FAMVIR RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1 FAMVIR RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1) DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE: FAMVIR 500 mg compresse rivestite con film FAMVIR 250 mg compresse rivestite con film FAMVIR 125 mg compresse rivestite con film 2) COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA: Ogni compressa da 500 mg contiene: famciclovir 500 mg Ogni compressa da 250 mg contiene: famciclovir 250 mg Ogni compressa da 125 mg contiene: famciclovir 125 mg 3) FORMA FARMACEUTICA: Compresse rivestite con film per somministrazione orale. 4) INFORMAZIONI CLINICHE: ) INDICAZIONI TERAPEUTICHE: FAMVIR (famciclovir) e' indicato per il trattamento delle infezioni da Herpes zoster. FAMVIR (famciclovir) e' indicato per il trattamento delle infezioni da Herpese genitalis primario e ricorrente e per la soppressione delle recidive da Herpes genitalis. FAMVIR (famciclovir) e' indicato nel trattamento di pazienti immunocompromessi affetti da infezioni da Herpes zoster o Herpes simplex. 4.2) POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE: ADULTI: file:///a /Fam868.htm (1 di 11) [04/09/ ]

2 INFEZIONI DA HERPES ZOSTER IN PAZIENTI IMMUNOCOMPETENTI 250 mg (1 compressa di FAMVIR 250 mg) 3 volte al giorno per 7 giorni. 500 mg (1 compressa di FAMVIR 500 mg o 2 compresse di FAMVIR 250 mg) 3 volte al giorno per 7 giorni per il trattamento dello Zoster oftalmico. I risultati del trattamento sono migliori se questo e' iniziato entro 48 ore dalla comparsa del rash cutaneo, alla comparsa delle prime lesioni cutanee. Nei pazienti a rischio di neuralgia post-erpetica lo schema consigliato e' di 500 mg (1 compressa di FAMVIR 500 mg o 2 compresse di FAMVIR 250 mg) 3 volte al giorno per 7 giorni nella fase acuta dell'infezione. Tale regime posologico e' risultato il piu' efficace nel ridurre l'incidenza e la durata della neuralgia post-erpetica. INFEZIONI DA HERPES ZOSTER IN PAZIENTI IMMUNOCOMPROMESSI 500 mg (1 compressa di FAMVIR 500 mg o 2 compresse di FAMVIR 250 mg) 3 volte al giorno per 10 giorni. Si consiglia di iniziare il trattamento al piu' presto, alla comparsa delle prime lesioni cutanee. INFEZIONI DA HERPES SIMPLEX IN PAZIENTI IMMUNOCOMPETENTI * HERPES GENITALIS PRIMARIO: 250 mg (1 compressa di FAMVIR 250 mg) tre volte al giorno per 5 giorni. Si consiglia di iniziare il trattamento non appena possibile alla comparsa delle prime lesioni. * HERPES GENITALIS RICORRENTE: 125 mg (1 compressa di FAMVIR 125 mg) due volte al giorno per 5 giorni. Si consiglia di iniziare il trattamento durante il periodo prodromico o non appena possibile alla comparsa delle prime lesioni. INFEZIONI DA HERPES SIMPLEX IN PAZIENTI IMMUNOCOMPROMESSI 500 mg (1 compressa di FAMVIR 500 mg o 2 compresse di FAMVIR 250 mg) 2 volte al giorno per 7 giorni. Si consiglia di iniziare il trattamento al piu' presto, alla comparsa delle prime lesioni. SOPPRESSIONE DELLE RECIDIVE DI INFEZIONI DA HERPES GENITALIS 250 mg (1 compressa di FAMVIR 250 mg) due volte al giorno. La durata del trattamento e' in funzione della gravita' della patologia. La terapia dovrebbe essere rivalutata dopo 12 mesi, allo scopo di rilevare possibili cambiamenti nell'evoluzione naturale della malattia. Nei pazienti affetti da HIV si e' dimostrata efficace la dose di 500 mg due volte al giorno (vedere Sezione 5.1). file:///a /Fam868.htm (2 di 11) [04/09/ ]

3 PAZIENTI CON FUNZIONALITA' RENALE RIDOTTA: poiche' una ridotta funzione renale comporta una riduzione della clearance del penciclovir, metabolita attivo di famciclovir, e' opportuno modificare il dosaggio di famciclovir in funzione della clearance della creatinina. Si consigliano le seguenti modifiche nel dosaggio: INFEZIONI DA HERPES ZOSTER IN PAZIENTI IMMUNOCOMPETENTI E IMMUNOCOMPROMESSI CLEARANCE DELLA CREATININA (ml/min/1,73 m2) DOSE superiore o uguale a (*) mg ogni 8 ore 500(**) mg ogni 8 ore compresa tra 39 e (***) mg ogni 8 ore compresa tra 29 e (***) mg ogni 8 ore (*) dose consigliata nei pazienti immunocompetenti (**) dose consigliata nei pazienti immunocompromessi (***) dose adeguata in entrambe le tipologie di pazienti INFEZIONI DA HERPES SIMPLEX IN PAZIENTI IMMUNOCOMPETENTI * HERPES GENITALIS PRIMARIO CLEARANCE DELLA CREATININA (ml/min/1,73 m2) superiore o uguale a 30 compresa tra 29 e 10 * HERPES GENITALIS RICORRENTE CLEARANCE DELLA CREATININA (ml/min/1,73 m2) superiore o uguale a 10 DOSE 250 mg ogni 8 ore 125 mg ogni 8 ore DOSE 125 mg ogni 12 ore INFEZIONI DA HERPES SIMPLEX IN PAZIENTI IMMUNOCOMPROMESSI CLEARANCE DELLA CREATININA (ml/min/,173 m2) superiore o uguale a 40 compresa tra 39 e 30 compresa tra 29 e 10 DOSE 500 mg ogni 12 ore 250 mg ogni 12 ore 125 mg ogni 12 ore SOPPRESSIONE DELLE RECIDIVE DI INFEZIONI DA HERPES GENITALIS CLEARANCE DELLA CREATININA (ml/min/1,73 m2) superiore o uguale a 30 compresa tra 29 e 10 DOSE 250 mg ogni 12 ore 125 mg ogni 12 ore Quando sia disponibile soltanto il dato della creatininemia, al file:///a /Fam868.htm (3 di 11) [04/09/ ]

4 fine di stimare la clearance della creatinina dovrebbe essere utilizzato un nomogramma o la formula seguente (Cockcroft e Gault): (140-eta' in anni) x peso (Kg) Clearance della creatinina: x 88,5 (maschi) o (ml/min/1,73 m2) 72xcreatinina sierica 75,2 (femmine) (micromol/l) PAZIENTI CON COMPROMISSINE RENALE IN EMODIALISI: poiche' un'emodialisi di 4 ore determina una riduzione di circa il 75% delle concentrazioni plasmatiche di penciclovir, subito dopo la dialisi si dovrebbe somministrare una dose di famciclovir. La dose consigliata e' di 250 mg (pazienti affetti da Herpes zoster) o 125 mg (pazienti affetti da Herpes genitalis). PAZIENTI CON FUNZIONALITA' EPATICA RIDOTTA: non sono richiesti cambiamenti della posologia in pazienti con epatopatia cronica ben compensata. Non sono invece disponibili dati su pazienti con epatopatia cronica scompensata; pertanto non e' possibile fornire alcuna raccomandazione sulla posologia in questo gruppo di pazienti. ANZIANI: non sono richiesti aggiustamenti del dosaggio, eccetto in caso di compromissione della funzionalita' renale. BAMBINI: non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia di FAMVIR nei bambini. Pertanto l'utilizzo del prodotto non e' consigliato in eta' pediatrica. MODALITA' DI SOMMINISTRAZIONE In alcuni pazienti puo' essere piu' opportuno somministrare penciclovir per via endovenosa invece di famciclovir (FAMVIR), profarmaco orale di penciclovir. La decisione del trattamento ottimale in un paziente e la scelta della modalita' di somministrazione del farmaco rimane di competenza del medico; tuttavia in pazienti gravi si dovrebbe valutare l'opportunita' di iniziare il trattamento con penciclovir e.v. 4.3) CONTROINDICAZIONI: Ipersensibilita' al famciclovir o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto. FAMVIR e' controindicato anche nei soggetti con ipersensibilita' nota a penciclovir (metabolita file:///a /Fam868.htm (4 di 11) [04/09/ ]

5 attivo di famciclovir). Il rischio di effetti dannosi a carico del feto e/o del lattante a seguito della assunzione di FAMVIR non e' escluso; pertanto l'uso del prodotto in gravidanza e nell'allattamento e' da riservare, a giudizio del medico, ai casi di assoluta necessita'. Poiche', inoltre, non sono disponibili dati clinici sulla sicurezza e l'efficacia di FAMVIR nei bambini, l'uso del prodotto non e' consigliato in eta' pediatrica. 4.4) AVVERTENZE SPECIALI E OPPORTUNE PRECAUZIONI D'IMPIEGO: Si deve prestare particolare attenzione ai pazienti con funzionalita' renale compromessa, nei quali il dosaggio deve essere adeguato come indicato nelle Sezioni 4.2 e 4.9. Non sono richieste particolari precauzioni per i pazienti anziani con normale funzione renale e nei pazienti con epatopatia cronica ben compensata (cfr. "Posologia e modo di somministrazione"). L'Herpes genitalis e' una patologia a trasmissione sessuale. Il rischio di trasmissione aumenta durante gli episodi acuti. I pazienti dovrebbero essere informati di evitare i rapporti sessuali in presenza dei sintomi, anche se e' stato iniziato il trattamento con un antivirale. Durante la terapia soppressiva con agenti antivirali, la frequenza della diffusione virale e' ridotta in maniera significativa. Tuttavia il rischio di trasmissione e' ancora teoricamente possibile. Pertanto i pazienti dovrebbero adottare le misure adeguate per permettere rapporti sessuali protetti. Tenere fuori della portata dei bambini. 4.5) INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI E ALTRE FORME DI INTERAZIONE: Non sono state identificate interazioni clinicamente significative. I risultati degli studi preclinici non hanno dimostrato alcun potenziale d'induzione del citocromo P450. Il probenecid e altri farmaci che agiscono sulla funzione renale potrebbero influire sui livelli plasmatici di penciclovir. In uno studio clinico di Fase I non si sono osservate interazioni tra farmaci, dopo cosomministrazione di zidovudina e famciclovir. 4.6) GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO: Sebbene gli studi preclinici non abbiano evidenziato alcun effetto embriotossico o teratogeno con famciclovir o penciclovir, non si dispone di dati clinici sull'uso di famciclovir in gravidanza. Studi nei ratti mostrano che penciclovir e' escreto nel latte degli animali trattati con famciclovir per via orale. Non esistono tuttavia informazioni sull'escrezione nel latte umano. Pertanto famciclovir non dovrebbe essere utilizzato in gravidanza o in file:///a /Fam868.htm (5 di 11) [04/09/ ]

6 allattamento, salvo che i benefici attesi siano considerati superiori ai potenziali rischi del trattamento. 4.7) EFFETTI SULLA CAPACITA' DI GUIDARE E DI USARE MACCHINARI: Nessuno. 4.8) EFFETTI INDESIDERATI: Negli studi clinici sono stati segnalati cefalea e nausea, generalmente di intensita' lieve o moderata, con incidenza simile a quella osservata nei pazienti trattati con placebo. Oltre agli effetti sopra citati, osservati nell'ambito di studi clinici, dopo la commercializzazione del prodotto sono stati segnalati, raramente, i seguenti effetti collaterali: APPARATO GASTRO-INTESTINALE: vomito. SISTEMA NERVOSO CENTRALE E PERIFERICO: confusione (prevalentemente nell'anziano), allucinazioni, vertigini. PELLE E ANNESSI: rash. Il profilo di tollerabilita' di famciclovir e' risultato analogo nei pazienti immunocompromessi. Gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici sono risultati, infatti, comparabili a quelli riportati nella popolazione immunocompetente. 4.9) SOVRADOSAGGIO: Sono stati segnalati solo alcuni casi di sovradosaggio con famciclovir. Un caso di sovradosaggio acuto accidentale (10,5 g) e' risultato asintomatico; in un caso di sovradosaggio cronico (10 g/die per 2 anni) famciclovir e' risultato ben tollerato. In presenza di sovradosaggio, si dovrebbe istituire la terapia sintomatica e di supporto del caso. Raramente e' stata segnalata insufficienza renale acuta in pazienti con patologia renale latente nei quali la posologia di famciclovir non era stata adeguatamente ridotta, in relazione al livello di funzionalita' renale. Penciclovir e' dializzabile; le concentrazioni plasmatiche sono ridotte di circa il 75% dopo 4 ore di emodialisi. 5) PROPRIETA' FARMACOLOGICHE: ) PROPRIETA' FARMACODINAMICHE: Famciclovir e' la forma orale di penciclovir. L'effetto antivirale del famciclovir somministrato per via orale e' stato dimostrato in diversi modelli animali: questo effetto e' dovuto alla conversione "in vivo" a penciclovir, che e' attivo in vitro contro i virus Herpes Simplex (tipo 1 e 2), Varicella Zoster, Epstein-Barr e Cytomegalovirus. Penciclovir agisce selettivamente nelle cellule infettate dal virus, dove e' rapidamente convertito in un derivato file:///a /Fam868.htm (6 di 11) [04/09/ ]

7 trifosfato (conversione mediata da una timidina chinasi codificata dal virus). Penciclovir trofosfato viene incorporato nel DNA virale al posto di molecole di deossiguanosinatrifosfato ad opera della DNA polimerasi virale ed in questo modo inibisce la replicazione virale bloccando l'allungamento della catena del DNA, permanendo nelle cellule infettate per piu' di 12 ore. Al contrario, nelle cellule non infettate dal virus la concentrazione di penciclovir trifosfato e' al limite della soglia di determinazione. Pertanto la probabilita' di tossicita' per le cellule ospiti di mammifero e' bassa ed e' improbabile che concentrazioni terapeutiche di penciclovir possano determinare effetti farmacologici sulle cellule non infette. La forma piu' comune di resistenza osservata con aciclovir nei ceppi di Herpes simplex virus (HSV) e' stata una carenza nella produzione dell'enzima timidina chinasi (TK). Si potrebbe supporre che tali ceppi manifestino resistenza crociata sia ad aciclovir che a penciclovir. Tuttavia e' stato dimostrato che penciclovir e' attivo nei confronti di un ceppo di HSV resistente ad aciclovir, di recente isolamento e caratterizzato da una DNA polimerasi alterata. Uno studio clinico della durata di un anno condotto in pazienti con epatite B cronica con famciclovir 500 mg tre volte/die verso placebo ha dimostrato che famciclovir e' in grado di sopprimere la replicazione virale migliorando significativamente il quadro istologico della patologia. Uno studio clinico condotto in pazienti immunocompententi con Herpes Zoster con famciclovir a dosaggi 250, 500 e 750 mg tre volte/die somministrato entro 48 ore dalla comparsa delle manifestazioni cutanee verso aciclovir ha dimostrato che il tempo alla risoluzione del dolore associato con lo Zoster si e' ridotto piu' velocemente con famciclovir rispetto ad aciclovir. Famciclovir al dosaggio di 250 mg tre volte/die o 125 mg due volte/die si e' dimostrato efficace e ben tollerato nel trattamento dell'herpes Genitalis primario e ricorrente. In uno studio clinico nella soppressione dell'herpes genitalis nel quqale pazienti immunocompetenti sono stati trattati con famciclovir per 4 mesi, l'analisi dei ceppi virali ottenuti da 71 pazienti non ha documentato l'insorgenza di alcuna resistenza a penciclovir. Uno studio controllato contro placebo, nella soppressione dell'herpes genitalis, in pazienti con immunodeficienza dovuta ad HIV, ha dimostrato che famciclovir, alla posologia di 500 mg due volte al giorno, ha ridotto significativamente i giorni di diffusione, sia sintomatica che asintomatica, del virus Herpes simplex (HSV). Uno studio controllato contro placebo, in pazienti affetti da file:///a /Fam868.htm (7 di 11) [04/09/ ]

8 Herpes Zoster, ha dimostrato che famciclovir, alla dose di 500 mg 3 volte al giorno, riduce l'incidenza e la durata della neuralgia post-erpetica in maniera statisticamente significativa. In pazienti sopra i 50 anni, l'incidenza della neuralgia posterpetica tre mesi dopo l'inizio del trattamento si e' ridotta, in maniera statisticamente significativa, al 27% nel gruppo trattato con famciclovir, rispetto al 51% osservato nel gruppo trattato con placebo, e il tempo mediano alla scomparsa della neuralgia posterpetica e' risultato di 100 giorni piu' breve con famciclovir 500 mg 3 volte al giorno rispetto al placebo (63 giorni con famciclovir 500 mg 3 volte al giorno rispetto a 163 giorni con placebo). In un ampio studio clinico, famciclovir 500 mg tre volte/die si e' dimostrato efficace e ben tollerato nel trattamento dello Zoster oftalmico. MASSIMA DOSE TOLLERATA/DIE: Famciclovir e' risultato ben tollerato in pazienti affetti da Herpes zoster trattati con 750 mg tre volte al giorno per 7 giorni. Allo stesso modo famciclovir e' risultato ben tollerato in pazienti affetti da Herpes genitalis che hanno ricevuto fino a 750 mg tre vole al giorno per 5 giorni, e fino a 500 mg tre volte al giorno per 10 giorni. Si e' osservata una buona tollerabilita' anche in 2 studi della durata di 12 mesi, in cui pazienti affetti da Herpes genitalis sono stati trattati con dosi fino a 250 mg tre volte al giorno. Un risultato di tollerabilita' paragonabile a quello sopra descritto e' stato osservato in pazienti immunocompromessi affetti da Herpes zoster, che hanno ricevuto fino a 500 mg 3 volte al giorno per 10 giorni, e in pazienti immunocompromessi affetti da Herpes simplex, ai quali sono stati somministrati fino a 500 mg 2 volte al giorno per 7 giorni e 500 mg 2 volte al giorno per 8 settimane. 5.2) PROPRIETA' FARMACOCINETICHE: A) CARATTERISTICHE GENERALI Dopo somministrazione orale, famciclovir e' rapidamente ed ampiamente assorbito e convertito a livello intestinale ed epatico nel suo metabolita attivo penciclovir. L'enzima epatica che catalizza la reazione ossidativa e' indipendente dal Citocromo C450. La biodisponibilita' di penciclovir dopo somministrazione orale di famciclovir e' del 77% e la relativa variabilita' tra pazienti e' bassa. Il picco della concentrazione plasmatica di penciclovir dopo dosi orali di 125 mg, 250 mg, 250 mg e 500 mg di famciclovir e' stato di 0,8 microg/ml, 1,6 microg/ml e 3,3 microg/ml rispettivamente e si ottiene circa 45 minuti dopo la somministrazione. Le curve delle concentrazioni plasmatiche in file:///a /Fam868.htm (8 di 11) [04/09/ ]

9 funzione del tempo sono simili sia dopo somministrazione singola che ripetuta (tre volte al giorno e due volte al giorno). L'emivita plasmatica di eliminazione di penciclovir, sia dopo somministrazione singola, che dopo somministrazione ripetuta di famciclovir, e' di circa 2 ore. Non c'e' accumulo di penciclovir dopo somministrazione ripetuta di famciclovir. Penciclovir ed il suo desossi precursore sono scarsamente legati alle proteine plasmatiche (meno del 20%). Famciclovir e' eliminato principalmente come penciclovir e desossi-penciclovir, entrambi escreti nelle urine, ove non si rilevano concentrazioni di famciclovir immodificato. La secrezione tubulare contribuisce all'eliminazione renale. B) CARATTERISTICHE NEI PAZIENTI L'infezione non complicata da Herpes zoster non altera in maniera significativa a farmacocinetica di penciclovir dopo somministrazione orale di famciclovir. 5.3) DATI PRECLINICI DI SICUREZZA: TOSSICOLOGIA GENERALE Negli studi di tossicologia famciclovir e' risultato ben tollerato. Negli animali da laboratorio e' stata osservata una modificazione degenerativa dell'epitelio testicolare ed una diminuzione della fertilita' (nel ratto maschio), reperto comune per i farmaci di questa classe. Tuttavia tali effetti, riscontrati a dosi di gran lunga superiori a quelle terapeutiche impiegate in clinica, sono risultati reversibili alla sospensione del trattamento. Nell'uomo e' stato dimostrato che famciclovir non ha effetti significativi sul numero, la morfologia o la motilita' degli spermatozoi. CARCINOGENESI In studi della durata di 2 anni, alla dose di 200 mg/kg/die, non si sono osservati cambiamenti. Alla dose massima tollerata, pari a 600 mg/kg/die, in ratti femmine, e' stato riportato un incremento dell'incidenza di adenocarcinomi mammari, reperto ritenuto privo di significato clinico. Tale effetto non e' stato riscontrato ne' in ratti maschi e nemmeno in topi di entrambi i sessi. GENOTOSSICITA' Famciclovir e' risultato non genotossico in una serie completa di tests in vitro e in vivo, in grado di rivelare mutazione genica, danno cromosomico e danno riparabile al DNA. Penciclovir, analogamente ad altri farmaci della stessa classe, ha causato danno cromosomico, ma non ha indotto ne' mutazione genica in sistemi cellulari batterici o di mammiferi, ne' incremento della riparazione di DNA in vitro. Pertanto il reperto e' ritenuto privo di significato clinico. file:///a /Fam868.htm (9 di 11) [04/09/ ]

10 6) INFORMAZIONI FARMACEUTICHE: ) ELENCO DEGLI ECCIPIENTI: FAMVIR 500 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM: idrossipropilcellulosa, sodiocarbossimetilamido, magnesio stearato, idrossipropilmetilcellulosa, titanio biossido (E171), polietilenglicole 4000, polietilenglicole FAMVIR 250 MG E 125 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM: idrossipropilcellulosa, lattosio anidro, sodiocarbossimetilamido, magnesio stearato, idrossipropilmetilcellulosa, titanio biossido (E171), polietilenglicole 4000, polietilenglicole ) INCOMPATIBILITA': Non sono note incompatibilita' con altri farmaci. 6.3) PERIODO DI VALIDITA': 500 mg e 125 mg: 36 mesi. 250 mg: 24 mesi 6.4) SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE: Non conservare a temperatura superiore a 30 gradi C. Compresse 500 mg: per proteggere dall'umidita' conservare le compresse nei blister fino al momento dell'uso. 6.5) NATURA E CONTENUTO DEL CONTENITORE: FAMVIR 500 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM Blister di 21 compresse da 500 mg Blister di 14 compresse da 500 mg FAMVIR 250 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM Blister di 21 compresse da 250 mg Blister di 15 compresse da 250 mg FAMVIR 125 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM Blister di 10 compresse da 125 mg 6.6) ISTRUZIONI PER L'IMPIEGO E LA MANIPOLAZIONE: Vedere Sez. 4.2 "Posologia e modo di somministrazione" 7) TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO: Novartis Farma s.p.a. S.S. 233 (Varesina) Km 20, Origgio (VA) file:///a /Fam868.htm (10 di 11) [04/09/ ]

11 8) NUMERO(I) DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO: compresse rivestite con film da 500 mg AIC n compresse rivestite con film da 500 mg AIC n compresse rivestite con film da 250 mg AIC n compresse rivestite con film da 250 mg AIC n compresse rivestite con film da 125 mg AIC n ) DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE: FAMVIR 21 COMPRESSE 250 MG: Prima autorizzazione: 01/06/1995 Rinnovo: 01/06/2000 FAMVIR 15 COMPRESSE 250 MG, 10 COMPRESSE 125 MG, 14 E 21 COMPRESSE 500 MG: Prima autorizzazione: 07/05/ ) DATA DI (PARZIALE) REVISIONE DEL TESTO: file:///a /Fam868.htm (11 di 11) [04/09/ ]