L impiego di neurolettici atipici in pazienti con doppia diagnosi di schizofrenia e abuso di cannabis: dati clinici con olanzapina

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1 Studi sperimentali L impiego di neurolettici atipici in pazienti con doppia diagnosi di schizofrenia e abuso di cannabis: dati clinici con olanzapina Atypical antipsychotics in patients with schizophrenia and comorbid cannabis abuse: clinical data with olanzapine VALERIO ORLANDI, CAMILLA ROBONE, GIUSEPPE BERSANI Dipartimento di Scienze Psichiatriche e Medicina Psicologica, Università La Sapienza, Roma RIASSUNTO. Introduzione. La prevalenza di pazienti schizofrenici con concomitante disturbo di abuso o dipendenza da sostanze è elevata. Allo stato attuale sembrerebbe che i migliori risultati terapeutici siano ottenuti con l utilizzo di antipsicotici atipici in particolare clozapina. Scopo. Scopo del presente lavoro è quello di valutare, in uno studio con disegno aperto con follow-up a 6 mesi, l efficacia terapeutica e la tollerabilità di olanzapina (dosaggio massimo 20 mg/die) in un gruppo di 11 pazienti con diagnosi di schizofrenia e concomitante diagnosi di abuso di cannabis secondo DSM-IV. Metodi. Per valutare l efficacia clinica dell olanzapina sono state somministrate PANSS, BPRS e SANS, mentre per valutare la tollerabilità del trattamento sono state somministrate AIMS, BARS e SAS. Al termine dei 6 mesi di follow-up il trattamento con olanzapina si è dimostrato ben tollerato ed efficace come evidenziato dalla riduzione significativa (p.05) del punteggio globale delle scale PANSS, della BPRS e della SANS. Risultati. I nostri risultati suggeriscono che il trattamento con olanzapina potrebbe essere un efficace alternativa al trattamento di pazienti con doppia diagnosi, in particolare per la sua azione sulla sintomatologia affettiva della schizofrenia. PAROLE CHIAVE: schizofrenia, abuso di cannabis, doppia diagnosi, olanzapina. SUMMARY. Introduction. The prevalence of substance abuse or dependence is elevated among schizophrenic patients. Atypical antipsychotics particularly clozapine are now considered as a first-line treatment for management of these patients. Aim. Aim of this study is to evaluate, in an open 6-months trial, the efficacy and safety of olanzapine (maximum dose of 20 mg daily) in 11 patients with a DSM-IV diagnosis of chronic schizophrenia and comorbid cannabis abuse disorders. Methods. The clinical efficacy is assessed by means of PANSS, BPRS and SANS whereas the safety is assessed by means of AIMS, BARS e SAS. At the end of 6 months of follow-up, olanzapine proved to be a well tollerated and effective treatment in double diagnosed patients, as demonstrated by a significant reduction (p.05) of global PANSS, BPRS and SANS score. Results. Our results indicate that olanzapine right be as effective alternative in patients with dual diagnosis, probably for its action of the affective dimension of schizophrenia. KEY WORDS: schizophrenia, cannabis abuse disorder, dual diagnosis, olanzapine. INTRODUZIONE Nella pratica clinica il riscontro di pazienti schizofrenici con concomitante disturbo di abuso o dipendenza da sostanze è frequente. In popolazioni cliniche la proporzione di pazienti schizofrenici con una storia di assunzione di sostanze psicoattive è compresa tra il 10% e il 70%, con una enorme variabilità a seconda dei metodi diagnostici utilizzati e delle popolazioni di pazienti considerate (1). Dati epidemio- osjulls.3@heycomm.it 356

2 L impiego di neurolettici atipici in pazienti con doppia diagnosi di schizofrenia e abuso di cannabis logici rilevano che la prevalenza lifetime di abuso o dipendenza da sostanze in pazienti schizofrenici risulta essere del 47% e che l alcool è la sostanza maggiormente abusata, seguita da cannabis e cocaina (2). L assunzione di alcool e di altre sostanze psicoattive nelle persone con diagnosi di schizofrenia è risultata essere rispettivamente di 3 e 6 volte maggiore rispetto alla popolazione generale (2). Tale associazione, oltre ad essere frequente, non sembra essere esente da rischi, in quanto l abuso di sostanze psicoattive è stato più volte associato ad un peggioramento della schizofrenia per quanto riguarda sia gli aspetti clinici sia di decorso. Numerosi studi hanno infatti evidenziato che pazienti con doppia diagnosi rispetto ai pazienti con singola diagnosi di schizofrenia risultano più giovani all età di esordio e alla prima ospedalizzazione (3,4), presentano una più elevata incidenza di ricadute e di ospedalizzazione (5-7), una minore compliance, una maggiore resistenza al trattamento farmacologico (8,9), un peggioramento della sintomatologia positiva (10,11) e mostrano, inoltre, una più alta incidenza di suicidi e di comportamenti aggressivi e violenti (12,13). Le differenti ipotesi proposte per spiegare la relazione tra abuso di sostanze e schizofrenia si possono classificare in quattro modelli patogenetici: 1) modelli di vulnerabilità, secondo i quali l abuso di sostanze potrebbe precipitare l insorgenza di schizofrenia in soggetti predisposti (14) o addirittura esserne la causa (15); 2) modelli di automedicazione (self-medication) (16,17), secondo i quali i pazienti ricorrerebbero all uso di sostanze per combattere i sintomi angoscianti della malattia (disforia, anedonia e depressione) e gli effetti collaterali del trattamento farmacologico (EPS e discinesia tardiva), eventualmente sulla base di predisposizioni temperamentali (18); 3) modelli unitari (common factor hypothesis), che postulano la presenza di una vulnerabilità genetica che determinerebbe una sovrapposizione dei meccanismi neurobiologici dei due disturbi (19-21); 4) modelli di casualità (independent occurrence hypothesis), secondo i quali la schizofrenia e i disturbi da abuso di sostanze sarebbero due disturbi tra loro indipendenti che semplicemente condividono alcune caratteristiche socio-epidemiologiche come la prevalenza e il picco di età d esordio (22). Sebbene negli ultimi venti anni la letteratura scientifica si sia occupata estesamente dell argomento doppia diagnosi, alcuni aspetti restano tuttora poco esplorati. In particolare, nonostante sia evidente la difficoltà nel trattare in modo adeguato questa popolazione di pazienti, ancora non è emersa una terapia farmacologica adeguatamente efficace su entrambi i disturbi. Questo potrebbe essere dovuto sia a una mancanza di studi controllati riguardo l argomento, data la difficoltà a trattare sia la schizofrenia sia il disturbo da assunzione di sostanze, sia a una non ancora esaustiva conoscenza del substrato neurobiologico di queste patologie (23). I neurolettici tradizionali, nonostante la comprovata efficacia sulla sintomatologia positiva della schizofrenia, risultano di scarso effetto nella cura dei pazienti con doppia diagnosi, probabilmente contribuendo anche all utilizzo di sostanze allo scopo di ridurre alcuni effetti collaterali indesiderati del trattamento neurolettico (24). Allo stato attuale sembrerebbe che i migliori risultati terapeutici siano ottenuti con l utilizzo di antipsicotici atipici, in quanto, oltre a migliorare la sintomatologia positiva, negativa e affettiva della schizofrenia, presentano anche un azione di stabilizzazione dell umore, diminuiscono l aggressività, l impulsività, l insorgenza di disturbi extrapiramidali, di discinesia tardiva e di suicidio, migliorano inoltre la sfera cognitiva (25-27). La maggior parte degli studi presenti in letteratura riguarda l utilizzo della clozapina, che in più lavori è risultata associata ad una riduzione sia della sintomatologia della schizofrenia sia della contemporanea assunzione di sostanze e del relativo craving (28-31). In particolare, è stato riscontrato che pazienti con doppia diagnosi rispondono alla clozapina in modo simile (32), se non migliore (33), rispetto ai pazienti con sola diagnosi di schizofrenia. Tuttavia la clozapina presenta numerose note limitazioni che non la fanno ritenere il trattamento di prima scelta, se non in casi di comprovata resistenza al trattamento con altri neurolettici. Per tali motivi sarebbe importante valutare l efficacia clinica degli altri antipsicotici atipici, per i quali si hanno ancora scarse informazioni (34-36). Tra i nuovi antipsicotici atipici, l olanzapina presenta una comprovata efficacia sulla sintomatologia positiva, negativa, affettiva e cognitiva della schizofrenia, associata a una bassa incidenza di effetti collaterali di tipo extrapiramidale e di discinesia tardiva (37). Inoltre, precedenti studi hanno dimostrato l utilità del trattamento con olanzapina sia nel controllare le proprietà di rinforzo della cocaina alla base del craving per questa sostanza (38), sia nel migliorare la sintomatologia in pazienti con disturbi psicotici indotti da cannabis (39). Scopo del presente studio è quello di valutare, in uno studio con disegno aperto, l efficacia terapeutica e la tollerabilità di olanzapina a 4 settimane, 12 settimane e 6 mesi in un gruppo di pazienti schizofrenici cronici con concomitante diagnosi di abuso di cannabis. 357

3 Orlandi V, et al. MATERIALE E METODI I dati utilizzati nel presente studio sono stati ottenuti da un più vasto campione di 125 pazienti, di sesso maschile, consecutivamente ricoverati presso il reparto del Dipartimento di Scienze Psichiatriche e Medicina Psicologica dell Università La Sapienza di Roma. Tutti i pazienti del campione presentavano una diagnosi di schizofrenia cronica e di abuso di cannabis secondo i criteri del DSM-IV (40), erano in grado di fornire il proprio consenso informato allo studio e non presentavano alcun segno di origine organica per il disturbo psicotico, né alcuna diagnosi di ritardo mentale o malattia neurologica conosciuta (41). I criteri di inclusione per il seguente studio consistevano in: storia di assunzione di cannabis sospesa almeno 3 mesi prima della presente ospedalizzazione, nessuna storia di abuso o dipendenza da altre sostanze, adesione al programma di trattamento ambulatoriale previsto per i 6 mesi successivi alla dimissione dal reparto. Tutti i pazienti dovevano essere in trattamento farmacologico con olanzapina. Dei 125 pazienti del campione totale, 11 pazienti sono risultati arruolabili per il presente studio. La terapia con olanzapina è stata somministrata secondo uno schema terapeutico consistente in una dose iniziale di 5 mg/die, aumentata fino ad un dosaggio massimo di 20 mg/die nell arco di 2 settimane. Di tutti i pazienti sono state valutate le principali caratteristiche socio-demografiche e cliniche (Tabella 1). Per valutare l efficacia clinica dell olanzapina sono state somministrate al momento dell ingresso in reparto (visita basale), dopo 4 settimane (I visita), dopo 12 settimane (II visita) e dopo 6 mesi (III visita), le seguenti scale psicopatologiche: Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) (42); Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) (43); Scale for the Assessment of Negative Symptoms (SANS) (44). La terapia con olanzapina veniva considerata efficace se determinava una riduzione di almeno il 25% dei valori basali di ciascuna scala psicopatologica. Per valutare la tollerabilità del trattamento, sono state inoltre somministrate alla visita basale, alla I visita, alla II visita e alla III visita le seguenti scale di valutazione: Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) (45) per le discinesie; Barnes Akathisia Rating Scale (BARS) (46) per l acatisia; Simpson-Angus Scale (SAS) (47) per gli effetti collaterali tipo parkinsoniano. La valutazione sia dell efficacia clinica sia della tollerabilità è stata effettuata sia sul campione totale di 11 soggetti, sia ponderato per la classe di età, utilizzando due fasce di età: dai 21 ai 30 anni (n=4) e dai 31 ai 43 anni (n=7). L analisi dei dati sperimentali è stata condotta utilizzando il programma statistico SAS vers Prima di effettuare l analisi dei dati, sono state controllate l accuratezza della loro immissione e l eventuale presenza di valori mancanti. Le caratteristiche basali dei pazienti (sesso, età, anni di malattia, diagnosi e terapia) sono state analizzate come frequenze (Chi-square test o Fischer exact test) o come medie e deviazione standard. I dati parametrici sono stati analizzati con ANOVA. Le modifiche dei dati dall ammissione alla sperimentazione all ultima visita sono state analizzate con analisi della varianza a misurazioni ripetute e confronti multipli. Le modifiche nei dati categorici sono state analizzate con il test Chi-square o il Cochran-Mantel-Haenszel test. I valori di significatività sono stati fissati per p Tabella 1. Principali caratteristiche socio-demografiche e cliniche del campione in studio (n=11 pz) Sesso 11 maschi (100%) 0 femmine (0%) Età media±ds (aa) 32.09±7.23 Fumatori (%) Sì: 81.8% (in media 23 sigarette al dì) No: 9.1% Non risponde: 9.1% Assume caffè (%) Sì: 45.45% (in media 2 caffè al dì) No: 36.36% Non risponde: 18.19% Alcool (%) Sì: 45.45% (in media 2.60 bicchieri di vino al dì) No: 36.36% Non risponde: 18.19% Terapie precedenti con neurolettici Neurolettici tradizionali= 8 pz Risperdone= 3 pz Clozapina= 1 pz Nessuna terapia precedente= 1 pz Età primo episodio (aa) 23.27±7.33 Giorni dall inizio del corrente episodio (gg) 59.80± Diagnosi Schizofrenia Disorganizzata= 2 pz Schizofrenia Paranoide= 6 pz Schizofrenia Indifferenziata= 2 pz Disturbo Schizoaffettivo= 1 pz 358

4 L impiego di neurolettici atipici in pazienti con doppia diagnosi di schizofrenia e abuso di cannabis RISULTATI Al termine dei 6 mesi di follow-up (III visita) è stata evidenziata una riduzione significativa (p.05) del punteggio totale della PANSS, della BPRS e della SANS rispetto ai valori basali (visita 0) (Tabella 2). Al termine dell osservazione, il trattamento con olanzapina è risultato efficace alla PANSS in 9 (81.82%) degli Tabella 2. Modificazione dei punteggi totali delle scale PANSS, BPRS e SANS in corso di trattamento con olanzapina, nel campione totale (n=11) e in rapporto a fasce di età PANSS (totale n=11) Basale I visita II visita III visita Media±ds ± ± ± ±12.02 p - p<0.01* p<0.01* p<0.01* Risposta (%) % 36.36% 81.82% BPRS Media±ds 59.36± ± ± ±7.60 p p<0.01* p<0.01* p<0.01* Risposta (%) sì=3 pz (27.3%) sì=5 pz (45.5%) sì=8 pz (72.7%) SANS Media±ds 45.73± ± ± ±18.45 p p<0.01* p<0.01* p<0.01* Risposta (%) sì= 10 pz (90.9%) sì=8 pz (72.7%) sì= 9 pz (81.8%) PANSS Età aa (n=4) Basale I visita II visita III visita Media±ds ± ± ± ±10.54 p p=0.132 p=0.043* p=0.006* Risposta (%) sì= 1 pz (25%) sì= 1 pz (25%) sì= 4 pz (100%) BPRS Media±ds 55.25± ± ± ±3.74 p p=0.088 p=0.028* p=0.007* Risposta (%) sì= 2 pz (50%) sì= 1 pz (25%) sì= 4 pz (100%) SANS Media±ds 53± ± ± ±20.07 p p=0.434 p=0.506 p=0.128 Risposta (%) sì= 3 pz (75%) sì=2 pz (50%) sì= 3 pz (75%) PANSS Età aa (n=7) Basale I visita II visita III visita Media±ds ± ± ± ±15.89 p p=0.003* p=0.011* p=0.003* Risposta(%) sì= 1 pz (14.29%) sì= 3 pz (85.7%) sì= 5 pz (71.4%) BPRS Media±ds 61.71± ± ± ±10.69 p p=0.002* p=0.010* p=0.006* Risposta (%) sì= 1 pz (14.3%) sì= 3 pz (57.2%) sì= 4 pz (57.1%) SANS Media±ds 41.57± ± ± ±29.32 p p<0.001* p=0.020* p=0.026* Risposta (%) sì=7 pz (100%) sì= 6 pz (85.7%) sì= 6 pz (85.7%) 359

5 Orlandi V, et al. 11 pazienti, specialmente nel gruppo di età aa (n=4) (Tabella 2). I singoli item della PANSS che presentano un miglioramento significativo sono riportati nella Tabella 3. Alla BPRS, 8 pazienti (72.73%) hanno presentato un significativo miglioramento al termine del followup, con l efficacia clinica che risultata migliore per il gruppo di età compresa tra i 21 e i 30 anni (Tabella 2). Una significativa riduzione di sintomatologia è stata anche riscontrata alla SANS (Tabella 2). Le dimensioni della scala con miglioramento significativo risultano: appiattimento affettivo, alogia, apatia, attenzione (Tabella 3). In termini di efficacia clinica, alla conclusione del periodo di osservazione 9 pazienti (81.82%) su 11 hanno presentato una riduzione di almeno il 25% dei valori basali, soprattutto i pazienti appartenenti alla seconda fascia di età (Tabella 2). Per quanto riguarda la tollerabilità, non si sono riscontrate elevazioni del punteggio totale e delle sottoscale della AIMS in seguito alla somministrazione di olanzapina, con una non significativa riduzione dei punteggi medi rispetto alla visita basale (Tabella 4). Anche la BARS non ha evidenziato significativi aumenti del punteggio totale ai vari tempi di valutazione, presentando una generale riduzione dei valori dalla visita 0 alla visita 3, che però è risultata significativa solo per i pazienti di fascia di età compresa tra 31 e 43 anni (Tabella 4). La presenza di sintomatologia di tipo parkinsoniano è risultata, infine, significativamente migliorata, fino all estinzione, in seguito all introduzione di olanzapina con marcata riduzione soprattutto nel gruppo con fascia di età maggiormente elevata (Tabella 4). DISCUSSIONE Dai nostri risultati emerge che l olanzapina potrebbe essere un trattamento efficace in pazienti con schizofrenia e contemporaneo abuso di cannabis. Sebbene il campione sia costituito da un esiguo numero di soggetti, questo studio conferma l utilità della somministrazione di antipsicotici atipici in pazienti con doppia diagnosi e sottolinea la necessità di approfondire questo campo di ricerca, con maggiore attenzione sia clinica sia sperimentale verso questo controverso argomento. L antipsicotico atipico con maggiore evidenza di efficacia in pazienti con doppia diagnosi è la clozapina che, oltre ad essere di comprovata efficacia nel trattamento della schizofrenia resistente al trattamento (48), risulta essere, ad oggi, il neurolettico maggiormente efficace in pazienti con doppia diagnosi sia da un punto di vista clinico (32) sia da un punto di vista di riduzione dell abuso di sostanze (30). In particolare, la clozapina, in un recente studio (35), è dimostrata essere superiore al risperidone nel promuovere e nel mantenere l astinenza da alcool e cannabis in pazienti schizofrenici. I buoni risultati ottenuti con la clozapina sono in seguito stati replicati anche con l olanzapina, sia in popolazioni di pazienti resistenti al trattamento in cui i pazienti con abuso di sostanze rispondevano in misura uguale ai non abusatori (37), sia in uno studio in aperto in cui il 70% dei pazienti (n=21) al termine del periodo di osservazione (12 mesi) ha presentato una remissione dell abuso di sostanze e una significativa riduzione degli effetti collaterali e della psicopatologia (49). Più controverso risulta, invece, l utilizzo del risperidone che, nonostante i primi incoraggianti report e la recente scoperta di potenziali proprietà anticraving in pazienti con schizofrenia e dipendenza da cocaina (50), non ha confermato la sua efficacia in pazienti con abuso di cannabis. Ancora scarse informazioni si hanno circa la quetiapina (36). La maggiore efficacia di clozapina e olanzapina in pazienti con doppia diagnosi potrebbe essere spiegata dall evidente azione sulle dimensioni psicopatologiche negativa e affettiva della schizofrenia, che secondo i sostenitori della teoria della self-medication potrebbero essere alla base della motivazione all abuso di sostanze (16). In studi precedenti sia clozapina sia olanzapina hanno confermato la loro abilità nel ridurre in maniera significativa tutte le varie dimensioni della psicopatologia schizofrenica in pazienti con doppia diagnosi (48,49). Nel presente lavoro, oltre a una significativa diminuzione della sintomatologia positiva della schizofrenia, i pazienti trattati con olanzapina hanno presentato un decremento significativamente importante sia della sintomatologia negativa generale, sia della sintomatologia affettiva, come evidenziato da una diminuzione dei punteggi delle scale psicopatologiche generali e in particolare agli item inerenti l eccitamento, l appiattimento affettivo, il ritiro emozionale, l apatia, la preoccupazione somatica, l ostilità, la tensione e la depressione. Questi risultati sono in larga parte sovrapponibili al miglioramento evidenziato in popolazioni di pazienti schizofrenici, ma potrebbero assumere particolare rilevanza in popolazioni con doppia diagnosi nelle quali le principali motivazioni all abuso di sostanze risiedono nella necessità di conformarsi alle richieste del contesto sociale di appartenenza, di ridurre sentimenti di disforia, ansia e depressione e di migliorare il ritiro sociale (51). Inoltre, in un recente modello eziopatogenetico (52) è stato proposto che l elevata impulsività potrebbe costituire un fattore favorente l abuso di sostanze in pazienti schizofrenici (53) e in questo senso l utilizzo di antipsicotici con pro- 360

6 L impiego di neurolettici atipici in pazienti con doppia diagnosi di schizofrenia e abuso di cannabis Tabella 3. Modificazione dei singoli item delle scale PANSS e SANS in corso di trattamento con olanzapina PANSS basale I visita II visita III visita media±ds Delirio 5.09± ± ± ±1.834 (p=0.025*) (p=0.224) (p=0.117) Allucinazioni 4.27± ± ± ±1.973 (p=0.038*) (p=0.277) (p=0.168) Eccitamento 2.91± ± ± ±1.640 (p=0.574) (p=0.192) (p=0.042*) Sospettosità 3.73± ± ± ±1.272 (p=0.089) (p=0.001*) (p<0.001*) Ostilità 2.64± ± ± ±1.612 (p=0.167) (p=0.011*) (p=0.046*) Appiattimento affettivo 3.73± ± ± ±1.690 (p=0.176) (p=0.033*) (p=0.059) Ritiro emozionale 3.18± ± ± ±1.753 (p=0.010*) (p=0.397) (p=0.208) Scarso rapporto 4.64± ± ± ±1.578 (p=0.033*) (p=0.014*) (p=0.007*) Apatia 3.45± ± ± ±1.629 (p=0.019*) (p=0.067) (p=0.031*) Difficoltà nel pensiero astratto 3.73± ± ± ±1.640 (p=0.102) (p=0.018*) (p=0.009*) Mancanza di spontaneità 2.82± ± ± ±1.272 (p=0.026*) (p=0.019*) (p=0.010*) Pensieri stereotipati 2.64± ± ± ±1.250 (p=0.011*) (p=0.004*) (p=0.011*) Preoccupazione somatica 3.73± ± ± ±1.433 (p=0.020*) (p=0.117) (p=0.082) Tensione 3.27± ± ± ±0.982 (p=0.096) (p=0.010*) (p=0.006*) Manierismi e postura 2.73± ± ± ±1.036 (p=0.043*) (p=0.014*) (p=0.019*) Depressione 2.36± ± ± ±0.688 (p=0.441) (p=0.271) (p=0.016*) Non cooperazione 3.73± ± ± ±1.868 (p=0.016*) (p=0.054) (p=0.055) Disorientamento 2.27± ± ± ±0.674 (p=0.111) (p=0.043*) (p=0.053) Mancanza di giudizio 6.45± ± ± ±1.555 (p=0.052) (p=0.003*) (p=0.005*) Disturbo della volontà 4.64± ± ± ±0.894 (p=0.046*) (p=0.459) (p=0.132) Preoccupazione 3.64± ± ± ±0.674 (p=0.341) (p=0.341) (p=0.049*) (Segue) 361

7 Orlandi V, et al. (Segue) Tabella 3. Modificazione dei singoli item delle scale PANSS e SANS in corso di trattamento con olanzapina SANS basale I visita II visita III visita Appiattimento affettivo 2.64± ± ± ±1.300 (p=0.002*) (p<0.001*) (p<0.001*) Alogia 1.91± ± ± ±1.272 (p<.001*) (p=.019*) (p=0.011*) Apatia 2.09± ± ± ±1.079 (p=0.420) (p=0.046*) (p=0.024*) Attenzione 1.36± ± ± ±1.214 (p=0.320) (p=0.132) (p=0.031*) Tabella 4. Tollerabilità al trattamento con olanzapina valutata mediante AIMS (Abnormal Involuntary Movement Scale), BARS (Barnes Akatasia Rating Scale) e SAS (Simpson-Angus Scale) AIMS Totale (n=11) Basale I visita II visita III visita Media±ds 2.00± ± ± ±1.134 p N. S N. S N. S BARS Media±ds 2.45± ± ± ±1.49 p N. S N. S N. S SAS Media±ds 4.27± ± ± ±0.48 p p<0.05* p<0.05* p<0.05* AIMS Età aa (n=4) Basale I visita II visita III visita Media±ds 0.25± ±1 0.00±0.00 0±0 p p=0.5 p=0.5 p=0.5 BARS Media±ds 0.25± ± ±1 0.25±0.5 p p=0.391 SAS Media±ds 3.00± ± ± ±0.50 p p=0.278 p=0.391 p=0.115 AIMS Età aa (n=7) Basale I visita II visita III visita Media±ds 3± ±3 0.57± ±1.134 p p=2 p=3.645 p=3.952 BARS Media±ds 3.71± ± ± ±1.51 p p=0.066 p=0.30* p=0.029* SAS Media±ds 5.00± ± ± ±0.48 p p=0.037* p=0.010* p=0.008* prietà di stabilizzazione dell umore, come l olanzapina, potrebbe rappresentare un utile strategia terapeutica in pazienti schizofrenici a rischio di abuso di sostanze. Negli ultimi anni è stato, infine, più volte rilevato come la migliore terapia per pazienti con doppia diagnosi dovrebbe prevedere un trattamento integrato dei due singoli disturbi, in una medesima struttura clinica e con tempi di osservazione relativamente lunghi (54). A tale proposito, l ottimizzazione del trattamento antipsicotico con farmaci dotati di un profilo di tollerabi- 362

8 L impiego di neurolettici atipici in pazienti con doppia diagnosi di schizofrenia e abuso di cannabis lità migliore e una pari, se non maggiore, efficacia terapeutica, almeno in questa sottopopolazione di pazienti, potrebbe costituire un utile strumento terapeutico, sia per il disturbo psicotico in sé, sia per favorire l adesione dei pazienti schizofrenici a programmi specifici di trattamento della contemporanea assunzione di sostanze. I neurolettici tradizionali, a fronte di una comprovata efficacia sulla sintomatologia produttiva, presentano una serie di limitazioni in popolazioni di pazienti con doppia diagnosi (9). In particolare, l insorgenza di EPS è un fattore da tenere in debita considerazione, in quanto, oltre al comprovato rischio di peggioramento conferito dall abuso di sostanze soprattutto in termini di maggiore incidenza di discinesia tardiva (55), alcuni autori hanno rilevato che potrebbe determinare un peggioramento delle condotte tossicofiliche, con assunzione impropria di sostanze dotate in qualche misura di azione anticolinergica (16). È stato argomentato che l elevata affinità per i recettori D 2 da parte dei neurolettici a elevata potenza potrebbe determinare una sovraregolazione e una supersensibilità di questi recettori, che potrebbero favorire sia il rinforzo positivo da parte delle sostanze di abuso, sia l insorgenza di EPS (56). Per tali motivi sarebbe maggiormente indicato l uso di antipsicotici atipici, che presentano una differente affinità per i recettori D 2 e un più ampio profilo recettoriale, essendo attivi anche sui recettori D 1, implicati nei meccanismi di rinforzo, e sul sistema serotoninergico (recettori 5-HT 2 e 5-HT 3 ), l azione sul quale faciliterebbe il rilascio di dopamina e ridurrebbe gli effetti collaterali (57). Inoltre, una maggiore efficacia mostrata dai neurolettici atipici sulla sintomatologia negativa e cognitiva della schizofrenia, associata a una più rapida dissociazione dai recettori dopaminergici, sembrerebbe associata a una ridotta insorgenza di disforia, legata invece al trattamento con neurolettici tradizionali e ritenuta alla base di possibili aspetti di automedicazione (58). Questo studio presenta delle evidenti limitazioni sul piano clinico, quali l esiguità del campione e l assenza di un gruppo di controllo, che non permettono la generalizzazione dei risultati. La mancanza, inoltre, di test tossicologici per lo screening delle sostanze assunte non consente di poter valutare l efficacia dell olanzapina nel prevenire la ricaduta nell assunzione di sostanze durante il periodo di studio, rendendo quindi necessario basarsi sulle dichiarazioni fornite dai pazienti, che comunque in precedenti studi si sono rilevate attendibili (59). Tuttavia, nonostante tali limitazioni, questo lavoro, riportando la tollerabilità e l efficacia di olanzapina in pazienti con abuso di cannabis, potrebbe suggerire l impiego di questo agente nel trattamento di pazienti con doppia diagnosi, rendendolo quindi un alternativa alla clozapina (60). BIBLIOGRAFIA 1. Dixon L: Dual diagnosis of substance abuse in schizophrenia: prevalence and impact on outcomes. Schizophrenia Research, 1999, 35, S93-S Regier DA, Farmer ME, Rae DS, Locke BZ, Keith SJ, Judd LL, et al.: Comorbidity of mental disorders with alcohol and other drug abuse: results from the Epidemiologic Catchment Area (ECA) Study. Journal of the American Medical Association, 1990, 264, Mueser KT, Yarnold PR, Levinson DF, Singh H, Bellack AS, Kee K, et al.: Prevalence of substance abuse in schizophrenia: demographic and clinical correlates. Schizophrenia Bullentin, 1990, 16, Mueser KT, Yarnold PR, Bellack AS: Diagnostic and demographic correlates of substance abuse in schizophrenia and major affective disorder. Acta Psychiatrica Scandinavica, 1992, 85, Linszen DH, Dingemans PM, Senior ME: Cannabis abuse and the course of recent-onset schizophrenic disorders. Archives of General Psychiatry, 1994, 51, Drake RE, Osher FC, Wallach MA: Alcohol use and abuse in schizophrenia. Journal of Nervous Mental Disease, 1989, 177, Zisook S, Heaton R, Moranville J, Kuck J, Jernigan T, Braff D: Past substance abuse and the clinical course of schizophrenia. American Journal of Psychiatry, 1992, 149, Owen RR, Fischer EP, Booth BM, Cuffel BJ: Medication noncompliance and substance abuse among patients with schizophrenia. Psychiatric Services, 1996, 47, Bowers MB Jr, Mazure CM, Nelson JC, Jatlow PI: Psychotogenic drug use and neuroleptic response. Schizophrenia Bullentin, 1990, 16, Cleghoron JM, Kaplan RD, Szechtman B, Brown GM: Substance abuse and schizophrenia: effect on symptoms but not on neurocognitive function. Journal of Clinical Psychiatry, 1991, 52, Negrete JC, Knapp WP, Douglas D, Smith WB: Cannabis affects the severity of schizophrenic symptoms: results of a clinical survey. Psychological Medicine, 1986, 16, Barry KL, Fleming MF, Greenley JR, Kropp S: Characteristics of person with severe mental illness and substance abuse in rural areas. Psychiatric Services, 1996, 47, Strakowski SM,Tohen M, Stoll AL, Faedda GL, Mayer PV, Goodwin DC: Comorbidity in psychosis at first hospitalization. American Journal of Psychiatry, 1993, 150, Hambrecht M, Häfner H: Cannabis, vulnerability and the onset of schizophrenia: an epidemiological perspective. Australian and New Zealand Journal of Psychiatry, 2000, 34, Andréasson S,Allebeck P, Engström A, Rydberg U: Cannabis and schizophrenia.a longitudinal study of Swedish conscripts. Lancet, 1987, Schneir FR, Siris SG: A review of psychoactive substance use and abuse in schizophrenia. Patterns of drug choice. Journal of Nervous Mental Disease, 1987, 175, Dixon L, Haas G, Sweeney J, Frances AJ: Drug abuse in schizophrenia: clinical correlates and reasons for use. American Journal of Psychiatry, 1991, 148, Dervaux A, Baylé FJ, Laquille X, Bourdel MC, Olié JP, Krebs MO: Is substance abuse in schizophrenia related to impulsivity, sensation seeking, or anhedonia? American Journal of Psychiatry, 2001, 158,

9 Orlandi V, et al. 19. Tsuang MP, Simpson JC, Kronfol Z: Subtypes of drug abuse with psychosis. Archives of General Psychiatry, 1982, 39, Ziedonis DM, George TP: Schizophrenia and nicotine use: report of a pilot smoking cessation program and review of neurobiological and clinical issues. Schizophrenia Bullentin, 1997, 23, Chambers RA, Krystal JH, Self DW: A neurobiological basis for substance abuse comorbidity in schizophrenia. Biological Psychiatry, 2001, 50, Hambrecth M, Häfner H: Substance abuse and the onset of schizophrenia. Biological Psychiatry, 1996, 40, Siris SG: Pharmacological treatment of substance-abusing schizophrenic patients. Schizophrenia Bullentin, 1990, 16, Voruganti LN, Heslegrave RJ, Awad AW: Neuroleptic dysphoria may be the missing link between schizophrenia and substance abuse. Journal of Nervous Mental Disease, 1997, 185, Casey DE: Antipsychotic standart of care: redefining the definition of atypical antipsychotics. Journal of Clinical Psychiatry, 2000, 61 (suppl. 3), McEvoy JP, Scheifler PL, Frances A: The expert consensus guidelines series: treatment of schizophrenia. Journal of Clinic Psychiatry, 1999, 60 (suppl. 11), DeQuardo JR, Tandon R. Do atypical antipsychotic medications favourably alter the long-term course of schizophrenia? Journal of Psychiatry Research, 1998, 32, Albanese MJ, Khantzian EJ, Green AI: Decreased substance use in chronically psychotic patients treated with clozapine (Letter to the editor). American Journal of Psychiatry, 1994, 151, Tsuang JW, Eckman TE, Shaker A: Clozapine for substance-abusing schizophrenic patients (letter). American Journal of Psychiatry, 1999, 156, Zimmet SV, Strous RD, Burgess ES, Kohnstamm S, Green A: Effects of clozapine on substance use in patient with schizophrenia and schizoaffective disorder: a retrospective survey. Journal of Clinical Pharmacology, 2000, 20, Drake RE, Xie H, McHugo GJ: The effects of clozapine on alcohol and drug use disorders among patients with schizophrenia. Schizophrenia Bullentin, 2000, 26, Buckley P, Thompson P, Way L: Substance abuse among patients with treatment-resistant schizophrenia: characteristics and implications for clozapine therapy. American Journal of Psychiatry, 1994, 151, Gale E, Hirsh K, Kent D, Conley R: Clozapine response in treatment resistant schizophrenics with substance abuse. Schizophrenia Research, 1995, 15, Albanese MJ: Safety and efficacy of risperidone in substance abusers with psychosis. American Journal of Psychiatry, 2001, 10, Green AI, Burgess ES, Dawson R, Zimmet SV, Strous RD: Alcohol and cannabis use in schizophrenia: effect of clozapine vs risperidone. Schizophrenia Research, 2003, 60, Weisman RL: Quetiapine in the successful treatment of schizophrenia with comorbid alcohol and drug dependence: a case report. International Journal of Psychiatry in Medicine, 2003, 33, Conley RR, Kelly DL, Gale EA: Olanzapine response in treatment-refractory schizophrenic patients with a history of sustance abuse. Schizophrenia Research, 1998, 33, Meil WM, Scheter MD: Olanzapine attentuates the reinforcing effects of cocaine. European Journal of Pharmacology, 1997, 340, Berk M, Brook S, Trandafir AI: A comparison of olanzapine with haloperidol in cannabis-induced psychotic disorder: a doubleblind randomized controlled trial. International Clinical Psychopharmacology, 1999, 14, American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 4 th ed (DSM-IV), APA Press, Washington DC, Bersani G, Orlandi V, Kotzalidis GD, Pancheri P: Cannabis and schizophrenia: impact on onset, course, psychopathology and outcomes. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience, 2002, 252, Kay SR, Fiszbein A, Opler LA: The Positive And Negative Syndrome Scale (PANSS) for schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 1987, 13, Overall JE, Gorham DR: The Brief Psychiatric Rating Scale. Psychological Reports, 1962, 10, Andreasen NC: The Scale for the Assessment of Negative Symptoms (SANS). University of Iowa, Iowa City, Guy W (ed): ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology (Rev. ed.). Department of Health, Education and Welfare, Washington, DC, Barnes TRE: A rating scale for drug-induced akathisia. British Journal of Psychiatry, 1989, 154, Simpson GN, Angus JWS: A rating scale for extrapyramidal side effects. Acta Psychiatrica Scandinavica, 1970, 212 (suppl. 44), Volavka J: The effects of clozapine on aggression and substance use in schizophrenic patients. Journal of Clinical Psychiatry, 1999, 60 (suppl. 12), Littrell KH, Petty RG, Hilligoss NM, Peabody CD, Johnson CG: Olanzapine treatment for patients with schizophrenia and substance abuse. Journal of Substance Abuse Treatment, 2001, 21, Smelson DA, Losonczy MF, Davis CW, Kaune M, Williams J, Ziedonis D: Risperidone decreases craving and relapses in individuals with schizophrenia and cocaine dependence. Canadian Journal of Psychiatry, 2002, 47, Baigent M, Holme G, Hanfer JR: Self reports of the interaction between substance abuse and schizophrenia. Australian and New Zeland Journal of Psychiatry, 1995, 29, Mueser KT, Yarnold PR, Rosemberg SD, Sweet C, Miles KM, Hill D: Substance use disorder in hospitalised severely mentally ill psychiatric patients: prevalence, correlates and subgroups. Schizophrenia Bulletin, 2000, 26, Gut-Fayand A, Dervaux A, Olie JP, Loo H, Poirier MF, Krebs MO: Substance abuse and suicidality in schizophrenia: a common risk factor linked to impulsivity. Psychiatry Research, 2001, 102, Negrete JC: Clinical aspects of substance abuse in persons with schizophrenia. Canadian Journal of Psychiatry, 2003, 48, 1, Bailey L, Maxwell S, Brandabur MM: Substance abuse as a risk factor for tardive dyskinesia: a retrospective analysis of Psychopharmacology Bulletin, 1997, 33, Krystal JH, D Souza DC, Madonick S, Pctrakis IL: Toward a rational pharmacotherapy of comorbid substance abuse in schizophrenia patients. Schizophrenia Research, 1999, 35, Wilkins JN: Pharmacotherapy of schizophrenia patients with comorbid substance abuse. Schizophrenia Bullentin, 1997, 23, 2, Potvin S, Stip E, Roy JY: Clozapine, quetiapine and olanzapine among addicted schizophrenic patients: toward testable hypotheses. International Clinical Psychopharmacology, 2003, 18, Martin GW, Wilkinson A, Kapur BM: Validation of self-reported cannabis use by urine analysis. Addictive Behaviors, 1988,13, Buckley PF: Substance abuse in schizophrenia: A review. Journal of Clinical Psichiatry, 1998, 59 (suppl. 3),