) (Lo Verme, 2005). Esistono comunque numerose altre evidenze a supporto degli effetti dei cannabinoidi sui recettori PPAR-α, PPAR-β, e PPAR-γ (Sun, 2007). 4. Recettore WIN : a livello di questo recettore si è notato che l endocannabinoide anandamide e l aminoalchilindolo WIN sono in grado di promuovere il legame del GTPγS. Questo 17

18 recettore esibisce una diversa farmacologia rispetto ai recettori CB 1 e CB2, dal momento che non risulta attivato né dal delta-9-thc, né dagli agonisti cannabinoidi classici Il segnale endocannabinoide La stimolazione dei recettori CB 1 e CB 2 attiva un gran numero di vie di trasduzione del segnale, attraverso il sottotipo G i/o della famiglia delle proteine G. Entrambi i recettori presentano infatti un architettura a sette domini transmembranari, accoppiati alle proteine eterotrimeriche G (fig1.11). Il legame degli agonisti conduce ad una riduzione della produzione di AMP ciclico per inibizione dell attività dell adenilato ciclasi, generalmente correlato alla subunità G α libera. Altri effetti sono invece mediati dal dimero libero G βγ. Tra questi: l attivazione di tutti i membri delle tre famiglie di chinasi delle proteine attivate dal mitogeno (MAPK): chinasi p44/42 MAP, chinasi p38, chinasi JUN-terminale (Wartmann, 1995; Derkinderen, 2001; Rueda, 2000); l attivazione della fosfatidilinositolo-3-chinasi (PI3K) (Gómez Del Pulgar, 2002); l aumento del legame del GTPγS (Guanosin trifosfato-gamma-tio) non idrolizzabile (Sim, 1996); la regolazione dell attività di alcuni tipi di canali del calcio (principalmente del tipo N) e del potassio (Mackie, 1992; Mackie, 1995). I cannabinoidi possono anche regolare l attività delle fosfatasi: ne sono un esempio la regolazione CB 1 -mediata della calcineurina (proteinfosfatasi 2b) (Cannich, 2004), e l attivazione della fosfatasi-1 della chinasi della proteina attivata dal mitogeno, che gioca un ruolo 18

19 importante nelle proprietà anti-infiammatorie dei cannabinoidi (Eljaschewitsch, 2006). Fig.1.11: Struttura dei recettori CB 1 e CB 2 a sette domini transmembranari. L omologia dei due recettori è di circa il 44% (fino all 82% nei domini transmembrana). Effetti dei cannabinoidi sulla neurotrasmissione: i recettori CB 1 presinaptici I recettori cannabinoidi CB 1 sono presenti anche a livello pre-sinaptico: questa collocazione suggerisce un effetto modulatorio dei composti cannabinoidi sulla neurotrasmissione, fenomeno definito come plasticità sinaptica mediata dagli endocannabinoidi. A conferma di questo sono i dati sperimentali che dimostrano l inibizione del rilascio di numerosi mediatori tra cui: L-glutammato, GABA, noradrenalina, dopamina, serotonina e acetilcolina. I meccanismi cellulari implicati nel processo di inibizione sembrano essere correlati all effetto diretto di blocco dei canali del calcio di tipo N, operato dall attivazione del recettore CB 1 (Caulfield, 1992; Mackie, 1992). In alcuni casi gli studi hanno evidenziato l esistenza di meccanismi indipendenti dal calcio, proponendo ad esempio l implicazione dei canali del potassio. L effetto inibitorio sull adenilato ciclasi causa una ridotta fosforilazione dei canali del potassio di tipo A ad opera della chinasi A camp-dipendente: questo si traduce in 19

20 un attivazione dei canali con un accorciamento della durata del potenziale d azione. Nuove prospettive sul ruolo fisiologico dei cannabinoidi sono emerse con la scoperta dei meccanismi della soppressione dell inibizione indotta dalla depolarizzazione (DSI) e della soppressione dell eccitazione indotta dalla depolarizzazione (DSE) (fig.1.12). La DSI, nota già da diversi anni (Alger, 1995), coinvolge i neuroni GABAergici (di tipo inibitorio), ed è particolarmente prominente nell ippocampo e nel cervelletto, mentre la DSE, descritta solo più recentemente (Kreitzer, 2001), coinvolge la neurotrasmissione glutammatergica (di tipo eccitatorio). Il meccanismo è legato ad un messaggero cannabinoide che, rilasciato dal neurone post-sinaptico, si lega agli eterocettori del neurone pre-sinaptico, modulandone il rilascio del neurotrasmettitore: il cannabinoide funziona pertanto come un messaggero retrogrado. Solo nel 2001 si scoprì l implicazione dei cannabinoidi in questa forma di feedback, mentre prima era supposto l intervento del glutammato: tale affermazione risulta avvallata dalla dimostrazione che l antagonista CB 1 AM251, già alle basse dosi, è in grado di bloccare la DSI, in contrasto con il debole e scarsamente specifico blocco ottenuto con gli antagonisti del glutammato (Wilson, 2001). Questi meccanismi di inibizione, che persistono per alcuni secondi, sono noti come forme di plasticità sinaptica a breve termine, indotte da un aumento della concentrazione di calcio nel neurone post-sinaptico, che induce il rilascio degli endocannabinoidi. Tali meccanismi giocano un ruolo fondamentale nel controllo dei circuiti neuronali, in particolare cerebellari ed ippocampali; è stato inoltre suggerito per la DSE un effetto neuroprotettivo legato alla riduzione dell eccitotossicità e della morte neuronale causate da uno sbilanciamento del segnale glutammatergico. 20

21 Fig.1.12: Meccanismo della DSI (soppressione della inibizione indotta dalla depolarizzazione). L aumento di calcio a livello della cellula post-sinaptica depolarizzata induce la sintesi e la liberazione di cannabinoidi. I cannabinoidi agendo come messaggeri retrogradi, causano una iperpolarizzazione del terminale pre-sinaptico, che riduce l ulteriore rilascio del neuromediatore. DSI e DSE non sono però le uniche forme note di plasticità sinaptica mediata dagli endocannabinoidi: si possono citare ad esempio (Mackie, 2005): soppressione metabotropica dell inibizione o dell eccitazione (MSI/MSE). In questo meccanismo sono coinvolti l acetilcolina ed il glutammato rilasciati dalle cellule adiacenti: questi mediatori, legandosi rispettivamente ai recettori muscarinici M 1,M 3 ed ai recettori metabotropici del glutammato del gruppo I, attivano la produzione degli endocannabinoidi. Gli endocannabinoidi, una volta rilasciati, diffondono attraverso lo spazio sinaptico e si legano ai recettori CB 1 pre-sinaptici, producendo una inibizione transitoria della neurotrasmissione. Depressione a lungo termine (LTD). In questo meccanismo la stimolazione ripetuta a bassa frequenza della trasmissione glutammatergica conduce ad una prolungata attivazione dei 21

22 recettori metabotropici del gruppo I e ad un elevata produzione di endocannabinoidi. La prolungata attivazione dei recettori CB 1 che ne deriva conduce ad una inibizione a lungo termine della trasmissione glutammatergica che permane anche dopo la produzione di endocannabinoidi Gli endocannabinoidi L esistenza di specifici recettori nelle cellule dei mammiferi in grado di legare i fitocannabinoidi ha sollevato l idea della presenza di ligandi endogeni. Le prime conferme giunsero nel 1992, con l isolamento dal cervello di maiale del lipide arachidonoiletanolammide (AEA), amide dell acido arachidonico con l etanolammina (Devane, 1992). Tale molecola, denominata anandamide, secondo una parola sanscrita che significa stato di grazia, mostrava un alta affinità recettoriale, mimando le proprietà del THC. L anandamide è un agonista parziale o pieno dei recettori CB 1, in base al tessuto e all azione biologica considerata, mentre, pur legandosi ai recettori CB 2, mostra verso di essi una minor affinità e un azione antagonista. Tre anni più tardi la scoperta dell anandamide fu identificato, ad opera di due gruppi indipendenti (Mechoulam, 1995; Sugiura, 1995), un secondo endocannabinoide, il 2-arachidonoilglicerolo (2-AG). Questo composto mostra un affinità per i due recettori simile a quella dell anandamide, ma un attività superiore. ANANDAMIDE 2-ARACHIDONOILGLICEROLO Fig.13: I primi 2 endocannabinoidi identificati: anandamide e 2-arachidonoilglicerolo. 22

23 Più recentemente sono stati identificati altri 5 endocannabinoidi: Noladin etere, che mostra una buona affinità per il recettore CB 1 ed una debole capacità legante per il CB 2 ; Virodamina, agonista parziale dei recettori CB 1 (con attività antagonista in vivo) e agonista pieno dei recettori CB 2 ; N-arachidonoildopamina (NADA); Dihomo-γ-linoleoiletanolammide (HEA), con affinità CB 1 ; Docosotetraenoiletanolammide (DEA), con affinità CB 1. Biosintesi e metabolismo degli endocannabinoidi L anandamide, come tutti gli endocannabinoidi, non viene immagazzinata, ma viene sintetizzata al momento, in risposta all innalzamento dei livelli intracellulari di calcio. Questo comportamento, diverso rispetto alla maggior parte dei neurotrasmettitori, sembra legato alla natura lipofila che caratterizza questi ligandi: infatti le molecole fosfolipidiche di membrana servono per essi sia da precursori, sia da forma di deposito. In particolare il precursore dell anandamide è l Narachidonoilfosfatidiletanolammina (NAPE), che subisce conversione ad opera della fosfolipasi D. L anandamide è rimossa dai siti d azione tramite processi di ricaptazione cellulare che coinvolgono: proteine carrier transmembranarie, proteine leganti associate alla membrana, e/o diffusione semplice. Subisce metabolizzazione intracellulare ad acido arachidonico ed etanolammina, catalizzata dall idrolasi delle ammidi degli acidi grassi (FAAH), enzima che nei neuroni centrali è situato prevalentemente nelle superfici citosoliche delle cisterne del reticolo endoplasmatico liscio e nei mitocondri. L anandamide è metabolizzata anche ad opera di altri enzimi: PAA (palmitoylethanolamide-preferring Acid Amidase), ciclossigenasi-2, lipossigenasi e citocromo P450. Il 2-arachidonoilglicerolo viene sintetizzato a partire dal diacilglicerolo, per azione della diacilglicerolo (DAG) lipasi. Analogamente all anandamide, il 2-AG viene rimosso dai siti d azione attraverso dei 23

24 meccanismi di ricaptazione cellulare e metabolizzato a livello intracellulare: nonostante sia rapidamente idrolizzato dalla FAAH, dalla ciclossigenasi-2, dalla lipossigenasi, la principale via di degradazione sembra essere quella della monoacilglicerolo (MAG) lipasi, che produce acido arachidonico e glicerolo. Ruolo fisiologico del sistema endocannabinoide Il sistema endocannabinoide, con i suoi specifici recettori, ligandi ed enzimi inattivanti svolge dunque un ruolo neuromodulatorio, andando ad influenzare l attività degli altri sistemi di neurotrasmissione. I cannabinoidi e la concomitante attivazione dei recettori CB 1 sono coinvolti nell effetto antinocicettivo, nel controllo del movimento e nell inibizione della memoria a breve termine. Il sistema endocannabinoide ha poi un ruolo fondamentale nella regolazione della secrezione di ormoni, non solo attraverso un azione sull ipotalamo, ma anche attraverso un azione diretta sulla ghiandola pituitaria. Sono state recentemente descritte l espressione dei recettori CB 1 e la sintesi degli endocannabinoidi a livello delle cellule ipofisarie, la capacità di queste molecole di inibire la secrezione della prolattina e dell ormone della crescita, nonché di aumentare la produzione dell ormone adrenocorticotropo (ACTH) (Pagotto, 2001). La modulazione dell asse ipotalamo-ipofisi-surrene ad opera dei cannabinoidi, ed il coinvolgimento nelle risposte su base di stress sono supportate dalla dimostrazione che gli agonisti cannabinoidi sono in grado di produrre effetti ansiolitici. Inoltre il sistema endocannabinoide è in grado di modulare le risposte immunitarie ed infiammatorie e varie funzioni fisiologiche, tra cui quelle cardiovascolari (inducendo vasodilatazione e variazioni nella frequenza e nella gittata cardiaca), quelle respiratorie (provocando iper- o ipoventilazione e broncodilatazione), quelle riproduttive (inibendo la secrezione di testosterone, provocando anovulazione, rilassamento uterino) e quelle oculari (riducendo la pressione endoculare). Un altra 24

25 prospettiva estremamente interessante è quella legata alle proprietà antitumorali. Da aggiungere è infine il ruolo neuroprotettivo sostenuto da questa classe di composti, particolarmente utile nel danno ipossico e traumatico. 25

26 2. NORMATIVA SULL USO DI CANNABIS E DERIVATI 2.1. CENNI DI STORIA MODERNA DELLA CANNABIS La cannabis, come tutte le altre sostanze dotate di potenziale d abuso, è da tempo oggetto di numerose dispute che vedono contrapporsi le spinte proibizioniste e quelle antiproibizioniste. Il dibattito in particolare si è acceso nei primi anni del Novecento, interessando il panorama internazionale a partire dal primo trattato riguardante il controllo delle sostanze d abuso, l International Opium Convention del 1912, sottoscritto da dodici potenze tra cui l Italia, avente come obiettivo il controllo della produzione, della distribuzione, della vendita, dell importazione di morfina e cocaina. La Convenzione entrò in vigore a livello mondiale nel 1919 con l inclusione nel Trattato di Versailles. La seconda conferenza ebbe luogo nel 1924, ed istituì un organismo internazionale di controllo, il Permanent Central Opium Board. In questa sede l Egitto, con l appoggio della Cina e degli Stati Uniti, richiese l introduzione dell hashish nella Convenzione. La cannabis fu inserita, al pari di morfina e cocaina, tra le sostanze narcotiche con la decisione di stabilire un controllo che impedisse il traffico illecito della Cannabis indica. Furono dichiarate legittime la manifattura, l importazione, la vendita, la distribuzione, l esportazione e l uso al solo scopo medicoscientifico delle preparazioni galeniche (estratto e tintura) della Cannabis indica. In seguito a questa convenzione, sulla base degli effetti psicotropi ritenuti dannosi, numerosi stati la dichiararono illegale. Negli stessi anni però, gli studi su questa pianta cominciavano a portare timidamente alla luce, in maniera empirica, gli effetti benefici dell azione euforizzante e stimolante dell appetito negli stati depressivi e ansiosi, il potenziale nel trattamento della sindrome astinenziale da morfina, le azioni positive su pazienti epilettici, l attività antibatterica. 26

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