EMATOLOGIA LINFOMI NON-HODGKIN. direttori della collana Franco Mandelli, Giuseppe Avvisati. Bertrand Coiffier

Transcript

1 EMATOLOGIA 1 direttori della collana Franco Mandelli, Giuseppe Avvisati LINFOMI NON-HODGKIN 7 Bertrand Coiffier Ospedale Civile - Università Claude Bernard Lione, Francia

2 EMATOLOGIA DIRETTORI DELLA COLLANA Franco Mandelli, Giuseppe Avvisati Dipartimento di Biotecnologie Cellulari ed Ematologia Università La Sapienza, Roma ACCADEMIA NAZIONALE DI MEDICINA Forum per la Formazione Biomedica DIREZIONE SCIENTIFICA Luigi Frati - Leonardo Santi DIREZIONE DIDATTICA Stefania Ledda REDAZIONE P.zza della Vittoria, 15/ Genova Tel. 010/ Fax 010/ COORDINAMENTO EDITORIALE Gabriella Allavena IMPAGINAZIONE Giorgio Prestinenzi, Giuliana Vaglio REVISIONE Federico Bottini PROMOZIONE Luisa Baggiani PROGETTO GRAFICO Firma Service - C.so Dogali, 3a Genova SERVIZIO STAMPA EFFE - Via Cesiolo, Verona 1998 Forum Service Editore s.c.a r.l. P.zza della Vittoria, 15/ Genova Distributore unico per l Italia: Del Porto S.p.A. - Via Meucci, Noceto (PR) Tel. 0521/ Fax 0521/ Tutti i diritti sono riservati. Nessuna parte del libro può essere riprodotta o diffusa senza il permesso scritto dell'editore

3 INDICE INTRODUZIONE 1 EPIDEMIOLOGIA 2 MANIFESTAZIONI CLINICHE E STADIAZIONE 3 CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA 4 PARAMETRI PROGNOSTICI 5 STRATEGIE TERAPEUTICHE BASATE SUI SOTTOTIPI ISTOLOGICI 6 STRATEGIE TERAPEUTICHE BASATE SULLA SEDE DELLA MALATTIA 7 STRATEGIE TERAPEUTICHE BASATE SULLA RISPOSTA ALLA TERAPIA INIZIALE 8 EFFETTI TOSSICI A LUNGO TERMINE 9 SVILUPPI FUTURI E QUESITI APERTI 10 CONCLUSIONI 11 BIBLIOGRAFIA GENERALE 12 LE DIAPOSITIVE

4 ABBREVIAZIONI AIDS ADR ALCL ASCT ATL BCNU BL CD CHOP Clb CLL CNOP CNS CVB CVP Cy DFS DLCL EBV ECOG EMA ETCL FL Flu GELA GIT HCL HCV HD HDT HIV HTLV1 IC IFN Ig IgH/L IPI LDH LNH LPD sindrome da immunodeficienza acquisita adriblastina linfoma a grandi cellule anaplastiche autotrapianto di cellule staminali leucemia/linfoma a cellule T dell'adulto carmustina linfoma di Burkitt cluster definition ciclofosfamide, adriblastina, vincristina, prednisone clorambucil leucemia linfoide cronica ciclofosfamide, mitoxantrone, vincristina, prednisolone sistema nervoso centrale ciclofosfamide, etoposide, bleomicina ciclofosfamide, vincristina, prednisone ciclofosfamide sopravvivenza libera da malattia linfoma diffuso a grandi cellule B virus di Epstein-Barr Eastern Cooperative Oncology Group antigene epiteliale di membrana linfoma epidermotropo a cellule T linfoma a cellule B centrofollicolare, follicolare fludarabina Groupe d'etude des Limphomes de l'adulte linfomi del tratto gastrointestinale leucemia a cellule capellute virus dell'epatite C malattia di Hodgkin terapia ad alte dosi virus dell'immunodeficienza umano virus della leucemia a cellule T dell uomo immunocitoma interferone immunoglobulina catene pesanti/leggere per le immunoglobuline International Prognostic Index lattico-deidrogenasi linfoma non-hodgkin malattie linfoproliferative a cellule B MACOP-B methotrexate, adriblastina, leucovorin, ciclofosfamide, vincristina, prednisone, bleomicina MALT linfoma associato al tessuto linfoide delle mucose MBCL linfoma linfonodale a cellule B monocitoidi MCL linfoma mantellare MDR multi drug resistance MRD malattia minima residua Mtx metotrexate MZL linfoma a cellule B della zona marginale NK natural killer OS sopravvivenza globale PCR polymerase chain reaction PLL leucemia prolinfocitica Pred prednisone promace- CytaBOM PS PT PTCL RC REAL RP RT S/CIg SL/LPL TAC TBI TC TCR TNF TTF Vcr VM-26 VP-16 MACOP-B il giorno 1 seguito il giorno 8 da citarabina, bleomicina, vincristina, methotrexate, leucovorin performance status linfomi post-trapianto linfoma a cellule T periferiche remissione completa Revised European-American Classification for Lymphoid Neoplasms remissione parziale radioterapia immunoglobuline di superficie/intracitoplasmatiche linfoma a piccoli linfociti/ linfoplasmocitoide a cellule B tomografia assiale computerizzata irradiazione corporea totale tomografia computerizzata recettore delle cellule T tumor necrosis factor tempo mediano alla ripresa di malattia vincristina teniposide etoposide

5 INTRODUZIONE 1 I linfomi non-hodgkin (LNH) costituiscono un gruppo eterogeneo di neoplasie ematologiche che hanno origine dai linfociti B e T. Questa eterogeneità deriva dai molteplici sottotipi istologici, dalla localizzazione del linfoma in sedi nodali o extranodali, dalla tendenza a rimanere localizzato o a disseminare attraverso il corpo, dall età del paziente e dalle patologie correlate. Le implicazioni di questa eterogeneità sulle procedure diagnostiche, di stadiazione e di scelta terapeutica devono essere stabilite prima di spiegare al paziente le diverse opzioni terapeutiche. A causa della molteplicità dei sottotipi istologici e delle possibili manifestazioni del linfoma, è difficile poter prevedere accuratamente l esito della terapia nel singolo paziente. La definizione di sottogruppi in un elevato numero di pazienti con linfomi simili, sia istologicamente che per le manifestazioni cliniche, è comunque utile per identificare i principali parametri prognostici. Negli ultimi 10 anni, molte nuove acquisizioni hanno portato al riconoscimento di nuovi sottotipi, alla definizione di migliori parametri prognostici e alla determinazione di trattamenti standard. Questa evoluzione ha portato a una terapia adattata al rischio basata sulle caratteristiche cellulari del linfoma, sulla diffusione del tumore e sulla risposta a questo tumore da parte del paziente. L obiettivo principale del trattamento del paziente con linfoma dovrebbe essere quello di ottenere una guarigione o, almeno per i pazienti oltre i 70 anni, una sopravvivenza a lungo termine con o senza malattia. 1

6 EPIDEMIOLOGIA 2 L incidenza del linfoma è lentamente ma costantemente aumentata in tutti i paesi; studi longitudinali hanno mostrato un aumento del 5-10% all anno (1). Il rischio relativo era di 12.4 casi su persone negli Stati Uniti nel 1987 (2) e il linfoma rappresenta ora negli USA il quinto tumore negli uomini e il sesto nelle donne. Questo aumento è particolarmente evidente negli anziani, dove può essere spiegato con l immunodeficienza legata all età. L importanza relativa del virus dell immunodeficienza (HIV) nell aumento di incidenza è probabilmente minore poichè in Europa solo l 1% di tutti i linfomi insorgono in pazienti con sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS). L esposizione ad agenti ambientali come erbicidi o coloranti per capelli è stata recentemente identificata come un fattore di rischio per l aumentata insorgenza di un linfoma ma il contributo complessivo di questi agenti deve essere ancora definito. In alcuni paesi, in particolare in Italia, un aumento dei linfomi è stato osservato in pazienti positivi per il virus dell epatite C (HCV) (3-5). Nuove evidenze suggeriscono un ruolo per il virus di Epstein-Barr (EBV) nello sviluppo di certi sottotipi di linfomi come quelli in pazienti non-immunocompetenti o di alcuni linfomi a cellule T periferiche. E stato ipotizzato un coinvolgimento del virus dell Herpes umano (HHV)-8 nello sviluppo di linfomi body cavityrelated (6). 3

7 MANIFESTAZIONI CLINICHE E STADIAZIONE 3 Vi sono tre situazioni cliniche che fanno sospettare la presenza di un LNH: a. uno o più linfonodi che si ingrossano più o meno rapidamente, b. un tumore extranodale con aspetto tipico, come lesioni linfomatose della pelle o con una localizzazione tipica (per es. l orbita), c. manifestazioni sistemiche come febbre, perdita di peso, sudorazioni profuse o profonda astenia. Nella maggior parte dei casi il sospetto di una diagnosi di linfoma è confermato solo dopo l esame istologico della biopsia. In alcuni casi, una diagnosi definitiva di linfoma richiede la caratterizzazione completa del sottotipo istologico. Per stabilire una diagnosi attraverso un esame istologico, incluso l immunofenotipo, è necessario un campione sufficiente di tessuto. Analisi aggiuntive su cellule fresche o criopreservate possono essere utili per ottenere o per confermare la diagnosi e per definire i fattori prognostici a livello biologico e molecolare quali: il riarrangiamento del gene delle immunoglobuline (Ig) o del recettore delle cellule T (TCR), anomalie cromosomiche, espressione o riarrangiamento di oncogeni, e parametri associati alla proliferazione. Quando possibile, e in tutti i casi dubbi, la diagnosi deve essere confermata da uno o più ematopatologi di comprovata esperienza. Studi clinici e di laboratorio dovrebbero essere condotti il più rapidamente possibile. Dopo aver verificato sia le condizioni generali del paziente (performance status [PS] secondo l indice di Karnofsky o dell Eastern Cooperative Oncology Group - ECOG) sia la presenza di possibili patologie concomitanti, deve essere prestata molta attenzione a cercare di evidenziare una disseminazione extranodale del LNH per mezzo di un esame clinico dettagliato e di una tomografia assiale computerizzata (TAC) dell addome e del torace. Una valutazione specialistica del tratto gastrointestinale è indicata in pazienti che presentino sintomi gastrointestinali o un coinvolgimento orofaringeo. Lo spazio occupato dal tumore deve essere misurato in diversi punti in modo da migliorare la valutazione prognostica e l efficacia terapeutica. Una biopsia del midollo osseo è obbligatoria per verificare l eventuale presenza di infiltrazione midollare. Nonostante un infiltrazione leptomeningea sia presente alla diagnosi in circa il 5% dei pazienti con LNH aggressivo, si raccomanda 5

8 una valutazione sistematica del liquido cerebrospinale in tutti i sottotipi aggressivi a causa della prognosi sfavorevole associata a tale coinvolgimento e dello specifico trattamento necessario. In aggiunta agli esami di laboratorio di routine (esame emocromocitometrico completo, valutazione della funzionalità cardiaca, renale ed epatica), devono essere determinati anche i livelli della lattico deidrogenasi (LDH) e della b2-microglobulina presenti nel siero per completare la stadiazione necessaria a fini prognostici. Infine, è obbligatoria l analisi sierologica dell HIV, poichè il linfoma può rappresentare la prima manifestazione clinica dell AIDS. 6 E M A T O L O G I A

9 CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA 4 Tra le molte classificazioni istologiche proposte, quelle utilizzate più frequentemente sono la Rappaport Classification (1956), la Kiel Classification (Lennert, 1975), e la Working Formulation for Clinical Usage (1982). La più recente proposta di classificazione da parte dell International Lymphoma Study Group (ILSG) si basa su una caratterizzazione morfologica, immunologica e genetica ed è definita Revised European-American Classification for Lymphoid Neoplasms (classificazione REAL) (7). Nella Tabella 1, i sottotipi istologici identificati sono combinati all interno delle entità descritte nella classificazione REAL in modo da definire più chiaramente per i clinici sia le modalità di presentazione del linfoma che il loro andamento. I sottotipi di LNH si dividono in quattro categorie: linfomi cronici, linfomi nodali o extranodali con presentazione indolente o aggressiva, e leucemie/linfomi acuti. Per ogni sottotipo, viene fornita di seguito una breve descrizione delle caratteristiche istologiche, immunologiche, citogenetiche e genetiche e le modalità di presentazione clinica. Nel lavoro originale (7) è possibile trovare la descrizione istologica completa. Tabella 1 Revised European-American Classification for Lymphoid Neoplasms Leucemie/linfomi diffusi a presentazione indolente o non aggressiva Leucemia linfoide cronica (CLL) - a cellule B o T Leucemia prolinfocitica (PLL) - a cellule B o T Linfoma a piccoli linfociti/linfoplasmocitoide (SL/LPL) a cellule B - Linfoma a piccoli linfociti - Linfoma linfoplasmocitoide - Immunocitoma (IC) Leucemia a grandi linfociti granulari - a cellule NK, a cellule T Leucemia a cellule capellute (HCL) (segue) 7

10 Tabella 1 (segue) Revised European-American Classification for Lymphoid Neoplasms Linfomi nodali o extranodali a presentazione indolente o non aggressiva Linfoma a cellule B centrofollicolari, follicolare (FL) - Grado I (piccole cellule), grado II (misto piccole e grandi cellule), grado III (grandi cellule) - Diffuso, prevalentemente a piccole cellule Linfoma epidermotropo a cellule T (ETCL) - Micosi fungoide - Sindrome di Sézary Linfoma a cellule B della zona marginale (MZL) - Extranodale associato al tessuto linfoide delle mucose (tipo MALT ± cellule monocitoidi B) - Linfonodale ± cellule monocitoidi B (MBCL) - Linfoma splenico con/senza linfociti villosi Linfoma a cellule mantellari (MCL) Linfomi nodali o extranodali con presentazione aggressiva Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLCL) - Linfoma a cellule B primitivo del mediastino Linfoma di Burkitt Linfoma B ad alto grado, Burkitt-like - Granulomatosi linfomatoide Linfoma a cellule T periferiche (PTCL) - Tipo linfoepitelioide - Linfoma a cellule T gamma-delta epatosplenico - Linfoma sottocutaneo panniculitico a cellule T - Linfoma angioimmunoblastico a cellule T - Linfoma angiocentrico - Linfoma intestinale a cellule T (± associato ad enteropatia) Linfoma a grandi cellule anaplastiche (ALCL) CD30 + (T e null) Linfoma a grandi cellule anaplastiche, Hodgkin s like Linfomi dei precursori delle cellule B e dei precursori delle cellule T Leucemia/linfoma linfoblastico (LL) - a cellule B - a cellule T Malattia di Hodgkin (HD) Predominanza linfocitica Sclerosi nodulare Cellularità mista Deplezione linfocitaria Hodgkin classico ricco in linfociti (entità provvisoria) Patologie plasmacellulari Gammopatia monoclonale di significato incerto Plasmocitoma - Plasmocitoma solitario - Plasmocitoma extramedullare Mieloma multiplo Sarcoma plasmacellulare Leucemia plasmacellulare 8 E M A T O L O G I A

11 L incidenza di ciascun tipo di linfoma può variare da paese a paese e da centro a centro in accordo con la politica di riferimento dei pazienti. La Figura 1 mostra la frequenza osservata tra i pazienti trattati durante gli ultimi 7 anni nel nostro centro. Questa frequenza non è affatto differente da quella che può essere osservata in Europa o in Nord America. In Giappone e negli altri paesi dell Est, alcuni sottotipi come PTCL o ATL vengono osservati più frequentemente mentre altri come FL sono rari. La Figura 2 mostra la frequenza di linfomi osservati nella review organizzata dal NHL Classification Project su 1400 pazienti in 8 centri in tutto il mondo (8). Tutti questi linfomi, quando recidivano, tendono ad aumentare la loro aggressività istologica. Questo può avvenire sia attraverso la trasformazione in una proliferazione di grandi cellule o piccole cellule clivate non-burkitt, come accade nei SL/LPL, IC, FL, o ETCL, sia attraverso un aumento di mitosi e/o del numero di cellule in fase S, come nei DLCL o PTCL. A questa trasformazione istologica si associano spesso la comparsa di una grande massa tumorale, una diminuzione del PS e alti livelli di LDH, oltre che anomalie genetiche aggiuntive come l attivazione di c-myc o l inattivazione della p53. Inoltre, questa trasforma- 4 Figura 1 Frequenza dei principali sottotipi di linfoma osservati presso il Dipartimento di Ematologia del Centro Ospedaliero Lyon-Sud (CHLS) PTCL/ALCL 8% MZL 6% MCL 4% FCL 21% DLCL 34% LL 2% BL 4% ETCL 1% HIV/PT 2% Altri 4% SL/LPL 14% Dati relativi a 1451 pazienti in 7 anni. Non sono comprese le leucemie linfoidi acute e croniche e le patologie plasmacellulari. Vedi Tabella 1 per definizioni e abbreviazioni. HIV: linfomi correlati con HIV; PT: linfomi post-trapianto. 9

12 Figura 2 Frequenza dei principali sottotipi di linfoma osservati nel NHL Classification Project (8) in 8 centri nel mondo MCL 6% MZL 2% MALT 8% FL 22% SLL 6% Altro 11% DLCL 34% ALCL 2% PTCL 7% BL 1% LL 2% Diagnosi relativa a 1383 casi. zione istologica è spesso associata a una refrattarietà alla chemioterapia e a una prognosi sfavorevole. 4.1 LEUCEMIE/LINFOMI CRONICI I linfomi a piccoli linfociti/linfoplasmocitoidi a cellule B (SL/LPL) rappresentano la controparte nei linfomi della leucemia linfoide cronica (CLL). Essi sono quanto rimane del sottotipo istologico a piccoli linfociti della Working Formulation dopo aver eliminato i nuovi e ben definiti sottogruppi istologici descritti nelle successive sezioni. Rappresentano il 14% dei casi da noi osservati ma questa percentuale è probabilmente sovrastimata a causa di un bias di riferimento di questi linfomi al nostro centro, e la percentuale reale è più probabilmente compresa tra l 8 e il 10% così come nel NHL Classification Project. I SL/LPL sono estremamente eterogenei dal punto di vista istologico, clinico, di risposta al trattamento, ed esito, e possono comprendere diverse entità da individuare attraverso anomalie citogenetiche e genetiche (9). Tutti questi linfomi sono caratterizzati da un coinvolgimento a livello del sangue, del midollo emopoietico e della milza con interessamento di sedi nodali ed extranodali (10). E spesso pre- 10 E M A T O L O G I A

13 sente una componente monoclonale di tipo IgM che può essere predominante, come nella malattia di Waldenström. L infiltrato consiste soprattutto di piccoli linfociti che possono essere leggermente più grandi di un normale linfocita o di linfociti plasmacitoidi con citoplasma basofilo più abbondante e cromatina addensata. Sono di solito presenti cellule linfoidi più grandi, in genere raggruppate in centri proliferativi, che a volte possono essere anche in gran numero. Le mitosi sono rare ma la loro frequenza aumenta con l aumentare delle cellule più grandi. Le cellule tumorali esprimono antigeni associati alle cellule B e sono CD5 +, CD23 +/ e CD10. Tipicamente, sono sempre presenti noduli di proliferazione LINFOMI NODALI O EXTRANODALI A PRESENTAZIONE INDOLENTE LINFOMI FOLLICOLARI I linfomi a cellule B centrofollicolari, follicolari (FL) comprendono il 20-25% di tutti i linfomi e derivano da cellule del centro follicolare, un insieme di centrociti (piccole e grandi cellule clivate del centro follicolare) e centroblasti (grandi cellule non clivate del centro follicolare). Solitamente i centrociti sono predominanti e i centroblasti sono in numero minore. La modalità di proliferazione di solito è follicolare ma possono essere presenti aree di proliferazione diffusa che talvolta possono anche predominare. La percentuale di centroblasti e la dimensione dei centrociti di solito variano nei diversi linfonodi dello stesso paziente. Sono stati descritti sottogruppi istologici a prognosi diversa a seconda della percentuale di ciascuno di questi componenti (11). Questa suddivisione si è dimostrata non utile poichè la proliferazione è un processo continuo e questa suddivisione in gradi può essere difficilmente riproducibile da parte di patologi diversi. Le cellule tumorali sono di solito positive alle immunoglobuline di superficie (SIg + ), presentano una positività degli antigeni associati alle cellule B (CD19, CD20 o CD22), sono CD10 +, CD5 e CD23. La traslocazione cromosomica t(14;18) che interessa il riarrangiamento del gene bcl- 2 è presente nel 70-90% dei pazienti, e porta ad una espressione anormale di questo gene anti-apoptotico. Anche se la maggior parte dei pazienti ha una malattia diffusa alla diagnosi, una malattia effettivamente localizzata (stadio I) può essere rivelata nel 10-15% dei pazienti. Tuttavia, anche quando la malattia appare localizzata da esami clinici, radiologici e istologici, nelle cellule del sangue periferico e in quelle del midollo osseo di quasi tutti questi pazienti può essere trovato un riarrangiamento del gene bcl-2. Il significato cli- 11

14 nico di questo risultato e la sua importanza per la scelta terapeutica non sono ancora noti. Le sedi coinvolte sono soprattutto i linfonodi, la milza e il midollo osseo, e occasionalmente il sangue periferico o sedi extranodali. Il coinvolgimento alla diagnosi, anche di sedi extranodali, oltre a midollo osseo e sangue, è spesso associato a una patologia più aggressiva o a una progressione istologica LINFOMA MANTELLARE Il linfoma mantellare (MCL) è un tumore raro che comprende dal 4 al 6% dei linfomi. Il tumore è composto esclusivamente a cellule linfoidi piccole o medie con cromatina dispersa, citoplasma non ben definito e nucleoli non evidenti. I nuclei sono irregolari o clivati ma possono essere anche rotondi. La variante blastica presenta nuclei più grandi, in cui la cromatina è più dispersa, e un alta frazione proliferativa. Il pattern proliferativo è solitamente diffuso o vagamente nodulare. Meno comunemente, si può osservare un pattern di vera zona mantellare. Le cellule tumorali sono SIgM +, generalmente IgD +, e presentano una positività per gli antigeni associati alle cellule B, oltre a essere CD5 +, CD10, CD23, e CD43 +. La traslocazione cromosomica t(11;14) che coinvolge il locus della catena pesante delle Ig (IgH) e il locus bcl-1 è presente nel 70% dei casi e porta a un aumentata espressione del gene PRAD1 che codifica per una proteina regolatoria del ciclo cellulare, la ciclina D1. Il MCL colpisce più frequentemente adulti anziani con età media di 60 anni e vi è una predominanza del sesso maschile. Al momento della diagnosi generalmente è già ampiamente diffuso, con coinvolgimento linfonodale, della milza, del midollo osseo, del sangue periferico e di sedi extranodali, specialmente il tratto gastrointestinale ( poliposi linfomatosa ). Il decorso clinico è inizialmente moderatamente aggressivo ma peggiora progressivamente per l inefficacia dei trattamenti. La forma blastica è più aggressiva LINFOMI DELLA ZONA MARGINALE I linfomi a cellule B della zona marginale (MZL) comprendono quei tumori che sono stati recentemente individuati come linfomi associati al tessuto linfoide delle mucose (mucosa-associated lymphoid tissue) detti anche MALT, linfomi delle cellule B monocitoidi nodali e MZL splenici con o senza linfociti villosi. La nomenclatura di questi linfomi è in continua evoluzione e pertanto qualche volta appare confusa. Le cellule tumorali sembrano mostrare una modalità di sviluppo tessuto-specifica e la proliferazione sembra esse- 12 E M A T O L O G I A

15 re dipendente dalla presenza di linfociti T attivati presentanti l antigene. Il MZL è caratterizzato da una eterogeneità cellulare che comprende cellule di tipo centrocitico della zona marginale, cellule B monocitoidi, piccoli linfociti e plasmacellule. Possono essere presenti, generalmente in piccola percentuale, grandi cellule e la diagnosi può essere difficile quando queste ultime sono predominanti. Di solito sono presenti follicoli reattivi e il clone neoplastico occupa la zona marginale e/o la regione interfollicolare. Nei tessuti epiteliali, le cellule della zona marginale infiltrano l epitelio, dando luogo alle cosidette lesioni linfoepiteliali. Le cellule tumorali esprimono SIg, spesso CIg, antigeni associati alle cellule B, ma sono CD5, CD10 o CD23. Non è stato osservato nessun riarrangiamento di bcl-1 o bcl-2. In casi extranodali, in particolare nei linfomi di tipo MALT, sono state riportate la trisomia 3 o la traslocazione cromosomica t(11;18). La diagnosi può essere difficile in casi atipici perchè non esistono specifici marker immunologici o genetici. Sono state descritte tre principali manifestazioni cliniche: MZL extranodali o linfomi tipo MALT, MZL nodali e MZL splenici. Molti pazienti con linfoma tipo MALT presentano storie di stimolazione antigenica cronica o di malattie autoimmuni. La maggior parte si presenta con malattia extranodale allo stadio localizzato (12). Sebbene lo stomaco sia indicato come la localizzazione più frequente, rappresentando dal 40 al 50% di tutti i linfomi tipo MALT, sono state descritte localizzazioni anche in altre sedi come il polmone, la pelle, la tiroide, le ghiandole salivari e altre parti del tratto gastrointestinale (12). La disseminazione del tumore in altre sedi, milza o midollo spinale, viene rivelata alla diagnosi in 20-30% dei casi ma è più frequente nelle ricadute. I MZL nodali si possono trovare in pazienti con linfomi di tipo MALT e diffusione linfonodale della malattia. Tuttavia, sono stati riportati tumori che presentano le stesse caratteristiche con interessamento primitivo nodale localizzato o disseminato. Il linfoma linfonodale a cellule B monocitoidi (MBCL) spesso coinvolge i linfonodi con una malattia localizzata ma può essere anche disseminata. I pazienti con MZL splenici con o senza linfociti villosi presentano coinvolgimento splenico, midollare ed ematico senza linfoadenopatia periferica. Una piccola componente monoclonale può essere presente in tutte queste forme di MZL. La trasformazione in un linfoma a grandi cellule è più frequente nel MZL non-mbcl ma può essere osservata in tutti i sottotipi LINFOMI EPIDERMOTROPI A CELLULE T Il termine linfomi epidermotropi a cellule T (ETCL) si riferisce alla micosi fungoide e alla sindrome di Sézary. Le cellule tumorali sono per la maggior parte piccole cellule con nuclei cerebriformi, con una 13

16 minoranza di cellule grandi che invadono sia l epidermide che il sangue periferico. L infiltrato è accompagnato in genere da cellule dendritiche e cellule di Langerhans. Le cellule tumorali esprimono antigeni associati alle cellule T, CD2, CD3, e CD5, e a volte CD7. La maggior parte dei casi è CD4 +, ma sono stati riportati rari casi CD8 +. Anche se i geni del TCR sono riarrangiati, non è stata ancora descritta alcuna anomalia genetica specifica. I pazienti si presentano con noduli o placche cutanee multiple o con eritrodermia generalizzata. L interessamento del sangue periferico può essere minimo nella micosi fungoide o preponderante nella sindrome di Sézary. L ingrossamento dei linfonodi e il coinvolgimento viscerale avvengono in tempi successivi, soprattutto nei casi con trasformazione istologica. 4.3 LINFOMI NODALI O EXTRANODALI A PRESENTAZIONE AGGRESSIVA LINFOMI DIFFUSI A GRANDI CELLULE B I linfomi diffusi a grandi cellule B (DLCL) sono rappresentati da un insieme di diversi sottotipi istologici non ancora perfettamente definiti ed eterogenei nelle loro manifestazioni morfologiche, genetiche e cliniche. Sono costituiti da grandi cellule B con nuclei vescicolari, nucleoli prominenti, citoplasma spesso basofilo, e una frazione di proliferazione da moderata ad alta. Nella maggior parte dei casi le grandi cellule che li costituiscono ricordano i centroblasti (grandi cellule non clivate) o gli immunoblasti. Altri tipi hanno cellule grandi clivate o multilobate, grandi cellule B anaplastiche, o piccole cellule non clivate non-burkitt. Alcuni DLCL possono presentare molte piccole cellule T reattive o istiociti, creando problemi diagnostici. I linfomi primitivi a grandi cellule B del mediastino sono formati da grandi cellule con caratteristiche nucleari variabili ma con citoplasma pallido associato a leggera sclerosi compartimentalizzata. In alcuni casi, una parte della proliferazione è formata da cellule più piccole che impongono la domanda se si tratti di una precoce trasformazione di un linfoma indolente non diagnosticato. Nella maggior parte dei casi, è ancora impossibile sottoclassificare questi tumori. Le cellule tumorali sono SIg +/, CIg /+, antigeni associati alle cellule B positivi, CD45 +/, CD5 /+ e CD10 /+. Il gene bcl-2 è riarrangiato nel 30% dei casi e c-myc in alcuni casi. Recentemente è stata descritta una anomalia del braccio lungo del cromosoma 3 associata con il riarrangiamento LAZ3 o bcl-6 (13). I DLCL comprendono il 40% di tutti i linfomi. I pazienti si presentano generalmente con massa/e nodali o extranodali che aumentano 14 E M A T O L O G I A

17 rapidamente. Più del 40% dei casi sono extranodali e tutte le sedi del corpo possono essere coinvolte. La Tabella 2 illustra le diverse caratteristiche cliniche e le sedi riportate nei pazienti con DLCL nel NHL Classification Project (8, 14). La malattia è localizzata nel 30% dei casi. Alcune localizzazioni sono frequentemente associate a grosse masse tumorali, particolarmente il mediastino e l addome LINFOMI PERIFERICI A CELLULE T I linfomi periferici a cellule T (PTCL) sono composti da un insieme di piccole e grandi cellule atipiche tra i componenti normali del tessuto linfonodale. E difficile descriverli e classificarli a causa della loro eterogeneità e della difficoltà di riconoscere le cellule neoplastiche dalle cellule reattive. Sono state identificate patologie cliniche diverse come il linfoma epatosplenico delle cellule T, il linfoma angioimmunoblastico delle cellule T e il linfoma intestinale delle cellule T con le rispettive tipiche caratteristiche istologiche. Il grande gruppo che rimane è caratterizzato da proliferazione diffusa o occasionalmente interfollicolare di un insieme di cellule atipiche da piccole a medie e grandi. L aspetto può essere così atipico che in alcuni casi la lesione non viene riconosciuta come linfoma comportando un ritardo nella diagnosi e nel trattamento. In questi casi, sono utili analisi immunologiche e genotipiche. Sono presenti gli antigeni associati alle cellule T: le cellule sono CD3 +/, CD2 +/, CD5 +/, CD7 +/. Le cellule neoplastiche sono più frequentemente CD4 + che CD8 + ma possono essere CD4 e CD8. Non è presente nessun antigene associato alle cellule B. Il linfoma angiocentrico è spesso CD56 + e il linfoma intestinale a cellule T è spesso CD I geni del TCR sono generalmente, anche se non sempre, riarrangiati, mentre i geni delle Ig sono germline. Questi linfomi rappresentano dal 10 al 15% di tutti i linfomi in Europa e negli USA ma sono più frequenti in altre parti del mondo, particolarmente in Asia. I pazienti presentano generalmente malattia disseminata con interessamento linfonodale, della pelle, del fegato, della milza o di altre sedi extranodali (Tabella 2). Hanno spesso sintomi B e un cattivo PS. I pazienti con linfoma angioimmunoblastico a cellule T generalmente presentano linfonodi generalizzati, febbre, rash cutanei e ipergammaglobulinemia policlonale. Il linfoma angiocentrico è una patologia rara con interessamento di sedi extranodali come il naso, il palato e la pelle. Il linfoma intestinale a cellule T è caratteristico dell età adulta e compare dopo una storia di enteropatia sensibile al glutine ma occasionalmente anche come evento primario. E caratterizzato da ulcere duodenali multiple con o senza atrofia della mucosa adiacente. I pazienti presentano dolore addominale spesso associato a perforazione duodenale. 15

18 Tabella 2 Frequenza (%) di localizzazioni extranodali diverse osservata nel NHL Classification Project (8) Caratteristiche cliniche SLL MALT MZL FL MCL DLCL ALCL PTCL BL LL Sesso: Femminile Stadio I II Cattivo PS Più di 1 sede extranodale Tumore più grande di 9 cm LDH superiore alla norma Interessamento midollare Localizzazione splenica Localizzazione gastrointestinale Localizzazione testa-collo Localizzazione cutanea Interessamento epatico Interessamento pleurico Interessamento polmonare Interessamento osseo Interessamento del CNS Localizzazione alle orbite <1 2 Localizzazione alla tiroide 6 1 <1 Testicoli/Ovaio / / / / / 2/1 / / /11 4/ 16 E M A T O L O G I A

19 I linfomi nasali o extranodali a cellule T/NK mostrano un aspetto caratteristico e possono essere correlati all EBV LINFOMI ANAPLASTICI A GRANDI CELLULE I linfomi anaplastici a grandi cellule (ALCL) sono composti da cellule grandi con nuclei multipli pleomorfici, nucleoli prominenti multipli o singoli e abbondante citoplasma. Le cellule crescono con modalità di stretta coesione e spesso interessano di preferenza i seni linfonodali e sedi extranodali. Le cellule tumorali sono CD30 +, CD45 +/, EMA +/, CD3 /+ e si comportano in maniera variabile a seconda degli antigeni associati alle cellule T. Studi di citogenetica in un piccolo numero di casi hanno mostrato la presenza di una traslocazione cromosomica t(2;5). Il sessanta per cento dei casi ha il gene del TCR riarrangiato e l altro 40% non ha riarrangiamenti né del gene del TCR né delle Ig. Si presenta in tre forme cliniche: una sistemica che può interessare i linfonodi o sedi extranodali inclusa la pelle; una forma cutanea primitiva (che rappresenta uno spettro continuo con la papulosi linfomatoide) che può regredire spontaneamente; e una forma Hodgkin-like che si pensa corrisponda alla sclerosi nodulare della malattia di Hodgkin con deplezione linfocitaria. La forma sistemica sembra comportarsi come gli altri linfomi a grandi cellule B o a cellule T. Nella forma Hodgkinlike, le manifestazioni cliniche non sono diverse da quelle della malattia di Hodgkin nella forma aggressiva con grandi masse mediastiniche. 4.4 LEUCEMIE ACUTE/LINFOMI Questi linfomi possono avere alla diagnosi una predominante caratteristica leucemica con interessamento del midollo osseo, del sangue periferico e del sistema nervoso centrale (CNS); oppure una predominante caratteristica di linfoma con tumori linfonodali o extranodali con o senza minore interessamento midollare; o entrambe le caratteristiche LINFOMI LINFOBLASTICI I linfomi linfoblastici (LL) sono formati da linfoblasti appena più grandi dei piccoli linfociti con nuclei rotondi o convoluti, cromatina fine, nucleoli non numerosi e poco evidenti, citoplasma leggermente basofilo. Le mitosi sono frequenti. Le cellule tumorali mostrano il fenotipo delle cellule T (CD7 +, CD3 +, variabile per gli 17

20 altri antigeni delle cellule T) o delle cellule B (CD19 +, CD79a +, SIg, variabile per gli altri antigeni delle cellule B). Il riarrangiamento dei geni del TCR è variabile e quello del gene IgH è presente nei LL a cellule T. I geni IgH sono generalmente riarrangiati e i geni IgL possono esserlo nei LL a cellule B. Sono state riportate diverse anomalie citogenetiche. Le forme leucemiche sono più frequenti nei bambini. Il LL a cellule T è una patologia che colpisce adolescenti o giovani adulti maschi e comprende il 40% dei linfomi infantili e <5% dei linfomi degli adulti. I pazienti di solito presentano una massa mediastinica che si ingrossa rapidamente. La presenza di un coinvolgimento del midollo osseo e/o del CNS si associa a una prognosi sfavorevole. Il LL a cellule B è un tumore raro, che rappresenta <1% di tutti i LNH e colpisce soprattutto pazienti anziani probabilmente in seguito alla trasformazione di un linfoma a piccole cellule B non diagnosticato LINFOMA DI BURKITT Il linfoma di Burkitt (BL) è formato da cellule di media dimensione, monomorfe, con nuclei rotondi, nucleoli multipli e citoplasma basofilo relativamente abbondante. Generalmente sono evidenti vacuoli lipidici intracitoplasmatici. Questo tumore ha un grado di proliferazione estremamente alto. Le cellule tumorali sono SIgM +, esprimono gli antigeni associati alle cellule B e sono CD5 e CD10 +. Nella maggior parte dei casi si ha una traslocazione del c-myc dal cromosoma 8 alla regione che codifica per la catena IgH sul cromosoma 14 (t[8;14]), o meno comunemente ai loci della catena IgL sul cromosoma 2 (t[2;8]) o 22 (t[8;22]). Il BL è più comune nei bambini (40% di tutti i LNH) ma comprende il 5% di casi negli adulti. La maggioranza dei pazienti presenta un tumore addominale che coinvolge il cieco e il mesentere ma in rari casi il tumore può interessare ovaie, mammelle o testicoli (Tabella 2). Un coinvolgimento del midollo osseo e/o del CNS è associato a una prognosi sfavorevole. Questo linfoma è frequente nei pazienti immunocompromessi, nel linfoma post-trapianto o HIV-associato LEUCEMIA/LINFOMA A CELLULE T DELL ADULTO La leucemia/linfoma a cellule T dell adulto (ATL) è un tumore a cellule T causato dal virus della leucemia a cellule T dell uomo (HTLV1). Le cellule tumorali esprimono antigeni associati alle cellule T (CD2, CD3 e CD5) ma di solito non esprimono CD7 e la maggior parte è CD4 +. I geni del TCR sono riarrangiati e il genoma dell HTLV1 è integrato clonalmente in tutti i casi. 18 E M A T O L O G I A

21 La maggior parte dei casi si verifica in Giappone ma un focolaio endemico è stato trovato nei Caraibi. Sono state descritte diverse varianti cliniche: una forma leucemica con elevata linfoblastosi, epatosplenomegalia, ipercalcemia e lesioni litiche dell osso; una forma di linfoma con ingrossamento dei linfonodi senza leucemia; una forma cronica con linfoblastosi isolata e rash cutanei e casi in via di definizione con lieve linfocitosi. 4 19

22 PARAMETRI PROGNOSTICI 5 Oltre al sottotipo di linfoma, sono state identificate diverse caratteristiche cliniche e biologiche correlate con la risposta al trattamento e con la sopravvivenza. Le caratteristiche che sono più frequentemente associate alla capacità di raggiungere la remissione completa e una lunga sopravvivenza dipendono dalla crescita tumorale e dal potenziale invasivo, dalla risposta terapeutica del paziente e dalla capacità del paziente a tollerare la terapia intensiva. Qui vengono illustrati solo i parametri prognostici maggiori, mentre la descrizione completa di tutti i parametri associati con la prognosi si può trovare su articoli pubblicati in letteratura (15-18). 5.1 PARAMETRI ASSOCIATI A UNA ELEVATA MASSA TUMORALE La presenza di una grande massa tumorale è da tempo considerata come un fattore prognostico sfavorevole anche se i metodi per valutare la grandezza della massa sono stati diversi da studio a studio. I parametri correlati a una grande massa tumorale e a una prognosi sfavorevole sono: un numero elevato di sedi linfonodali o extranodali compromesse, alcune localizzazioni, un grande diametro tumorale, lo stadio disseminato, un alto livello sierico di LDH e di b2-microglobulina. LA STADIAZIONE DI ANN ARBOR La stadiazione di Ann Arbor è stata originariamente descritta per i pazienti con malattia di Hodgkin (19) ma successivamente applicata anche ai pazienti con linfomi non-hodgkin. Tuttavia, poiché la stadiazione di Ann Arbor fu descritta essenzialmente per una patologia nodale, è in qualche modo difficile da applicare ai LNH a causa delle localizzazioni extranodali primarie e della stretta correlazione tra interessamento linfonodale e prognosi in alcuni sottotipi di linfoma. La stadiazione, tuttavia, è correlata all andamento e pazienti con stadio I mostrano una sopravvivenza più lunga dei pazienti con stadio IV (18, 20). 21

23 NUMERO DI SEDI EXTRANODALI Il numero delle sedi extranodali interessate dal linfoma dipende dal numero di esami usati per individuarle (i.e.: TAC, endoscopia, esami sierici, esami biologici). La presenza di più di una sede extranodale è stata associata a una prognosi sfavorevole (21), e si è dimostrata uno dei più importanti fattori prognostici nei linfomi aggressivi e nei linfomi follicolari (16, 22). DIAMETRO MAGGIORE DEL TUMORE Una prognosi sfavorevole è stata associata ai tumori più grandi, ma il limite considerato varia a secondo dello studio da 5 a 10 cm e, qualche volta, varia anche a seconda della localizzazione del tumore. Si pensa che grossi tumori siano associati a un maggior rischio di sviluppare cloni di cellule di linfoma più aggressivi anche se questo rischio spesso scompare utilizzando analisi multivariate (22). LOCALIZZAZIONI SPECIFICHE EXTRANODALI Le cellule di linfoma possono essere presenti in ogni organo o linfonodo. Sebbene alcune di queste sedi extranodali siano state associate, in studi retrospettivi, a risultati peggiori, analisi multivariate hanno mostrato che il tipo di risultato era funzione del numero delle sedi extranodali piuttosto che secondario a una localizzazione specifica (22). I pazienti con interessamento midollare presentano sempre una prognosi peggiore. Comunque un interessamento midollare è presente in più del 70% dei pazienti con linfoma follicolare, immunocitoma, o linfoma mantellare e, in questi tumori, può non alterare la prognosi nello stesso modo che negli altri linfomi. Pazienti con BL o LL e interessamento midollare hanno una prognosi considerevolmente peggiore. Solo 20-25% dei pazienti con DLCL presentano interessamento midollare al momento della diagnosi ma essi hanno una prognosi più sfavorevole. Recentemente, nei pazienti con DLCL, l infiltrazione midollare è stata suddivisa in infiltrazione a grandi cellule simili a quelle trovate nei linfonodi, e a piccole cellule. I pazienti con DLCL e infiltrazione midollare a piccole cellule hanno un rischio di ricaduta più elevato ma una sopravvivenza più lunga rispetto ai pazienti con infiltrazione a grandi cellule (23). Questi pazienti probabilmente sono andati incontro alla trasformazione di un linfoma indolente non diagnosticato. La localizzazione gastrointestinale rappresenta la sede extranodale più comune ma il suo significato prognostico così come la sua terapia ottimale sono ancora motivo di dibattito (24). I pazienti con malattia allo stadio localizzato e con interessamento gastrointestinale trattati nel nostro dipartimento hanno la stessa sopravvivenza di quelli senza interessamento gastrointestinale (Figura 3). I linfomi del CNS si presentano in quattro differenti gruppi di pazienti: quelli con localizzazione meningea; quelli con una localizzazione spina- 22 E M A T O L O G I A

24 Figura 3 Probabilità di sopravvivenza di 587 pazienti con malattia stadio I o II in presenza/assenza di interessamento gastrointestinale Probabilità di sopravvivenza % 48% Anni Interessamento GIT 99 pazienti No interessamento GIT 488 pazienti I pazienti con interessamento gastrointestinale presentano un esito leggermente migliore ma non significativamente diverso. le extradurale con compressione del midollo spinale; quelli con DLCL cerebrali primitivi; e quelli dei pazienti immunocompromessi, particolarmente dei pazienti HIV +. LATTICO DEIDROGENASI Un livello di LDH superiore ai livelli normali rappresenta un fattore prognostico sfavorevole nei pazienti con linfoma in quasi tutte le analisi prognostiche pubblicate (15, 22). Inoltre, maggiore è il livello di LDH, peggiore è il risultato. Il livello di LDH è uno dei fattori prognostici fortemente correlati con il tasso di sopravvivenza e di ricadute nei linfomi aggressivi (Figura 4a e b). b2-microglobulina Una prognosi sfavorevole è legata anche a un elevato livello sierico di b2-microglobulina, ma questo parametro non è stato usato frequentemente. L importanza prognostica del livello di b2-microglobulina è stata dimostrata e, successivamente, applicata ad analisi prognostiche in Centri diversi (25, 26). Come il livello di LDH, sembra essere 23

25 Figura 4a Probabilità di sopravvivenza dei pazienti inclusi nel trial LNH- 84 in funzione del livello di LDH alla diagnosi 1.0 Probabilità di sopravvivenza < 1.25 N N > = 2.5 N Anni Figura 4b Probabilità di ricaduta in funzione del livello di LDH alla diagnosi in pazienti inclusi nel trial LNH-84 che hanno raggiunto una RC 1.0 Probabilità di ricaduta > = 2.5 N N < 1.25 N Anni uno dei parametri predittivi del rischio di ricaduta per pazienti in remissione completa (RC). 24 E M A T O L O G I A

26 5.2 PARAMETRI ASSOCIATI CON LA RISPOSTA DEL PAZIENTE AL TUMORE I parametri associati con la risposta al tumore da parte del paziente includono sintomi B, il PS, i livelli di albumina e di emoglobina, tutti ben correlati tra loro. Probabilmente essi dipendono da uno stesso fenomeno: la secrezione di citochine da parte sia delle cellule tumorali che da quelle immuni del paziente in risposta al tumore. I primi studi si erano focalizzati sui sintomi B, mentre negli studi più recenti, come quello dell International Prognostic Index (IPI), gli statistici hanno preferito scegliere i livelli di albumina sierica o di emoglobina in quanto più facili da misurare (18). Questi parametri probabilmente sono correlati con la secrezione di citochine come il tumor necrosis factor (TNF), i suoi recettori (27, 28), o l interleuchina 6 (29) PARAMETRI CORRELATI CON LA CAPACITÀ DA PARTE DEL PAZIENTE DI TOLLERARE IL TRATTAMENTO I diversi risultati ottenuti nei pazienti con linfoma dipendono anche dalla presenza di una o più patologie non correlate con il linfoma e dall età al tempo della diagnosi. In uno studio del Southwest Oncology Group, i pazienti più anziani mostravano risultati peggiori perchè rispondevano meno bene al trattamento e presentavano più spesso ricadute. Ciò però era in relazione a una bassa intensità di dose della chemioterapia (30). In altri studi, è stato osservato che anche se i pazienti anziani morivano più frequentemente durante i primi cicli del trattamento, tuttavia quelli che rispondevano alla chemioterapia non presentavano un numero di ricadute maggiore (31). Si ritiene pertanto che i pazienti anziani probabilmente sviluppino più complicazioni dopo chemioterapia a causa della loro età e della possibile esistenza di co-morbidità. Infatti, analizzando i parametri prognostici separatamente per pazienti giovani e anziani, si è visto che i pazienti più anziani hanno spesso un PS peggiore (14). Considerando le implicazioni prognostiche, il limite tra pazienti giovani e anziani nei DLCL è tra 60 e 65 anni (22). 5.4 INDICI PROGNOSTICI Alcuni ricercatori utilizzando caratteristiche cliniche che, dopo analisi multivariata, risultavano essere significative in maniera indipendente ai 25

27 fini della durata di sopravvivenza, hanno sviluppato dei modelli prognostici che consentono di predire la durata di sopravvivenza di un paziente. Sebbene le caratteristiche cliniche utilizzate in questi modelli prognostici siano diverse, ogni modello comprende sempre caratteristiche che riflettono il volume della malattia e il grado di coinvolgimento tumorale alla diagnosi, confermando la primaria importanza di questi fattori (20). Nel 1990, si è svolta una Consensus Conference per sviluppare, nei DLCL, un sistema internazionale di classificazione basato su fattori prognostici di rilevanza clinica (22). Il risultato della Consensus Conference è stato l elaborazione dell IPI che si basa su età, stadio tumorale, livelli sierici di LDH, PS, e sul numero di sedi extranodali della malattia alla diagnosi, e rende possibile identificare quattro gruppi di rischio a prognosi diversa a seconda del numero dei parametri sfavorevoli presenti. Anche nei pazienti giovani un IPI aggiustato per età e basato su stadio tumorale, livelli sierici di LDH e PS identificava quattro gruppi di rischio. In entrambi i modelli, un rischio aumentato di morte era dovuto sia a una più bassa percentuale di risposte complete (o a una più alta percentuale di progressione precoce) sia a una più alta percentuale di ricadute. L IPI può essere efficacemente applicato anche a pazienti che presentano altri sottotipi di linfoma diversi dal DLCL (8, 10, 32). L IPI e l IPI aggiustato per età si sono dimostrati significativamente più accurati della classificazione di Ann Arbor e persino del sottotipo istologico nel prevedere sopravvivenze a lungo termine (8). Attualmente, per disegnare studi clinici terapeutici e selezionare approcci terapeutici appropriati per singoli pazienti, si dovrebbe tener conto sempre dell IPI. Poichè il livello di b2-microglobulina sierica non è stata misurata in tutti i pazienti inclusi nel progetto IPI, l IPI non dovrebbe comprendere questo importante indicatore prognostico. Tuttavia, il gruppo dell M.D. Anderson Cancer Center ha sviluppato dei modelli che includono il livello di b2-microglobulina e altri importanti parametri (25) e ha proposto un indice prognostico basato sui livelli di LDH e b2-microglobulina che si sono mostrati utili nel differenziare pazienti ad alto e basso rischio, indipendentemente dal tipo di linfoma. Pertanto, il livello di b2- microglobulina deve essere tenuto presente quando si trattano i pazienti, particolarmente quelli che presentano un linfoma indolente (Figura 5a e b). 26 E M A T O L O G I A

28 Figura 5a Valore dello Houston Index basato sui livelli di b2-microglobulina e LDH in pazienti con linfoma a grandi cellule trattati nel nostro centro 5 1 Probabilità di sopravvivenza LDH e b2-microglobulina normali Uno dei due aumentato LDH e b2-microglobulina elevate Anni Figura 5b Valore dello Houston Index basato sui livelli di b2-microglobulina e LDH in pazienti con linfoma periferico a cellule T trattati nel nostro centro 1 Probabilità di sopravvivenza LDH e b2-microglobulina normali Uno dei due aumentato LDH e b2-microglobulina elevate Anni 27

29 STRATEGIE TERAPEUTICHE BASATE SUI SOTTOTIPI ISTOLOGICI 6 La strategia terapeutica da adottare per ogni singolo paziente così come il disegno di nuovi protocolli terapeutici deve tenere conto sia del sottotipo istologico che della presenza di fattori prognostici sfavorevoli (8). La Figura 6 mostra il tempo alla progressione e la Figura 7 il tempo di sopravvivenza dei pazienti trattati nel nostro centro in relazione ai diversi sottotipi istologici della classificazione REAL. Figura 6 Tempo alla progressione dei 1451 pazienti trattati nel nostro centro secondo la classificazione REAL 1.0 Probabilità di ripresa della malattia Anni alla ripresa della malattia MZL FL SLL DLCL BL PTCL ALCL CTCL LL MCL Sono stati inclusi tutti i pazienti, senza considerare se erano inseriti in studi prospettici o se erano già trattati. Vedi Tabella 1 per definizioni e abbreviazioni. CTCL = linfomi cutanei a cellule T. 29

30 Figura 7 Probabilità di sopravvivenza globale (OS) dei 1451 pazienti trattati nel nostro centro secondo la classificazione REAL Probabilità di sopravvivenza globale Anni MZL FL CTCL DLCL ALCL SLL MCL PTCL LL BL Sono stati inclusi tutti i pazienti, senza considerare se erano inseriti in studi prospettici o se erano già trattati. Vedi Tabella 1 per definizioni e abbreviazioni. Durante gli ultimi 30 anni sono stati sviluppati numerosi protocolli polichemioterapici ma il più usato negli ultimi 20 anni è stato il CHOP (ciclofosfamide [Cy] 750 mg/m 2, adriblastina [Adr] 50 mg/m 2, vincristina [Vcr] 1.2 mg/m 2, e prednisone [Pred] 40 mg/m 2 da ripetere ogni 3 settimane) che combina due tra i più efficaci farmaci anti-linfoma (33). 6.1 LINFOMI A PICCOLI LINFOCITI/ LINFOPLASMACITOIDI Per molti anni il trattamento di questi pazienti è stato spesso la monochemioterapia con clorambucil (Clb) o Cy o, più raramente, un protocollo polichemioterapico con o senza un antraciclina (CVP [Cy + Vcr + Pred] o CHOP). Sono stati disegnati pochi studi prospettici per il trattamento di questi pazienti e il miglior approccio terapeutico non è noto. Qualunque sia il trattamento, pochissimi pazienti raggiungono una RC e 30 E M A T O L O G I A