Specialità: ABILIFY(Bristol-Myers Squibb) Forma farmaceutica:

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1 ARIPIPRAZOLO per l'indicazione: trattamento degli episodi maniacali di grado da moderato a severo del disturbo bipolare di Tipo I e per la prevenzione di un nuovo episodio maniacale ( ) Specialità: ABILIFY(Bristol-Myers Squibb) Forma farmaceutica: 28 CPR 5 MG - Prezzo: euro CPR 10 MG - Prezzo: euro CPR 15 MG - Prezzo: euro CPR ORODISPERS. 10 MG - Prezzo: euro CPR ORODISPERS. 15 MG - Prezzo: euro ATC: N05AX12 Categoria terapeutica: Altri antipsicotici Fascia di rimborsabilità: A nota Indicazioni ministeriali: ABILIFY è indicato per il trattamento della schizofrenia. ABILIFY è indicato per il trattamento di episodi maniacali di grado da moderato a severo del Disturbo Bipolare di Tipo I e per la prevenzione di un nuovo episodio maniacale in pazienti che hanno avuto prevalentemente episodi maniacali che hanno risposto al trattamento con. Decisioni PTORV Data riunione: Decisione: Allargamento indicazioni Nota Ufficiale: La nota limitativa PTORV viene così modificata: nel disturbo bipolare da utilizzarsi in caso di non efficacia del litio o degli antiepilettici usati come stabilizzanti dell umore. Commenti: Lo studio clinico registrativo principale prevede il confronto vs placebo, ma e' disponibile anche uno studio di confronto attivo vs aloperidolo. Gli studi sono di breve durata (12 ) che la Commissione ritiene comunque adeguata per valutare l effetto sull episodio acuto di mania. E stato pubblicato anche uno studio di mantenimento vs placebo che prevede la somministrazione del farmaco per 26 ulteriormente proseguito per altre 74. Lo studio ha confermato l efficacia del farmaco relativamente al tempo alla recidiva. Inquadramento della patologia Il disturbo bipolare di tipo I è una patologia che dura tutto il corso della vita e si caratterizza per la ricorrenza di episodi maniaci o depressivi seguiti da periodi asintomatici [1]. Sintomi psicotici (delusione, allucinazione, disordini del pensiero) spesso accompagnano la fase maniaca del disturbo bipolare. I dati di prevalenza indicano una percentuale di pazienti con questa patologia dello 0,4-1,6%. L'età media del primo episodio è nei primi 20 anni di vita. Un trattamento efficace degli episodi acuti del disordine bipolare è molto importante. Tuttavia, l'obiettivo primario per il trattamento di questa patologia consiste nella capacità di prevenire o ritardare il più possibile tali episodi.

2 Caratteristiche del prodotto Si suppone che l'efficacia dell' nella schizofrenia e nel disturbo Bipolare di Tipo I sia mediata da una combinazione di una attività di parziale agonista sui recettori dopaminergici D2 e su quelli serotoninergici 5HT1a e di un'azione antagonista sui recettori serotoninergici 5HT2a [2]. In modelli animali di iperattività dopaminergica l' ha mostrato proprietà antagoniste e quelle agoniste in modelli animali di ipoattività dopaminergica. In vitro, l' mostra un'elevata affinità di legame per i recettori dopaminergici D2 e D, per quelli serotoninergici 5HT1a e 5HT2a e una moderata affinità per quelli dopaminergici D4, per quelli serotoninergici 5HT2c e 5HT7, quelli alfa1-adrenergici e quelli istaminici H1. L' ha mostrato, inoltre, una moderata affinità di legame per il sito della ricaptazione della serotonina e un'affinità non apprezzabile per i recettori muscarinici. L'interazione con sottotipi recettoriali diversi da quelli dopaminergici e serotoninergici può spiegare alcuni degli altri effetti clinici dell'. Dosaggi di compresi tra 0,5 e 0 mg somministrati una volta al giorno a soggetti sani per 2 hanno prodotto una riduzione dose-dipendente del legame del 11C-raclopide, un ligando per i recettori D2/D, al caudato e al putamen, rilevato mediante tomografia a emissione di positroni [2]. Trattamenti alternativi Le alternative terapeutiche nel trattamento degli episodi maniacali sono: altri antipsicotici atipici quali: quetiapina, olanzapina e risperidone i sali di litio l'aloperidolo la carbamazepina l'acido valproico Le alternative che si possono utilizzare nella prevenzione delle recidive del disturbo bipolare sono: i sali di litio l'olanzapina l'aloperidolo la carbamazepina l'acido valproico Linee guida di trattamento esistenti Il NICE ha pubblicato nel 2006 delle linee guida sul trattamento del disturbo bipolare in cui raccomanda l'uso di farmaci antipsicotici per il trattamento degli episodi acuti di mania. In particolare in quei soggetti non ancora in trattamento con antipsicotici le opzioni di trattamento includono: un antipsicotico (generalmente olanzapina, quetiapina o risperidone), valproato e litio. [] La scelta dovrebbe essere fatta considerando le preferenze per un successivo uso profilattico e gli eventuali effetti collaterali del farmaco. Inoltre, nel trattamento dei disturbi del comportamento e dell'agitazione è consigliata l'associazione anche di una benzodiazepina a breve durata d'azione (come il lorazepam). In quei pazienti già in trattamento con farmaci antipsicotici, ma che presentano episodi maniacali, la dose del farmaco dovrebbe essere ottimizzata. Se non vi sono segni di miglioramento si deve considerare l'associazione con litio o valproato. Il litio, l'olanzapina ed il valproato sono considerati i farmaci da utilizzare per il trattamento a lungo termine del disturbo bipolare. Le linee guida dell'associazione americana di psichiatria, pubblicate nel novembre 2005, fanno una revisione dei più importanti studi condotti per il trattamento del disturbo bipolare e tra le molecole che si sono dimostrate efficaci dai trial clinici le linee guida includono anche l', che ha dimostrato di essere superiore a placebo ed avere efficacia simile ad aloperidolo ma con minori effetti extrapiramidali [4]. All'uscita di entrambe queste linee guida non era ancora stato approvato per il disordine bipolare né in Europa né in USA. Dati di efficacia L'efficacia di nell'indicazione oggetto di valutazione è stata valutata in 8 studi randomizzati, in doppio cieco, il cui principale confronto era verso placebo. Vi è solo uno studio di confronto diretto vs aloperidolo, mentre altri due studi di confronto verso placebo includevano un secondo braccio di trattamento attivo ( come controllo interno). Gli studi sono tutti di breve durata, massimo 12 ad eccezione di uno studio di mantenimento di 26 ulteriormente proseguito per altre 74 (su un numero però molto limitato di pazienti). Il primo studio di fase II ha confrontato l'efficacia di ai dosaggi di 15 e 0 mg rispetto a placebo per di trattamento in pazienti bipolare di tipo I, ospedalizzati a seguito di attacco maniaco o misto. L'end-point principale dello studio era la variazione della gravità dei sintomi maniacali misurata attraverso la scala di valutazione YMRS. Da questo studio non è risultata alcuna differenza statisticamente significativa tra i bracci di trattamento [1].

3 Due studi dal disegno simile sono stati svolti rispettivamente su 272 e 262 pazienti bipolare di tipo I, ospedalizzati a seguito di un evento acuto di tipo maniacale o misto, che sono stati trattati per con al dosaggio variabile di 15-0 mg o placebo. I pazienti dovevano presentare un punteggio YMRS>20 al momento della randomizzazione. La posologia iniziale di era di 0 mg/die e poteva essere ridotta a 15 mg/die durante il corso della terapia [5,6]. In entrambi gli studi si è dimostrato efficace nel ridurre significativamente il punteggio YMRS dal basale alla settimana (end-point primario). Due studi hanno utilizzato anche un secondo braccio attivo [7,8]. Entrambi gli studi della durata di hanno arruolato pazienti bipolare di tipo I, con esperienza di un episodio acuto di mania o misto. Dopo un periodo wash-out di 2-14 giorni i pazienti sono stati randomizzati a ricevere, placebo o il controllo attivo (litio per uno studio e aloperidolo per l'altro studio). L'analisi statistica non era però pianificata per confrontare direttamente i due trattamenti attivi. Il dosaggio iniziale di era di 0 mg e poteva essere ridotto durante il corso dello studio, così come il dosaggio di litio o aloperidolo. Anche per questi due studi l'end-point primario era la variazione del punteggio YMRS dal basale alla terza settimana. Aripiprazolo ha dimostrato in questi studi di apportare un miglioramento statisticamente significativo rispetto al placebo, risultati simili si sono avuti anche nel confronto tra l'altro braccio attivo e il placebo. L'unico studio di confronto diretto tra e aloperidolo, della durata di 12, aveva come end-point primario la percentuale di pazienti responders al termine dello studio, definendo responders quei pazienti ancora in trattamento che avevano dimostrato un miglioramento della sintomatologia (un aumento di almeno il 50% del punteggio della scala YMRS) [9]. In questo studio la percentuale di responders è risultata significativamente maggiore per il gruppo in trattamento con (49.7% vs 28.4%, p<0.001). Entrambi i farmaci hanno mostrato una marcata riduzione dei punteggi YMRS alla 12 settimana rispetto al baseline ( p=n.s. per l'analisi effettuata sull'ultima osservazione effettuata LOCF). Un ulteriore studio ha valutato l'efficacia del farmaco in associazione ad acido valproico o sali di litio, in pazienti parzialmente non responders alla monoterapia con uno dei due farmaci [10]. Lo studio prevedeva un periodo di pre-inclusione in cui i pazienti sono stati trattati con acido valproico o sali di litio e i non responders (punteggio YMRS>16 e diminuzione del punteggio <25%) sono stati randomizzati a ricevere o placebo in associazione al farmaco con cui erano già in trattamento. In questo studio ha dimostrato di apportare un miglioramento statisticamente significativo nella diminuzione del punteggio YMRS a 12 (end-point primario). Infine, uno studio ha valutato l'efficacia di vs placebo nel prevenire le recidive in pazienti con disturbo bipolare di tipo I secondo i criteri DSM-IV [11,12]. I pazienti inclusi in questo studio potevano aver partecipato ad uno studio per il trattamento in acuto della durata di che confrontava la terapia con rispetto a placebo oppure potevano aver presentato un episodio maniacale o misto che aveva richiesto l'ospedalizzazione nei mesi precedenti l'arruolamento. I 567 pazienti inclusi nello studio sono stati trattati con ad dosaggio di 15-0 mg giornalieri per un periodo di Di questi, 161 pazienti, che non avevano presentato alcun episodio durante il trattamento, sono stati randomizzati a ricevere 15-0 mg/die o placebo, per ulteriori 26 di trattamento in doppio cieco. Inoltre, 66 pazienti (27 del braccio placebo e 9 del braccio ), hanno partecipato al periodo di estensione dello studio in doppio cieco della durata di 74 supplementari. L'end-point primario a 26 riguardava il tempo alla recidiva (definita come un'ospedalizzazione per un nuovo episodio o una modifica del trattamento antipsicotico) e la percentuale di pazienti che presentavano una recidiva durante le 26 di trattamento. Episodi di ricaduta sono stati registrati nel 19% dei pazienti in trattamento con vs il 6% dei pazienti del braccio placebo. I risultati a 100 hanno dimostrato, che il tempo alla ricaduta in un episodio acuto è stato significativamente maggiore per i pazienti del braccio vs placebo, pur su una numerosità di pazienti molto bassa. I dettagli degli studi sono mostrati in tabella. Pazienti e Referenza Disegno/fase trattamento Scientific Discussion EMEA/H/C/471/II/009 [1] 86 pz >18 anni YMRS>20, ospedalizzati per un episodio maniacale o misto (DSMR-IV) mg/die [N=127] - 0 placebo / II Misure di esito variazione media del punteggio della sett. Risultati principali Nessuna differenza statisticamente significativa nella variazione del punteggio YMRS. Jadad score N.D per placebo per 15 mg per 0 mg

4 Sachs G. et al J Psychopharmacol 2008 [5] Keck P.E. et al, Am J Psychiatry 200 [6] Keck P.E. et al, J Affective Disorder 2009 [7] Young A.H et al, Br J Psychiatry 2009 mg/die [N=129] -placebo [N=10] Trattamento di 272 pz >18 anni, YMRS>20, ospedalizzati per un episodio maniacale o misto (DSMR-IV). 0 mg/die [N=17] - placebo [N=15] Trattamento di. 262 pz >18 anni, YMRS>20, ospedalizzati per un episodio maniacale o misto (DSMR-IV). 0 mg/die [N=10] - placebo [N=12] Trattamento di. 480 pz >18 anni, YMRS>20, ospedalizzati per un episodio maniacale o misto (DSMR-IV). 0 mg/die [N=155] - litio mg/die [N=160] - placebo [N=165] per le prime e poi switchati ad Trattamento di pz >18 anni, placebo / III placebo,popolazione ITT / III placebo e con controllo attivo interno/ III placebo e con variazione media del punteggio della sett. % di risposta definita come riduzione del punteggio > 50% variazione media del punteggio della sett. % di risposta definita come riduzione del punteggio > 50% variazione media del punteggio della sett. variazione -12,5 punti per -7,2 punti per placebo p=0,001, -8.2 punti per -.4 punti per placebo p=0.002 Significativo aumento % risposta (40% vs 19%) -12,6+0,8 per vs - 9,0+0,8 per placebo, p<0,001-12,0+0,9 per litio vs -9,0+0,8 per placebo p=0,005-12,0 per vs - 9,7 per placebo,

5 [8] YMRS>20, ospedalizzati per un episodio maniacale o misto (DSMR-IV). Vieta E. et al, Br J Psychiatry 2005 [9] Vieta E. et al, Am J Psychiatry 2008 [10] 0 mg/die [N=167] - aloperidolo 5-15 mg/die [N=165] - placebo [N=15] per le prime poi switchati ad Trattamento di pz di età >18 anni e <65 anni YMRS>20,(DSMR- IV). 0 mg/die - aloperidolo mg/die Trattamento di 12 controllo attivo media del p=0,09 interno, popolazione punteggio della -12,8 per ITT/ III aloperidolo vs -9,7 per placebo, sett. p=0,005 con controllo attivo, popolazione mitt/ III 84 pz con disturbo bipolare di tipo I (DSMR- IV) e parzialmente non responders a terapia con litio o acido valproico nel corso di un periodo di prearruolamento di 2. placebo / III 0 mg/die + litio o valproato [N=25] -placebo + litio o valproato [N=11] Trattamento di 6 % di pz responders a 12 (pz ancora in trattamento e con un miglioramento dei almeno il 50% sul punteggio YMRS) 49.7% dei pz del gruppo 28.4% dei pz del gruppo aloperidolo p<0.001 Punteggio YMRS ha mostrato una riduzione media dal baseline di 19.9 () vs 18.2 (aloperidolo) p=0.226 analisi LOCF. Nella popolazione rimasta in terapia alla 12 settimana la riduzione è stata rispettivamente - 29 vs p=0.044 variazione -1. per media del punteggio della per placebo (p<0.01) sett 6.

6 Keck P.E. et al J Clin Psychiatry 2006 [11,1] Keck P.E. et al, J Clin Psychiatry 2007 [12] 161 pz >18 anni bipolare di Tipo I, con esperienza di un episodio di tipo maniacale o misto. 0 mg/die [N=78] - placebo [N=8] Trattamento di 26 Continuazione del trattamento dello studio precedente per quei pazienti che non avevano mostrato recidive dopo 26 sett in doppio cieco. 0 mg/die [N=9] -placebo [N=27] Trattamento di 74 placebo, popolazione mitt / III placebo / III tempo alla ricaduta per un episodio maniacale, depressivo o misto, definito come il tempo all'interruzione del trattamento per mancanza di efficacia. tempo di ricaduta per un episodio maniacale, depressivo o misto, definito come il tempo di interruzione del trattamento per mancanza di efficacia. Il tempo di ricaduta è stato significativamente maggiore per vs placebo (p=0.02). % interruzioni nelle 26 sett: 6% per placebo 19% per HR=0.52 (IC 95% 0.00, 0.91) Il tempo di ricaduta in un episodio acuto è stato significativamente maggiore per i pz del braccio (n=7) vs placebo (n=5) (p=0.011; HR=0.5 [IC95%, 0.2, 0,87]) DSM-IV= manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali che ne permette la classificazione secondo criteri precisi; scala YMRS: scala su 11 punti che misura il grado dei sintomi maniacali quali: 1) variazione dell'umore, 2) aumentata attività motoria - energia, ) interesse sessuale, 4) sonno, 5) irritabilità, 6) proprietà del linguaggio, 7) disordini del pensiero e del linguaggio, 8) soddisfazione, 9) comportamento distruttivo-aggressivo, 10) aspetto, 11) capacità intuitiva LOCF: Last observation carried forward. *Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; tra si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due. Dati di sicurezza La scientific discussion dell'emea riporta che un totale di 2626 pazienti sono stati trattati con nelle formulazioni orali nei trial che ne valutavano l'efficacia nel disturbo bipolare [1]. Globalmente, i dati sulla sicurezza e tollerabilità del farmaco, includono un totale di 154 pazienti che hanno partecipato ai trial anche per indicazioni diverse rispetto al disturbo bipolare, quali la schizofrenia, la depressione bipolare, la depressione maggiore o altri disordini. I dati che derivano dagli studi di vs placebo comprendono 917 pazienti trattati con e 75 trattati con placebo. L'incidenza di eventi avversi è stata del 82% dei pazienti trattati col farmaco rispetto al 72% dei pazienti del gruppo placebo. Gli eventi avversi riportati con un'incidenza >5% e doppia rispetto al placebo sono stati: acatisia, sedazione, disordini extrapiramidali ed irrequietezza. In questi studi, l'incidenza di eventi avversi correlati al trattamento è stata simile a quella degli studi condotti per la schizofrenia. E' stato registrato solo un decesso tra i pazienti in trattamento con e l'incidenza di eventi avversi seri è risultata simile tra (6.0%) e placebo (4.4%). Nello studio di 12 litio, il braccio ha riportato un'incidenza inferiore di tremori rispetto al braccio di trattamento con litio, ma una più alta incidenza di acatisia, insonnia, agitazione, sedazione, irrequietezza, bocca secca, disordini muscolo scheletrici e fatica. In questo studio non è stato riportato alcun decesso [7]. Nello studio di confronto diretto rispetto ad aloperidolo, ha dimostrato di causare una minor incidenza di acatisia (11.4% vs 2,1%), disordini

7 extrapiramidali (9.1% vs 5.5%), tremori (6.9% vs 10.1%) ed una maggior incidenza di episodi di insonnia (1.7% vs 7.1%) [9]. L'incidenza di eventi avversi correlati al trattamento, durante lo studio di mantenimento, è risultata simile per (74.0%) e placebo (69.9%). E' stata riscontrata una maggior incidenza nei pazienti trattati con per quanto riguarda i tremori (7,8% per vs 1,2% per placebo) e rigidità muscolare (6,5% vs 1,2%). In questo studio non è stato riportato alcun decesso. L'incidenza di eventi avversi seri correlati al trattamento è stata maggiore nel braccio (7,8%) rispetto al braccio placebo (1.%) [11,12]. Valutazione della qualità degli studi Gli studi presentano tutti un punteggio della Jadad Scale uguale a valore che rappresenta il cut-off per definire studi di buona qualità. Il punteggio non è stato calcolato solo per l'unico studio di fase II, non reperito in full-text ma descritto nella Scientific Discussion. Indicazione studi in corso Nel registro governativo americano sono presenti numerosi studi in corso per nel disturbo bipolare. Solo pochi di essi però presentano un braccio di controllo attivo [1]. Uno studio di fase IV ha l'obiettivo di valutare l'efficacia dell'associazione di e acido valproico rispetto al solo acido valproico nella prevenzione delle recidive del disturbo bipolare in pazienti che avevano risposto a terapia di e acido valproico nel trattamento in acuto. Un ulteriore studio intende valutare l'efficacia dell'associazione di e lamotrigina nella prevenzione delle ricadute. Da segnalare infine uno studio di fase III, randomizzato ed in doppio cieco, che intende valutare l'efficacia di negli episodi acuti maniacali o misti, in bambini dai 4 ai 9 anni. Registro / Nazione Pazienti e trattamento Disegno/ fase Misure di esito Note 280 pz bipolare di tipo I, con remissione dai sintomi dopo terapia di 5-6 Multicentrico, tempo dalla per episodi maniacali In Clinicaltrials.gov RCT, doppio cieco randomizzazione alla o misti. reclutamento / IV ricaduta Aripiprazolo + ac valproico Placebo + ac. valproico 50 pz bipolare di tipo I Multicentrico, tempo dalla Attivo, non più Aripiprazolo 10-0 mg/die + RCT, doppio cieco randomizzazione alla Clinicaltrials.gov in reclutamento Lamotrigina 100/200 mg/die / IV ricaduta Placebo + Lamotrigina 100/200 mg/die Altri report HTA Il report dello Scottish Medicine Consortium è sfavorevole al rimborso di da parte del servizio sanitario scozzese per l'indicazione in esame [14]. Aripiprazolo si è dimostrato superiore a placebo nel ridurre i sintomi maniaci a e ha dimostrato un'efficacia paragonabile ad altri agenti utilizzati nella terapia del disturbo bipolare negli studi di mantenimento a 12. Aripiprazolo inoltre si è dimostrato superiore a placebo nella prevenzione delle recidive. Non vi sono stati confronti diretti con altri antipsicotici atipici per questa indicazione anche se vi è un unico antipsicotico atipico registrato per la prevenzione di altri episodi maniacali. La ditta produttrice non ha presentato un'analisi farmacoeconomica sufficientemente robusta per rendere il farmaco rimborsabile dal sistema sanitario scozzese. Il rapporto di HTA della Autorità Sanitaria Francese (HAS; Haute Autorité de Santé) esprime parere favorevole al rimborso del farmaco, con un tasso di rimborso pari al 65% [15]. Per quanto riguarda il giudizio in merito all innovatività e al valore terapeutico, l agenzia ha concluso che non apporta alcun miglioramento nel trattamento nel disturbo bipolare di tipo I (Amélioration du Service Medicale Rendu, ASMR) (livello V). Analisi economiche Referenza Metodologia / tipo di Confronti Nazione Pazienti / time Punto Misura Misura di di efficacia costo Risultati

8 SMC 2009 [14] analisi horizon vista Analisi Costo/utilità Modello Markov vs risperidone (II linea) o vs quetiapina (III linea) Scozia Pz con episodi acuti di mania in II SSN linea dopo olanzapina/ 5 anni QALY costi del farmaco, probabilità aumento di peso e sviluppo diabete ICER/QALY: 895 vs risperidone (II linea) 187 (vs quetiapina (III linea) L'unica analisi farmacoeconomica è pubblicata nel report dello Scottish Medicines Consortium e si tratta di un'analisi costo utilità [14]. Nel modello il litio era usato al posto di risperidone o quetiapina per prevenire la ricorrenza di eventi acuti di mania in quanto i due antipsicotici atipici non erano autorizzati per questa indicazione. La ditta nel sottomettere l'analisi ha confrontato in II linea dopo olanzapina o III linea dopo olanzapina e risperidone, in quanto l'analisi in I linea verso olanzapina aveva portato un risultato negativo (QALYs più bassi e costi più elevati). Poiché non erano disponibili dati di confronto diretto, i dati di efficacia su probabilità di risposta e % di drop-out sono stati ottenuti da confronti indiretti. ICER per QALY è risultato 895 vs risperidone in II linea e 187 vs quetiapina in III linea, anche se il risultato era basato solo su una piccola differenza di costo netto e di QALY. L'analisi presenta numerosi limiti, primo tra tutti il confronto indiretto per cui c'è una grande incertezza sul fatto che risulti più efficace rispetto agli altri antipsicotici atipici nella fase acuta della mania e rispetto al litio nelle fasi di mantenimento dell'effetto / fasi eutimiche. Concludendo, per lo Scottish Medicines Consortium il rapporto costo efficacia di in II/III linea rimane incerto perché l'analisi farmacoeconomica presentata dalla ditta non è risultata sufficientemente solida. Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Il costo della terapia con è in linea con quello di olanzapina ma molto superiore rispetto al costo della terapia con quetiapina e risperidone,gli altri due antipsicotici atipici indicati nel disturbo bipolare. Costo della terapia: Principio attivo Aripiprazolo Dosaggio 15-0 mg/die Costo all'ospedale al giorno* Costo al pubblico al giorno,04-6,08 5,02-10,04 Note Costo delle alternative (antipsicotici atipici utilizzati del disturbo bipolare): Principio attivo Dosaggio Costo all'ospedale al giorno Il dosaggio rimane invariato nel trattamento in acuto degli episodi maniacali e nella terapia cronica di prevenzione delle recidive. Costo al pubblico al giorno Note Quetiapina mg/die Solo nel trattamento in acuto degli attacchi maniacali Olanzapina in associazione e nella terapia cronica: 10mg/die negli attacchi maniacali: 15mg/die Nel trattamento in acuto degli episodi maniacali e nella terapia cronica di prevenzione delle ricadute. Risperidone 2-6 mg/die * ,58 Solo nel trattamento in acuto degli attacchi maniacali * prezzo al 50% iva esclusa, da listino ditta produttrice, listino giugno 2009 prezzo da gara regionale, valido per tutta la regione Veneto prezzi ex factory, forniti da ditta produttrice, listino giugno 2009

9 Bibliografia 1. Scientific Discussion EMEA/H/C/471/II/009, (accesso del 18/06/2009). 2. Riassunto delle caratteristiche del prodotto.. The management of bipolar disorder in adults, children and adolescents, in primary and secondary care. 4. Hirscheld R.M.A. et al, APA's guideline for the management of patients with bipolar disease 2nd edition, novembre Sachs G. et al J Psychopharmacol 2008;20 (4): Keck P.E. et al, Am J Psychiatry 200; 160: Keck P.E. et al, J Affect Disorder 2009; 112: Young A.H et al, Br J Psychiatry 2009; 194: Vieta E. et al, Br J Psychiatry 200; 187: Vieta E. et al, Am J Psychiatry 2008; 165: Keck P.E. et al, J Clin Psychiatry 2006; 67: Keck P.E. et al, J Clin Psychiatry 2007; 68: (accesso del 29/06/2009) (accesso del 26/06/2009) (accesso del 26/06/2009). SINTESI Inquadramento della patologia Il disturbo bipolare di tipo I è una patologia che dura tutto il corso della vita e si caratterizza per ricorrenza di episodi maniaci o depressivi seguiti da periodi asintomatici. Sintomi psicotici (delusione, allucinazione, disordini del pensiero) spesso accompagnano la fase maniaca del disturbo bipolare. I dati di prevalenza indicano una percentuale di pazienti con questa patologia dello 0,4-1,6%. L'età media del primo episodio è nei primi 20 anni di vita. Caratteristiche del prodotto Si suppone che l'efficacia dell' nella schizofrenia e nel disturbo Bipolare di Tipo I sia mediata da una combinazione di una attività di parziale agonista sui recettori dopaminergici D2 e su quelli serotoninergici 5HT1a e di un'azione antagonista sui recettori serotoninergici 5HT2a. n vitro, l' mostra un'elevata affinità di legame per i recettori dopaminergici D2 e D, per quelli serotoninergici 5HT1a e 5HT2a e una moderata affinità per quelli dopaminergici D4, per quelli serotoninergici 5HT2c e 5HT7, quelli alfa1-adrenergici e quelli istaminici H1. L' ha mostrato, inoltre, una moderata affinità di legame per il sito della ricaptazione della serotonina e un'affinità non apprezzabile per i recettori muscarinici. Trattamenti alternativi Nella categoria degli antipsicotici atipici sono attualmente indicati per il trattamento degli episodi maniacali: olanzapina, quetiapina e risperidone. Linee guida di trattamento esistenti Il NICE ha pubblicato nel 2006 delle linee guida sul trattamento del disturbo bipolare in cui raccomanda l'uso di farmaci antipsicotici per il trattamento degli episodi acuti di mania. In particolare in quei soggetti non ancora in trattamento con antipsicotici le opzioni di trattamento includono: un antipsicotico (generalmente olanzapina, quetiapina o risperidone), valproato e litio. La scelta dovrebbe essere fatta considerando le preferenze per un successivo uso profilattico e gli eventuali effetti collaterali del farmaco. Inoltre nel trattamento dei disturbi del comportamento e dell'agitazione è consigliata l'associazione anche di una benzodiazepina a breve durata d'azione (come il lorazepam). In quei pazienti già in trattamento con farmaci antipsicotici, ma che presentano episodi maniacali, la dose del farmaco dovrebbe essere ottimizzata. Se non vi sono segni di miglioramento si deve considerare l'associazione con litio o valproato. Il litio, l'olanzapina ed il valproato sono considerati i farmaci da utilizzare per il trattamento a lungo termine del disturbo bipolare. Le linee guida dell'associazione americana di psichiatria, pubblicate nel novembre 2005, fanno una revisione dei più importanti studi condotti per il trattamento del disturbo bipolare e tra le molecole che si sono dimostrate efficaci dai trial clinici le linee guida includono anche l', che ha dimostrato di essere superiore a placebo ed avere efficacia simile ad aloperidolo ma con minori effetti extrapiramidali Dati di efficacia

10 L'efficacia di nell'indicazione oggetto di valutazione è stata valutata in 8 studi randomizzati, in doppio cieco, il cui principale confronto era verso placebo. Vi è solo uno studio di confronto diretto vs aloperidolo, mentre altri due studi di confronto verso placebo includevano un secondo braccio di trattamento attivo ( come controllo interno). Gli studi sono tutti di breve durata, massimo 12 ad eccezione di uno studio di mantenimento di 26 ulteriormente proseguito per altre 74 (su un numero però molto limitato di pazienti). L'unico studio di confronto diretto tra e aloperidolo, della durata di 12, aveva come end-point primario la percentuale di pazienti responders al termine dello studio, definendo responders quei pazienti ancora in trattamento che avevano dimostrato un miglioramento della sintomatologia (un aumento di almeno il 50% del punteggio della scala YMRS). In questo studio la percentuale di responders è risultata significativamente maggiore per il gruppo in trattamento con (49.7% vs 28.4%, p<0.001). Entrambi i farmaci hanno mostrato una marcata riduzione dei punteggi YMRS alla 12 settimana rispetto al baseline che non differiva dal punto di vista statistico. Gli studi di confronto con placebo hanno mostrato, tranne lo studio di fase II, una maggiore efficacia rispetto al placebo relativamente all'end-point primario di efficacia (variazione media del punteggio della settimana. Un ulteriore studio ha valutato l'efficacia del farmaco in associazione ad acido valproico o sali di litio, in pazienti parzialmente non responders alla monoterapia con uno dei due farmaci. Aripiprazolo ha dimostrato di apportare un miglioramento statisticamente significativo nella diminuzione del punteggio YMRS a 12 (end-point primario). Infine, uno studio ha valutato l'efficacia di vs placebo nel prevenire le recidive in pazienti con disturbo bipolare di tipo I secondo i criteri DSM-IV. L'end-point primario a 26 riguardava il tempo alla recidiva (definita come un'ospedalizzazione per un nuovo episodio o una modifica del trattamento antipsicotico) e la percentuale di pazienti che presentavano una recidiva durante le 26 di trattamento. Episodi di ricaduta sono stati registrati nel 19% dei pazienti in trattamento con vs il 6% dei pazienti del braccio placebo. I risultati a 100 hanno dimostrato che il tempo alla ricaduta in un episodio acuto è stato significativamente maggiore per i pazienti del braccio vs placebo, pur su una numerosità di pazienti molto bassa. Dati di sicurezza La scientific discussion dell'emea riporta che un totale di 2626 pazienti sono stati trattati con nelle formulazioni orali nei trial che ne valutavano l'efficacia nel disturbo bipolare. I dati che derivano dagli studi di vs placebo comprendono 917 pazienti trattati con e 75 trattati con placebo. L'incidenza di eventi avversi è stata del 82% dei pazienti trattati col farmaco rispetto al 72% dei pazienti del gruppo placebo. Gli eventi avversi riportati con un'incidenza >5% e doppia rispetto al placebo sono stati: acatisia, sedazione, disordini extrapiramidali ed irrequietezza. In questi studi, l'incidenza di eventi avversi correlati al trattamento è stata simile a quella degli studi condotti per la schizofrenia. Nello studio di 12 litio, il braccio ha riportato un'incidenza inferiore di tremori rispetto al braccio di trattamento con litio, ma una più alta incidenza di acatisia, insonnia, agitazione, sedazione, irrequietezza, bocca secca, disordini muscolo scheletrici e fatica. In questo studio non è stato riportato alcun decesso. Nello studio di confronto diretto rispetto ad aloperidolo, ha dimostrato di causare una minor incidenza di acatisia, disordini extrapiramidali, tremori ed una maggior incidenza di episodi di insonnia. Indicazione studi in corso Nel registro governativo americano sono presenti numerosi studi in corso per nel disturbo bipolare. Solo pochi di essi però presentano un braccio di controllo attivo. Uno studio di fase IV ha l'obiettivo di valutare l'efficacia dell'associazione di e acido valproico rispetto al solo acido valproico nella prevenzione delle recidive del disturbo bipolare in pazienti che avevano risposto a terapia di e acido valproico nel trattamento in acuto. Un ulteriore studio intende valutare l'efficacia dell'associazione di e lamotrigina nella prevenzione delle ricadute. Da segnalare infine uno studio di fase III, randomizzato ed in doppio cieco, che intende valutare l'efficacia di negli episodi acuti maniacali o misti, in bambini dai 4 ai 9 anni. Altri report HTA Il report dello Scottish Medicine Consortium è sfavorevole al rimborso di da parte del servizio sanitario scozzese per l'indicazione in esame. Secondo lo SMC la ditta produttrice non ha presentato un'analisi farmacoeconomica sufficientemente robusta per rendere il farmaco rimborsabile dal Sistema Sanitario Scozzese. Il rapporto di HTA della Autorità Sanitaria Francese (HAS; Haute Autorité de Santé) esprime parere favorevole al rimborso del farmaco, con un tasso di rimborso pari al 65%. Per quanto riguarda il giudizio in merito all innovatività e al valore terapeutico, l agenzia ha concluso che non apporta alcun

11 miglioramento nel trattamento nel disturbo bipolare di tipo I (Amélioration du Service Médicale Rendu, ASMR) (livello V). Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Il costo della terapia con è in linea con quello di olanzapina ma molto superiore rispetto al costo della terapia con quetiapina e risperidone,gli altri due antipsicotici atipici indicati nel disturbo bipolare.