Le patologie neuroendocrine

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1 Le patologie neuroendocrine Il sistema ipotalamo-ipofisario Inquadramento generale delle patologie associate o non associate ad alterazioni della funzione Principali patologie da iperfunzione e da ipofunzione Quadri clinici dominanti Incidentalomi ipofisari Diagnostica funzionale Principi generali di terapia medica e chirurgica

2 NEUROENDOCRINOLOGIA Controllo neuroendocrino delle funzioni ipofisarie La ghiandola pineale e le sue funzioni (melatonina) La funzione e le patologie ipofisarie anteriori Neuropeptidi e regolazione elle funzioni viscerali e metaboliche Comportamente alimentare e neuroptidi Controllo della sete e neuropeptidi Neurosteroidi Interazioni neuroendocrine-immunologiche Citokine e funzione neuroendocrina: fase di risposta acuta Regolazione neuroendocrina dei processi immunologici Psiconeuroendocrinologia Neuropetidi e sindrome di adattamento allo stress (allostasi)

3 Il sistema ipotalamoipofisario

4 Ipofisi anteriore e organi bersaglio Ormone ipofisario ACTH TSH LH FSH GH Prolattina Ghiandola bersaglio Surreni Tiroide Gonadi Gonadi Fegato, ossa, adipociti, ecc.. Mammella, ecc. Ormone periferico Cortisolo T3, T4 Testosterone (uomo) Estradiolo (donna) Testosterone (uomo) Estradiolo (donna) IGF-1???

5 Classificazione degli ormoni dell ipofisi anteriore Classe Ormoni P.M. Amino Acidi Carboidrati Gene per ρ subunità cromosoma Peptidi ACTH POMC derivati αmsh βlph βendorfine Glicoproteici LH α 89; β 115 1% Ac.sialico 19 FSH α 89; β 115 5% Ac.sialico 11 TSH α 89; β 112 1% Ac.sialico 1 Somato- GH mammotropi PRL

6 Differenti tipi di cellule miste negli adenomi ipofisari umani (I) Cellule miste FSH+LH GH + PRL GH+TSH PRL+α subnità Adenomi FSH-LH secernenti GH e PRL secernenti GH e TSH, GH TSH e α subunità secernenti PRL+α subunità, PRL+TSH+ α subunità, PRL+TSH+ FSH+ α subunità,secernenti Presentazione clinica Ipersecrezione di FSH-LH o valori plasmatici normali Acromegalia, iperprl, acromegalia e iperprl Acromegalia ed ipertiroidismo iperprl, iperprl e ipertiroidismo

7 Differenti tipi di cellule miste negli adenomi ipofisari umani (II) Cellule miste Adenomi Presentazione clinica ACTH+α subunità FSH+TSH GH+FSH o LH PRL+FSH o LH GH+PRL+α subnità Silenti, ACTH e α secernenti FSH-TSH secernenti LH-FSH e GH secernenti LH-FSH e PRL secernenti GH e PRL, α secernenti No segni e sintomi di ipersecrezione ormonale Ipersecrezione di FSH o normali valori plasmatici Ipersecrezione di FSH-LH Ipersecrezione di FSH-LH e iperprl No segni e sintomi di ipersecrezione ormonale

8 Classificazione anatomica degli adenomi ipofisari Microadenomi: dimensioni < 10 mm Macroadenomi: dimensioni > 10 mm Adenomi a solo sviluppo endosellare Adenomi a sviluppo extrasellare

9 Prevalenza degli adenomi ipofisari Tipo adenoma Adenoma GH-secernente Adenoma PRL-secernente Adenoma GH+PRL-secernente Adenoma ACTH-secernente Adenoma ACTH-secernente silente Adenoma TSH-secernente Adenoma gonadotropo-secernente Null-cell adenoma Adenoma a secr. pluriormonale Prevalenza % 13,3 27,3 7,5 10,1 5,1 1,0 9,0 25,6 1,1

10 Classificazione degli adenomi ipofisari Ad. Somatotropo a granuli densi Ad. Somatotropo a granuli sparsi Ad. A cellularità mista Ad. Mammosomatotrope Ad. A cellula staminale acidofila Ac. Lattotropo Ad. Corticotropo sintomatico Ad. Corticotropo silente Ad. Tireotropo Ad.gonadotropo Ad. Pluriormonale Ad. Null cell Oncocitoma ipofisario (GH secernente) (GH secernente) (GH + PRLsecernente) (GH + PRLsecernente) (GH + PRLsecernente) ( PRLsecernente) (ACTH, βlph, endorfine secernente) (ACTH, βlph, endorfine secernente) (TSH secernente) (FSH/LH secernente) (GH+TSH / GH+α-sub, GH+PRL+α-sub FSH+TSH, GH+TSH, LH/ACTH+α-sub) (non secernente) (FSH, LH)

11 Cefalea Sintomi dei tumori ipofisari: effetti compressivi a) Stiramento della dura madre b) Idrocefalo (raro) Difetti del campo visivo Fibre retiniche nasali compresse dal tumore Paralisi dei nervi cranici ed epilessia del lobo temporale estensione laterale del tumore Rinorrea di liquor al di sotto della estensione del tumore

12 Sintomi dei tumori ipofisari: effetti ormonali - Adenoma GH-secernente: gigantismo (insorgenza in età giovanile), acromegalia (insorgenza in età adulta) - Adenoma ACTH-secernente: malattia di Cushing - Prolattinoma: sindrome iperprolattinemica - Tireotropinoma: ipertiroidismo da inappropriata secrezione di TSH - Gonadotropinoma: sintomatologia sfumata ed aspecifica

13 Modello a più stadi della patogenesi degli adenomi ipofisari (I) Schema 1: una iniziale mutazione (iniziazione) è destinata a rimanere silente se non intervengono fattori di stimolo (promozione), rappresentati da disordini ipotalamici. Promozione Iniziazione Mutazioni spontanee o acquisite Mutazioni oncogeniche (gsp) Eccesso di releasing hormones Difetto di inhibiting hormones Fattori di crescita Ormoni Cellula progenitrice Cellula differenziata Cellula trasformata Espansione clonale Tumore

14 Modello a più stadi della patogenesi degli adenomi ipofisari (II) Schema 2: il maggior ritmo di replicazione cellulare indotto da stimoli iperplasizzanti potrebbe facilitare il verificarsi di mutazioni spontanee. Iperstimolazione eccesso di releasing hormones Difetto di inhibiting hormones Fattori di crescita Ormoni Iniziazione Mutazioni spontanee o acquisite Mutazioni oncogeniche (gsp) Cellula progenitrice Cellula differenziata Cellula trasformata Espansione clonale Tumore

15 Quadro clinico del gigantismo

16 Quadro clinico dell acromegalia

17 Quadro clinico dell acromegalia

18 Quadro clinico della Malattia di Cushing

19 Iperprolattinemia nella donna. Galattorrea Ipogonadismo (amenorrea, ipoestrogenismo, infertilità, ecc.)

20 Iperprolattinemia nell uomo Ipogonadismo, Disfunzioni sessuali, D.E. Osteoporosi

21 Iperprolattinemia e DE Meccanismi coinvolti : riduzione della pulsatilità del GnRH con conseguente diminuita secrezione delle gonadotropine (FSH e LH) e riduzione della produzione dei livelli di testosterone. probabile meccanismo diretto della PRL nel controllo della attività sessuale (il ripristino di livelli normali di testosterone non modifica il quadro clinico che risente invece della normalizzazione dei valori di PRL tramite agonisti dopaminergici)

22 Test di I livello per lo studio funzionale degli adenomi ipofisari GH ACTH PRL TSH LH/FSH livelli elevati di IGF1 No soppressione del GH durante OGTT cortisolo libero urinario elevato soppressione con desametazone (1 mg/ore 23) PRL plasmatica elevata (prelievi seriati) TSH, FT3 ed FT4 aumentati aumento LH/FSH plasmatici

23 Diagnostica strumentale INDAGINI PER IMMAGINE Rx standard del cranio in proiezione anteroposteriore RMN (indagine di riferimento) TC INDAGINI OFTALMOLOGICHE Campimetria visiva Oftalmoscopia

24 Diagnostica strumentale: RMN della regione sellare

25 Diagnostica strumentale: RMN della regione sellare

26 Principi generali di terapia Sindrome clinica Acromegalia M. Cushing Ormone prevalente GH ACTH Terapia Medica Possibile, a volte efficace (octreotide) Raramente efficace Terapia chirurgica Parz. efficace Parz. efficace Prolattinoma PRL Efficace(DA-ergici) Efficace TSH-oma Adenomi non secernenti Gonadotropinomi TSH Vari FSH/LH Teoricamente efficace(octreotide) Raramente efficace Raramente efficace Efficace Efficace * Efficace* * dipende dalle dimensioni

27 Patologia da ipofunzione ipofisaria Principi generali Classificazione Quadri clinici Terapia

28 Quadro clinico di patologia sopraipofisaria

29 Ipopituitarismi: eziopatogenesi Primitivi Iatrogeno (post chirurgico, post attinico) Traumi cranici Malattie infiammatorie Malattie infiltrative (emocromatosi, istiocitosi, ecc.) Malattie vascolari (aneurismi carotide interna, trombosi del seno cavernoso) Tumori - sellari (adenomi, metastasi) - soprasellari con invasione sellare (craniofaringiomi) Sindrome sella vuota Necrosi ischemica (da shock postpartum, da occlusione vasi ipofisari) Secondari Iatrogeno (post chirurgico: interruzione peduncolo; farmacologico: CCS) Traumi cranici Malattie infiammatorie Malattie infiltrative (emocromatosi, istiocitosi, ecc.) Malattie vascolari (aneurismi carotide int., trombosi del seno cavernoso) Tumori soprasellari senza invasione sellare (craniofaringiomi) Anoressia nervosa

30 Panipo pituitarismo: quadro clinico

31 Ipopituitarismo: clinica Variabile in rapporto a: 1. Età di insorgenza 2. Rapidità 3. Eziologia 4. Estensione del deficit endocrino Quadro di panipopituitarismo - segni neurologici (nelle forme da neoplasia) - segni endocrini ( prevalenza di quelli da deficit di ACTH gonadotropine, TSH - segni generali: apatia, astenia, ipotermia, aspetto vecchieggiante, cute fredda, depigmentata, capelli sottili, radi, calo ponderale, ecc.

32 Diabete insipido