Screening. Prof. Tommaso Staniscia. Definizione

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1 Screening Prof. Tommaso Staniscia Definizione Applicazione di un test, esame o di un altra procedura su soggetti asintomatici finalizzata all identificazione presuntiva di una potenziale patologia nella sua fase più precoce, quando un intervento può significativamente modificarne la storia naturale 1

2 Obiettivo Riduzione della mortalità e della morbosità per una malattia attraverso una diagnosi precoce ed un intervento terapeutico tempestivo Storia naturale della malattia 2

3 Livelli di prevenzione Prima che si instauri la malattia Prevenzione primaria: rimozione dei fattori di rischio (es. campagne contro il fumo o contro l alcolismo) o riduzione degli effetti dell esposizione (vaccinazione) La malattia si è instaurata, ma non è ancora evidente dal punto di vista clinico Prevenzione secondaria: individuazione precoce dei casi tramite uno screening (es. Pap test, mammografia, sangue occulto nelle feci, PSA) La malattia si è manifestata clinicamente Prevenzione terziaria: Terapia appropriata e riabilitazione per prevenire o ridurre le conseguenze negative della malattia stessa (es., assistenza agli infartuati e riabilitazione)). Prevenzione Primaria prima della comparsa della malattia impedire l esposizione ad uno/più fattori di rischio (es. non fumare, bonifica ambientale) impedire gli effetti della esposizione ad un fattore di rischio (es. vaccinazione) sull ambiente (es. bonifica ambientale) sull uomo 3

4 Prevenzione Primaria Prevenzione Secondaria durante il periodo di latenza clinica accertamento diagnostico precoce per un trattamento nella fase asintomatica sull uomo a rischio (es: screening carcinoma mammario con eco/mammografia) 4

5 Prevenzione secondaria Metodologia Screening SELETTIVO: la ricerca è operata fra individui apparentemente sani, ma appartenenti ad una categoria con rischio di ammalare particolarmente elevato (es.: per età e sesso: mammografia per donne di età > 50 anni); DI MASSA: riguarda l intera popolazione esposta al rischio e va effettuato solo quando l incidenza della malattia che si vuole prevenire è elevata (es. tumori) oppure quando, pur trattandosi di malattia rara, la diagnosi tardiva implica un danno irreversibile, mentre la diagnosi precoce può essere fatta agevolmente e consente un efficace trattamento (es. fenilchetonuria, ipotirodismo congenito). Prevenzione terziaria Obiettivo: trattare la malattia conclamata per impedirne l evoluzione e migliorare la prognosi. Si identifica con la terapia. Esempio: Terapia antibiotica mirata su un particolare microrganismo che ha causato una polmonite Asportazione di un tumore che provoca un restringimento del lume gastrico o intestinale 5

6 Questionari Test di Screening Set di domande sullo stato di salute/malattia (es., test sul consumo di alcool del Michigan MAST) Esami clinici Misurazione della pressione sanguigna, della pressione intraoculare, ecc. Test di laboratorio Test di laboratorio (glicemia) e diagnostici per immagini (ecografie, ecc.) sono abitualmente utilizzati come screening di malattia Test di screening più comuni Mammografia Pap-test Sangue occulto nelle feci PSA Misurazione pressione arteriosa Glicemia Esami audiometrici Lesioni cutanee (nevi) Screening pediatrici per: fibrosi cistica, fenilchetonuria, displasia congenita dell anca, galattosemia, 6

7 Obiettivo del test Classificazione dei soggetti in POSITIVI (alta probabilità di essere malati) NEGATIVI (alta probabilità di essere sani) Popolazione Test + malati Popolazione Veri positivi Falsi positivi Falsi negativi 7

8 Storia naturale di una malattia Inizio biologico della malattia Malattia individuabile allo screening Inizio dei sintomi e/o segni Decesso TPCP DPCP TPCP: Total PreClinical Phase DPCP: Detectable PreClinical Phase 8

9 NON TUTTE LE MALATTIE SONO SUSCETTIBILI DI PREVENZIONE SECONDARIA LE MALATTIE INFETTIVE Non si prestano alla prevenzione secondaria (breve incubazione e decorso acuto) LE MALATTIE NON INFETTIVE Sono suscettibili di prevenzione secondaria solo su base comunitaria 9

10 Caratteristiche di appropriatezza La malattia deve avere: conseguenze serie alta prevalenza storia naturale conosciuta lungo periodo di latenza disponibilità di un trattamento prognosi migliore se si effettua diagnosi in DPCP (Detectable Preclinical Phase) Malattie adatte per lo screening Serie conseguenze per la salute Es. ca. mammella, fenilchetonuria, ecc. Trattamento precoce può ridurre mortalità e morbosità Es. ca cervice uterina, no ca polmone Alta prevalenza Es. ca. mammella tra donne con storia familiare 10

11 Programmi nazionali screening previsti dal PSN Screening mammografico con periodicità biennale per le donne tra 50 e 69 anni Screening tramite pap test con periodicità triennale per le donne tra 25 e 64 anni Diagnosi precoce delle patologie tumorali eredo-familiari invasive e preinvasive nei soggetti riconosciuti ad alto rischio, limitatamente alle patologie per le quali la diagnosi precoce si è dimostrata efficace nel modificare la storia naturale della malattia I programmi di screening dovranno prevedere (PSN ) La predisposizione di Linee guida per la conferma diagnostica dei casi sospetti identificati ed il trattamento tempestivo dei casi confermati L istituzione di un sistema di controllo di qualità dei programmi di diagnosi precoce 11

12 PSN È necessario concentrare gli sforzi sugli screening di comprovata efficacia: mammografia pap-test ricerca sangue occulto nelle feci Caratteristiche del Test Un test di screening deve essere: poco costoso facile da effettuare poco invasivo per il paziente accettato dalla popolazione destinataria sicuro VALIDO 12

13 Valutazione del Test La valutazione di un programma di screening va fatta in termini di: Validità Performance Efficacia Risultati di un test di screening GOLD STANDARD Falsi positivi Esito test Malattia preclinica Si No Totale Positivo a b a+b Negativo c d c+d Totale a+c b+d a+b+c+d Falsi negativi 13

14 Validità La validità di un programma di screening è misurata dalla sua sensibilità e specificità Sensibilità - probabilità di avere un test positivo in presenza di malattia P [T + M + ] Probabilità di classificare correttamente i casi Validità La validità di un programma di screening è misurata dalla sua sensibilità e specificità Specificità - probabilità di avere un test negativo in assenza di malattia P [T - M - ] Probabilità di classificare correttamente i non malati 14

15 Sensibilità GOLD STANDARD Esito test Malattia preclinica Si No Totale Positivo a b a+b Negativo c d c+d Totale a+c b+d a+b+c+d Sensibilità = a/a+c Specificità GOLD STANDARD Esito test Malattia preclinica Si No Totale Positivo a b a+b Negativo c d c+d Totale a+c b+d a+b+c+d Specificità = d/b+d 15

16 Malattia preclinica Gold standard Si No Test Screening Positivo Negativo Veri positivi Falsi negativi a c b d Falsi positivi Veri negativi a + b c + d Sensibilità = Specificità = Veri positivi Totale malati Veri negativi Totale sani a + c = = a a + c d b + d b + d Malattia preclinica Gold standard Si No Test Screening Positivo Negativo a c b d Sensibilità = Specificità = Veri positivi Totale malati Veri negativi Totale sani = = = 70% = 95% 16

17 Più bassa è la sensibilità più alta sarà la proporzione di falsi negativi ( NEGATIVI AL TEST MA MALATI). Più bassa è la specificità più alta sarà la proporzione di falsi positivi ( POSITIVI AL TEST MA SANI). Il test ideale dovrebbe avere i valori di sensibilità e specificità =1 (100%) ma non esiste. Performance La performance di un programma di screening è valutata da: Valore predittivo positivo (VPP) e Valore predittivo negativo (VPN) VPP - probabilità che una persona sia realmente malata in presenza di un test positivo P [M + T + ] 17

18 Performance La performance di un programma di screening è valutata da: Valore predittivo positivo (VPP) e Valore predittivo negativo (VPN) VPN - probabilità che una persona sia realmente sana in presenza di un test negativo P [M - T - ] Valore predittivo positivo GOLD STANDARD Esito test Malattia preclinica Si No Totale Positivo a b a+b Negativo c d c+d Totale a+c b+d a+b+c+d VPP = a/a+b 18

19 Valore predittivo negativo GOLD STANDARD Esito test Malattia preclinica Si No Totale Positivo a b a+b Negativo c d c+d Totale a+c b+d a+b+c+d VPN = d/c+d Malattia preclinical Gold standard Si No Test Screening Positivo Negativo Veri positivi Falsi negativi a c b d Falsi positivi Veri negativi a + b c + d VPP = VPN = Veri positivi Totale positivi Veri negativi Totale negativi a + c = = a a + b d c + d b + d 19

20 Malattia preclinical Gold standard Si No Test Screening Positivo Negativo a c b d VPP = VPN= Veri positivi Totale positivi Veri negativi Totale negativi = = = 12,3% = 99,7% Presentazione risultati GOLD STANDARD Esito test Malattia preclinica Si No Totale Positivo a b a+b Negativo c d c+d Totale a+c b+d a+b+c+d Sensibilità = a/a+c Specificità = d/b+d VPP = a/a+b VPN = d/c+d 20

21 Efficacia L efficacia di un programma di screening è valutata attraverso la stima della dell incidenza e della mortalità per una determinata malattia tra le persone sottoposte a screening Efficacia L efficacia di un programma di screening è valutata attraverso la stima della riduzione dell incidenza e della mortalità per una determinata malattia tra le persone sottoposte a screening 21

22 Efficacia L efficacia di un programma di screening è valutata attraverso la stima della riduzione dell incidenza e della mortalità per una determinata malattia tra le persone sottoposte a screening Limitazioni La valutazione dell efficacia di un programma di screening deve tener conto della possibile presenza dei seguenti bias Self-Selection Lead time Lenght time 22

23 Self-Selection Coloro che scelgono di partecipare volontariamente ai programmi di screening differiscono dai non volontari in relazione a diversi fattori che possono influenzare la sopravvivenza essere più sani avere una più bassa mortalità avere una compliance maggiore I volontari tendono ad: avere un rischio più alto per storia familiare o per caratteristiche dello stile di vita È difficile predire la direzione e quantificare gli effetti di questo bias Lead Time Bias La diagnosi di malattia è anticipata nel caso sottoposto a screening rispetto al gruppo di controllo; in tal modo risulta un apparente aumento della sopravvivenza anche se il tempo dell exitus è lo stesso in entrambi I gruppi Patz, E. F. et al. N Engl J Med 2000;343:

24 Lead Time Bias È l intervallo di tempo che intercorre tra la diagnosi della malattia con lo screening e la diagnosi clinica Fase asintomatica Fase sintomatica A B Diagnosi screening DPCP Lead Time Diagnosi clinica Sopravvivenza Exitus Exitus Lead Time Bias Si può controllare in 2 modi: 1. Confrontando non la sopravvivenza ma i tassi di mortalità, specifici per età, in entrambi i gruppi (nell es. i 2 casi muoiono a 50 aa, indicando che lo screening non ha influito sulla mortalità) 2. Se il bias per una patologia è stimabile, se ne tiene conto in fase di analisi dei dati (Es. valutazione a 6 anni per uno screening: se il bias è di 1 anno si confrontano i tassi tra i 2 gruppi avendo cura di valutare nel contollo la mortalità a 5 anziché 6 anni) 24

25 Length Time Bias La probabilità di diagnosticare un tumore è in relazione al suo indice di accrescimento. I tumori aggressivi hanno una DPCP breve; per tale motivo, i pazienti con tumori aggressivi, anche se indagati frequentemente, hanno più probabilità di essere sintomatici, al contrario dei pazienti con tumori non aggressivi che hanno una maggior probabilità di essere indagati quando ancora sono asintomatici: ne risulta che una maggior percentuale di tumori asintomatici è trovata nei pazienti sottoposti a screening, determinando un apparente aumento della sopravvivenza Patz, E. F. et al. N Engl J Med 2000;343: Lenght Time Bias Consiste nella sovrastima di casi con una fase preclinica più lunga e prognosi favorevole Screening Malattia a rapida progressione Malattia a lenta progressione Questo bias è difficile da quantificare 25

26 Valutazione dei programmi di screening Diversi disegni di studi epidemiologici possono essere utilizzati per valutare l efficacia dei programmi di screening Descrittivi Ecologici (di correlazione) Analitici Caso-controllo Coorte Sperimentali Trials clinici Studi Ecologici Utilizzati per esaminare trends di tassi di malattia in relazione ai risultati di un programma di screening in una o più popolazioni Vantaggi Suggeriscono la possibile correlazione tra screening e riduzione di morbosità o mortalità Limitazioni Dati individuali non ottenibili Confondimento non controllabile Possono suggerire il beneficio di un programma di screening senza però testarne l ipotesi 26

27 Studi Analitici Gli studi analitici osservazionali, sia caso-controllo che coorte, sono spesso utilizzati per valutare l efficacia di un programma di screening Vantaggi testare le ipotesi suggerite dagli studi descrittivi Limitazioni Selezione campioni Lead time bias Length time bias Trials Clinici Rappresentano il migliore disegno di studio per la valutazione dell efficacia di un programma di screening Vantaggi Randomizzazione Controllo del Lead Time bias Limitazioni Costi Etica Fattibilità 27

28 Esempio Esito test Malattia preclinica Si No Totale Positivo Negativo Totale Sensibilità = 900/1.000 = 90% Specificità = / = 95% VPP = 900/5.850 = 15.4% VPN = / = 99.9% Esempio (II) Esito test Malattia preclinica Si No Totale Positivo Negativo Totale Sensibilità = 900/1.000 = 90% Specificità = / = 95% VPP = 900/2.880 = 31.3% VPN = / = 99.9% 28

29 Effetto della prevalenza sul VPP Prevalenza (%) VPP (%) Sensibilità (%) Specificità (%) Criterio di positività Sensibilità e Specificità sono in parte determinate dal cosiddetto Criterio di positività Per Criterio di positività si intende il valore per il quale il test viene definito positivo. È generalmente un punto dello spettro dei risultati possibili del test, che si estende dal chiaramente normale al chiaramente patologico 29

30 Criterio di positività (II) Basso: test molto sensibile in grado di identificare virtualmente tutti gli malati. In questo caso, tuttavia, il test avrà bassa specificità ed identificherà come malati molti soggetti che non lo sono Alto: il test sarà molto specifico ma poco sensibile 30

31 Esempio cutoff Valore di Cutoff per il Test Positivo 90 Percentuale Sani VN VP Ipertesi FN FP Pressione diastolica (mmhg) 31

32 Esempio cutoff (II) Valore di Cutoff per il Test Positivo 80 Percentuale FN Sani Ipertesi VN VP FP Pressione diastolica (mmhg) Esempio cutoff (III) Valore di Cutoff per il Test Positivo 110 Percentuale Sani VN VP Ipertesi FN Pressione diastolica (mmhg) FP 32

33 Maggiore sensibilità o maggiore specificità? Maggiore sensibilità quando perdere casi è grave Intervento nelle fasi precoci è importante es. fenilchetonuria, alcuni tumori Malattie contagiose (gonorrea, sifilide, AIDS) Esami successivi poco costosi e poco invasivi Maggiore specificità quando Esami successivi per la diagnosi sono molto invasivi e costosi (ca mammella) Conclusioni L obiettivo primario dello screening è ridurre l incidenza e la mortalità di una malattia attraverso la diagnosi precoce In presenza di una patologia con caratteristiche appropriate per lo screening e di un test valido, bisogna valutare la performance e l efficacia 33