AO Provincia di Lodi ASL Provincia di Lodi Medici di Medicina Generale Provincia di Lodi

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1 Documento di consenso sulla terapia anti-ipertensiva AO Provincia di Lodi ASL Provincia di Lodi Medici di Medicina Generale Provincia di Lodi Hanno partecipato alla stesura: Dante Frignati medico di medicina generale, A.S.L. Lodi Elena Gambarana farmacista, Direttore UO Farmacia A.O. Lodi Danilo Grazzani medico, Dipartimento Cure Primarie A.S.L. Lodi Egidio Marangoni-cardiologo, Direttore UOC Cardiologia A.O. Lodi Anna Negretti farmacista, Responsabile USC Assistenza Farmaceutica A.S.L. Lodi Maria Grazia Silvestri Direttore Sanitario A.S.L. Lodi Roberta Tornese medico di distretto, A.S.L. Lodi Maurizio Vigo - medico di medicina generale, A.S.L. Lodi Hanno collaborato alla redazione: Mariapaola Marconi - farmacista, USC Assistenza Farmaceutica A.S.L. Lodi Vera Calo farmacista specializzanda, USC Assistenza Farmaceutica A.S.L. Lodi PREMESSA Questo documento si pone l obiettivo di definire le alternative disponibili e le relative possibilità di successo nell ambito della terapia antipertensiva, in maniera tale che il medico, pur mantenendo la propria autonomia, coniughi la salvaguardia delle specifiche esigenze del paziente (rapporto beneficio/rischio favorevole) con la logica beneficio/costo sostenibile per il sistema sanitario. Quando ciò si verifica, si può parlare di appropriatezza prescrittiva, che secondo il Codice Deontologico si realizza se il medico fonda le sue decisioni su evidenze scientifiche metodologicamente rigorose e accreditate, valuta la loro trasferibilità alle caratteristiche peculiari del singolo paziente e tiene nella dovuta considerazione l impiego di risorse. In questo contesto si è ritenuto necessario elaborare un documento condiviso tra rappresentanti dei MMG e specialisti dell AO e ASL, che sappia indirizzare i medici nella scelta e garantisca uniformità di trattamento su tutto il territorio della ASL di Lodi. Il documento si compone di tre parti: la prima riporta indicazioni aggiornate sulla terapia dell ipertensione arteriosa da linee guida, la seconda riporta alcune osservazioni sui farmaci bloccanti il recettore dell angiotensina II (sartani) ed un confronto con gli ACE-inibitori, la terza riporta alcune note relative all uso dei farmaci equivalenti e considerazioni sulla prescrizione dei farmaci cardiovascolari. 1

2 Indicazioni sulla terapia dell ipertensione arteriosa secondo le linee guida più recenti Linee Guida ESC IPERTENSIONE ARTERIOSA 2007 Linee guida NICE 2011 I benefici della terapia anti-ipertensiva dipendono per la maggior parte dal grado di raggiungimento dell obiettivo terapeutico e solo in parte minore dal tipo di farmaco impiegato. Le cinque classi principali di farmaci anti-ipertensivi (diuretici, calcio antagonisti, ace inibitori, betabloccanti, sartani) sono tutte indicate come scelta terapeutica con cui iniziare o proseguire il trattamento antiipertensivo, sia in monoterapia sia in associazione. Si tratta di farmaci con efficacia anti-ipertensiva documentata e in grado di ridurre in maniera significativa l incidenza di eventi cardiovascolari fatali. I beta-bloccanti non hanno effetto in termini di protezione cerebrovascolare nonostante gli effetti favorevoli sugli eventi coronarici fatali e non fatali. Pertanto tale terapia dovrebbe essere riservata a quei pazienti con storia di angina pectoris, scompenso cardiaco, infarto miocardico, alcune aritmie, cioè le principali complicanze cardiache dello stato ipertensivo. Viceversa, i beta bloccanti non andrebbero usati in prima battuta nei pazienti con sindrome metabolica o ad alto rischio di sviluppo di diabete mellito, soprattutto se associati a diuretico tiazidico. Gli alfa-bloccanti sono considerati come valida terapia di associazione, ma non più come farmaco di prima scelta in mono-somministrazione, per la mancanza di dati in merito provenienti da studi di adeguate dimensioni. Oltre alle cinque classi principali, è possibile usare anche altre molecole, ma solo come terapie di associazione: tra queste clonidina, alfametildopa e moxonidina risultano efficaci e con buon profilo di tollerabilità. Poiché la maggior parte dei pazienti richiede più di un farmaco per un controllo pressorio ottimale, non e necessario enfatizzare, come e stato fatto in passato, la scelta del farmaco iniziale; tuttavia vi sono numerose condizioni nelle quali vi e evidenza in favore della scelta di un farmaco, sia come trattamento iniziale che in associazione: o La precedente esperienza positiva o negativa del paziente con una determinata classe di farmaci o Gli effetti del farmaco in relazione al rischio cardiovascolare del paziente o La presenza di danno d organo subclinico o di patologia cardiaca, renale o di diabete mellito che possono indirizzare la scelta verso alcuni farmaci antiipertensivi o La presenza di condizioni che possono controindicare l uso di alcuni farmaci antiipertensivi o Le possibili interazioni con altre terapie in corso o Il costo della terapia Nella pagina seguente è rappresentato l albero decisionale per l impostazione della terapia ipertensiva. 2

3 IA di nuova diagnosi sempre confermare con PIU MISURE IN DIVERSI GIORNI escludere IA da camice bianco o IA clinica isolata Una volta confermata IA va CATEGORIZZATA IA Normale/alta- grado 1-grado 2-grado 3 IA sistolica isolata-grado 1-grado2-grado3 Escludere cause di IA secondaria Ricerca i Fattori di Rischio ( v. Tab. 1) Anamnesi Visita Esami di Laboratorio Esami Strumentali Ricerca Calcolo RCCV Globale Condizioni cliniche associate Modifica stili di vita smettere di fumare, ridurre il peso corporeo, evitare l'abuso di alcolici, praticare costante esercizio fisico, ridurre l'introito di sale, aumentare frutta e verdura, diminuire i grassi, soprattutto quelli saturi Decisione in accordo con il paziente del livello di PRESSIONE DA RAGGIUNGERE sempre sotto 140/90 (130/80 per diabetici, nefropatici, cardiopatici, post-stroke) e della TERAPIA FARMACOLOGICA la maggior parte dei pazienti necessita di più farmaci 3

4 Tab.1 ATTEGGIAMENTO TERAPEUTICO SULLA BASE DELLA STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO Normale Normale/alta 1 grado 2 grado 3 grado / / / / >180/>110 No FdR No F No F SdV mesi ev. F SdV mesi ev. F SdV+F subito 1-2 FdR SdV SdV SdV mesi ev. F SdV mesi ev. F SdV+F subito >3 FdR - S.M. - TOD SdV SdV + event F SdV + F SdV + F SdV+F subito DM SdV SdV + F SdV + F SdV + F SdV+F subito CCA SdV+F subito SdV+F subito SdV+F subito SdV+F subito SdV+F subito FdR=Fattori di rischio SM=Sindrome metabolica TOD=Target organ disease DM=Diabete mellito CCA=Cardiopatia congestizia acuta 4

5 Tab. 2 CONDIZIONI PARTICOLARI CHE INFLUENZANO LA SCELTA DELLA TERAPIA ANTIPERTENSIVA Danno d organo subclinico ACEi Sartani Calcioantagonisti Diuretici Beta-Bloccanti IVS ATS asintomatica Microalbuminuria Insufficienza renale Patologie concomitanti QUALUNQUE AGENTE ANTIPERTENSIVO Ictus pregresso Ramipril, Perindopril Candesartan, Valsartan, Eprosartan, Telmisartan Indapamide Infarto miocardico pregresso Ramipril, Perindopril, Trandolapril Losartan, Valsartan Metoprololo, Atenololo, Bisoprololo, Carvedilolo Angina pectoris Scompenso cardiaco * Captopril, Enalapril, Ramipril Losartan, Valsartan, Candesartan Metoprololo, Carvedilolo, Bisoprololo Fibrillazione atriale (ricorrente) (ricorrente) (permanente) Non diidropiridinici (permanente) IRC / proteinuria Captopril, Ramipril Losartan, Irbesartan Diuretici dell ansa Arteriopatia periferica Condizioni associate Ipert. Sistolica isolata Nitrendipina Clortalidone S.metabolica Diabete mellito Ramipril, Lisinopril Losartan Gravidanza ** Razza nera = effetto di classe; * = anche antialdosteronici; ** = anche alfa-metildopa 5

6 Tab. 3 CONTROINDICAZIONI PRINCIPALI ALLE DIVERSE CLASSI DEI FARMACI ANTIIPERTENSIVI Classe di farmaci CI assolute CI relative TIAZIDICI Gotta S. metabolica, ridotta tolleranza glucidica, gravidanza BETA-BLOCCANTI CALCIO ANTAGONISTI DIIDROPIRIDINICI CALCIO ANTAGONISTI (diltiazem, verapamil) ACE-INIBITORI BLOCCANTI RECETTORE ANGIOTENSINA II DIURETICI, ANTIALDOSTERONICI Asma bronchiale, blocco AV II-III grado Blocco AV II o III, scompenso cardiaco Gravidanza, angioedema, iperkaliemia, stenosi bilaterale arterie renali Gravidanza, iperkaliemia, stenosi bilaterale arterie renali IRC, iperkaliemia AOCP, S. metabolica, ridotta tolleranza glucidica, atleti, BPCO Tachiaritmie, scompenso Indipendentemente dal farmaco utilizzato, la monoterapia permette di raggiungere il target pressorio solo in un limitato numero di pazienti. Nella maggior parte dei casi è necessario utilizzare più di un farmaco ed esiste un ampia gamma di associazioni efficaci e ben tollerate. Le combinazioni principali sono: ACE-inibitore e tiazidico; ACE-inibitore e calcio antagonista; bloccante recettore angiotensina e tiazidico o calcioantagonista; calcioantagonista e tiazidico; beta-bloccante e tiazidico o calcioantagonista. La terapia iniziale può essere quindi con un solo farmaco o già con una combinazione di due farmaci a bassa dose ed eventuale successivo aumento delle dosi o del numero dei farmaci. La monoterapia iniziale può essere presa in considerazione per valori pressori moderatamente elevati e rischio cardiovascolare basso o moderato; la terapia iniziale di combinazione è indicata se l ipertensione è di grado II o III e/o il rischio cardiovascolare è alto o molto alto. Le associazioni di due farmaci in combinazioni fisse possono semplificare lo schema terapeutico e facilitare la compliance. 2. Situazioni particolari: PAZIENTE ANZIANO Trial clinici controllati randomizzati confermano che i benefici della terapia antipertensiva, in termini di riduzione della morbilità e della mortalità cardiovascolare, sono evidenti anche nei pazienti di età >60 anni affetti da ipertensione sisto-diastolica o sistolica isolata. Lo studio HYVET di recente pubblicazione ha dimostrato per la prima volta il beneficio del trattamento nei pazienti ultraottantenni con una riduzione degli eventi cardiovascolari ma anche della mortalita totale. 6

7 Non ci sono sufficienti elementi per consigliare una strategia diversa rispetto ai pazienti non anziani nella scelta della terapia antiipertensiva. Il trattamento farmacologico può iniziare con diuretici tiazidici, calcioantagonisti, bloccanti recettoriali dell angiotensina II, ACE inibitori e beta-bloccanti. Trial condotti nell ipertensione sistolica isolata hanno dimostrato gli effetti favorevoli dei diuretici tiazidici e dei calcioantagonisti. Una subanalisi di altri trial ha evidenziato anche l efficacia dei bloccanti recettoriali dell angiotensina. Nell impostazione della terapia iniziale e nelle eventuali modifiche terapeutiche successive si deve utilizzare un basso dosaggio. Nel paziente anziano infatti dosaggi elevati aumentano l incidenza degli effetti collaterali. L obiettivo terapeutico è quello già definito per i soggetti più giovani e cioè valori pressori pari o inferiori a 140/90 mmhg. I pazienti in età più avanzata necessitano anch essi frequentemente di due o più farmaci per raggiungere un buon controllo pressorio, tenendo presente che spesso è difficile ridurre la pressione sistolica a valori inferiori a 140 mmhg. Il trattamento farmacologico nei pazienti anziani è più frequentemente guidato dalla presenza di fattori di rischio aggiuntivi, di danno d organo e di patologie cardiovascolari e non cardiovascolari, di frequente riscontro nell anziano. Poiché con l aumentare dell età il rischio di ipotensione ortostatica è maggiore, la misurazione pressoria dovrebbe includere anche rilevazioni pressorie in ortostatismo. PAZIENTE DIABETICO In tutti i pazienti diabetici di tipo 2 si dovrebbero consigliare rigorosi interventi di tipo non farmacologico, quali il calo ponderale e la dieta iposodica. L obiettivo del trattamento è il raggiungimento di valori pressori inferiori a 130/80 mmhg. Il trattamento farmacologico dovrebbe essere iniziato anche quando i valori pressori sono nel range normale-alto. Per raggiungere questo target pressorio possono essere impiegati tutti i farmaci di comprovata efficacia e tollerabilità. Spesso è necessario ricorrere ad una terapia di associazione. Le evidenze disponibili suggeriscono che la riduzione pressoria ha effetti di nefroprotezione. Un effetto di nefroprotezione additivo può essere ottenuto con l impiego di un bloccante del sistema renina-angiotensina (ACE inibitore o sartano). Un farmaco bloccante del sistema renina-angiotensina dovrebbe rappresentare il farmaco di scelta in caso di monoterapia e dovrebbe essere sempre incluso nei trattamenti di associazione. Il riscontro di microalbuminuria rappresenta una indicazione alla terapia farmacologica antipertensiva, anche in presenza di valori pressori normali-alti. I farmaci bloccanti il sistema renina-angiotensina svolgono importanti effetti antiproteinurici. Questi farmaci dunque rappresentano la prima scelta terapeutica. Le strategie terapeutiche devono prendere in considerazione anche l intervento su fattori di rischio cardiovascolare, compreso l impiego di una statina. La misurazione della pressione arteriosa deve essere eseguita anche in ortostatismo a causa dell elevata probabilità di riscontro di ipotensione posturale. PAZIENTE NEFROPATICO La nefropatia e l insufficienza renale sono caratterizzate da un rischio cardiovascolare molto elevato. La nefroprotezione nel paziente diabetico si deve basare su un rigoroso controllo pressorio (valori pressori inferiori a 130/80 mmhg o addirittura più bassi se è presente una proteinuria >1g/die) e una riduzione o se possibile una normalizzazione della proteinuria. Per ottenere una efficace riduzione pressoria è di solito necessario ricorrere ad una terapia di associazione tra diversi farmaci (inclusi i diuretici dell ansa). Per ridurre la proteinuria è necessario l impiego di un ACE inibitore, di un bloccante recettoriale dell angiotensina, o di entrambi. 7

8 Fatta eccezione per i pazienti afro-americani, non è chiaro se il blocco del sistema renina-angiotensina sia in grado di prevenire o ritardare lo sviluppo di nefrosclerosi nei pazienti ipertesi non-diabetici e non-proteinurici. E comunque utile includere nello schema terapeutico di associazione un farmaco che agisca sul sistema reninaangiotensina. Spesso nei pazienti nefropatici deve essere preso in considerazione un intervento terapeutico integrato (farmaci antipertensivi, statine e antiaggreganti piastrinici) in quanto il rischio cardiovascolare di questi pazienti è estremamente elevato. PAZIENTE CON PATOLOGIE CEREBROVASCOLARI Nei soggetti con storia di ictus o attacco ischemico transitorio, la terapia antipertensiva è in grado di ridurre drasticamente le recidive di ictus e il rischio di eventi cardiaci associati. I benefici del trattamento antipertensivo si evidenziano sia nei pazienti ipertesi sia in quelli con valori pressori nel range normale-alto. L obiettivo terapeutico è raggiungere valori pressori inferiori a 130/80 mmhg. I risultati dei trial clinici suggeriscono che i benefici della terapia sono legati alla riduzione pressoria. Può essere quindi utilizzato da solo o in terapia di associazione qualsiasi farmaco. La maggior parte delle informazioni riguardano gli ACE inibitori o i bloccanti recettoriali dell angiotensina II, in associazione alla terapia convenzionale o diuretica. Sono necessari ulteriori studi per definire meglio quali farmaci diano una maggior protezione cerebrovascolare. Non sono ancora ben definiti i benefici legati alla riduzione pressoria durante la fase acuta di un ictus. I numerosi studi in corso di esecuzione contribuiranno a chiarire questo aspetto. Vi è invece accordo sul fatto che il trattamento antipertensivo dovrebbe essere iniziato in condizioni di stabilità clinica, di solito dopo diversi giorni dall evento acuto. Rimangono da valutare con attenzione gli effetti della terapia antipertensiva sullo sviluppo o progressione della demenza e del deficit cognitivo (che colpiscono rispettivamente il 5% e il 15% della popolazione di età >65 anni). In alcuni studi clinici il deterioramento cognitivo e la comparsa di demenza sembrano in relazione diretta con i valori pressori e sembra che la terapia antiipertensiva ritardi la comparsa di questi quadri clinici. PAZIENTE CON MALATTIA CORONARICA E SCOMPENSO CARDIACO Nei pazienti con pregresso infarto del miocardio la somministrazione precoce di betabloccanti, ACE inibitori o di antagonisti recettoriali dell angiotensina riduce la mortalità e le recidive di infarto. Questi effetti favorevoli sono imputabili alle proprietà cardioprottetive di questi farmaci e in parte anche alla riduzione pressoria. La terapia antipertensiva si è dimostrata efficace anche nei pazienti ipertesi con malattia coronarica. Gli effetti favorevoli si manifestano con l impiego di diverse associazioni farmacologiche (compresi i calcio-antagonisti) e correlano con l entità della riduzione pressoria ottenuta. Benefici sono stati evidenziati anche per valori pressori inferiori a 140/90 mmhg o addirittura inferiori a 130/80 mmhg. Il riscontro anamnestico di ipertensione arteriosa è frequente nei pazienti con scompenso cardiaco congestizio, anche se i valori pressori sono spesso ridotti a causa della riduzione della gettata cardiaca. La terapia dovrebbe includere diuretici tiazidici e dell ansa in aggiunta a beta-bloccanti, ACE inibitori, sartani e antialdosteronici. I calcio-antagonisti dovrebbero essere evitati se non per controllare la sintomatologia anginosa. Nei pazienti con storia di ipertensione non è infrequente il riscontro di una disfunzione diastolica del ventricolo sinistro. Tale riscontro si associa ad una prognosi sfavorevole. Non sono al momento disponibili informazioni sufficienti sui benefici della terapia antipertensiva in caso di disfunzione diastolica. PAZIENTE CON FIBRILLAZIONE ATRIALE I pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra e ingrandimento atriale sinistro sono più a rischio di sviluppare fibrillazione atriale. La terapia antiipertensiva deve essere più rigorosa anche per ridurre il rischio di complicanze emorragiche durante terapia anticoagulante. I farmaci bloccanti i recettori dell angiotensina possono ritardare la comparsa del primo episodio di fibrillazione atriale mentre non sembrano efficaci nel prevenirne le recidive. 8

9 PAZIENTE CON SINDROME METABOLICA La sindrome metabolica è caratterizzata dalla combinazione variabile di obesità viscerale ed alterazioni del metabolismo glucidico e lipidico ed ipertensione arteriosa. La prevalenza è alta nell età media e avanzata. Nei soggetti con sindrome metabolica è maggiore la prevalenza di microalbuminuria, ipertrofia ventricolare sinistra e rigidità arteriosa rispetto al resto della popolazione. Il rischio cardiovascolare è alto e la possibilità di sviluppare diabete mellito è molto aumentata. Nei pazienti con sindrome metabolica è consigliata una più approfondita valutazione del danno d organo subclinico. La misura della PA domiciliare ed il monitoraggio di 24 ore sono auspicabili. In tutti i soggetti con sindrome metabolica, si deve insistere sulla modificazione dello stile di vita. La terapia dell ipertensione dovrebbe iniziare con un farmaco che non faciliti la comparsa di diabete mellito (non utilizzare in prima scelta tiazidici e beta-bloccanti). Si dovrebbe usare un farmaco bloccante il sistema reninaangiotensina e se necessario aggiungere un calcio-antagonista oppure un tiazidico a bassa dose. Non esistono dati conclusivi sull utilità di una terapia antiipertensiva nei soggetti con valori normali-alti della PA; c è qualche evidenza che i bloccanti del sistema renina-angiotensina possano ritardare la comparsa di ipertensione arteriosa, diabete mellito e danno d organo. Statine ed ipoglicemizzanti orali dovrebbero essere usati in caso di dislipidemia e di diabete. Non sono ancora chiari i vantaggi dei sensibilizzatori all insulina nei soggetti con ridotta tolleranza glucidica nell ambito della sindrome metabolica. 9

10 PARTE II BLOCCANTI DEL RECETTORE DELL ANGIOTENSINA II - SARTANI Caratteristiche generali Meccanismo d azione: inibizione del recettore dell angiotensina II, sottotipo AT1 attraverso un legame competitivo con lenta cinetica di dissociazione. I sartani hanno cinetiche di eliminazione plasmatiche diverse con losartan a cinetica più breve (metabolita attivo) e telmisartan a cinetica più lunga. Eliminazione epatica per telmisartan e irbesartan. Effetti metabolici: recupero di sensibilità all insulina e riduzione della comparsa di diabete mellito; aumento del potassio sierico dose-dipendente; effetto uricosurico del solo losartan (indipendente dal blocco AT1). I sartani sono l unica categoria di farmaci senza un effetto collaterale patognomonico: in studi controllati vs placebo, minori effetti collaterali (in particolare cefalea ed emicrania) con irbesartan e candesartan vs placebo (possibile azione antivasocostrittrice da blocco di angiotensina II, simile a quanto osservato per lisinopril). Interazioni con altri farmaci: telmisartan aumenta i livelli sierici di digossina ed aumenta l effetto di warfarin su INR. Tab. 4 Riassunto delle caratteristiche farmacologiche dei sartani Losartan Valsartan Irbesartan Candesartan Telmisartan Eprosartan Olmesartan Dosi Dose iniziale Emivita (ore) Correzione per GFR<30 Prevenzione nefropatia Scompenso cardiaco Prevenzione ictus No Cautela Cautela Cautela No No No Si Si Si Si Si Efficacia antiipertensiva Effetto ipotensivo dose-dipendente per cui non risulta ancora chiarito il meccanismo prevalente (riduzione della contrazione della muscolatura liscia arteriolare, riduzione della sintesi e dell azione di aldosterone sul rene, maggior stimolazione dei recettori AT2). Entità dell effetto ipotensivo: losartan meno potente di altri sartani (es, candesartan e olmesartan). Associazioni con altri antiipertensivi: l associazione risulta sinergica con tiazidici (in commercio sartani + idroclorotiazide); bisogna invece utilizzare cautela nell associazione di ACE-inibitore e sartano per aumento effetti collaterali (ipotensione e iperkaliemia). Altre associazione possibili: sartano + calcioantagonista, in particolare dai dati degli studi RENAAL e COACH è indicato un maggior effetto ipotensivo di losartan od olmesartan + amlodipina. L associazione dei sartani con un inibitore della renina (aliskiren) non è raccomandata ed è francamente controindicata nei pazienti con DM-1 e DM-2 o con insufficienza renale (VGF< 60 ml/min/1,73 m 2 ), come è recentemente emerso dai risultati dello studio ALTITUDE. Riassunto degli studi di confronto con ACE-inibitori Studi clinici randomizzati di valutazione di un sartano vs altri antiipertensivi (non ACE-inibitori) hanno evidenziato una efficacia simile dei sartani rispetto ai comparatori nella riduzione degli eventi cardiovascolari. 10

11 Studi di confronto tra sartani ed ACE-inibitori hanno evidenziato una non inferiorità del sartano su end-point combinati CV. Si possono quindi trarre le seguenti conclusioni: 1) L efficacia nel controllo dei valori pressori è alta e più marcata con alcuni sartani (candesartan e olmesartan) e questo aspetto è importante per i pazienti in cui è difficile raggiungere il target con altre terapie. 2) L unico studio di confronto tra sartano ed ACE-inibitore nella prevenzione degli eventi cardiovascolari dei soggetti ipertesi è lo studio ONTARGET che ha evidenziato la non inferiorità di telmisartan vs rampiril. 3) Nello scompenso cardiaco, non è stato possibile randomizzare a sartano vs terapia senza ACE-inibitore per la dimostrata efficacia degli ACE-inibitori nel migliorare la prognosi dello scompenso; gli studi sono pertanto di confronto tra ACE-inibitore + placebo vs ACE-inibitore + sartano e si è evidenziata una sostanziale assenza di benefici dalla associazione; quando i sartani sono stati utilizzati nei pazienti intolleranti agli ACE.inibitori si è dimostrata una riduzione degli end-point, pertanto i sartani si possono considerare una alternativa agli ACE-inibitori, quando non tollerati. 4) Negli studi di confronto con ACE-inibitori sulla prevenzione della progressione dell insufficienza renale e della proteinuria, i risultati indicano che i sartani potrebbero essere utili in aggiunta agli ACE-inibitori. 5) I sartani hanno dimostrato di essere più efficaci nel ridurre la comparsa di diabete mellito, rispetto ad altri antiipertensivi (esclusi gli ACE-inibitori). Non ci sono studi di confronto con ACE-inibitori relativamente alla riduzione della comparsa di diabete mellito, alla riduzione di eventi cerebrovascolari o alla comparsa di fibrillazione atriale nei soggetti ipertesi. 6) l associazione Sartano+ACE-inibitore non produce vantaggi aggiuntivi provocando in maggior misura ipotensione, sincope, disfunzione renale, iperpotassiemia e una tendenza (non significativa) di deterioramento della funzionalità renale richiedente la dialisi. Effetti indesiderati Controindicati in gravidanza per il rischio di teratogenesi Controindicati nelle stenosi delle arterie renali mono o bilaterali (IRA ed iperkaliemia reversibili) Tosse ed angioedema, effetti indesiderati comuni tanto agli ACE-inibitori che ai sartani, non scompaiono del tutto dopo switch da ACE-inibitore a sartano. Altro effetto collaterali raro è l anemia nei pz con IRC ed in dialisi per un possibile effetto sulla eritropoietina. Indicazioni prescrittive per i sartani da scheda tecnica Indicazione prescrittive Trattamento dell ipertensione arteriosa essenziale Insufficienza cardiaca in sostituzione/ aggiunta ad ACE inibitore Infarto miocardico recente Principio attivo LOSARTAN, EPROSARTAN, VALSARTAN, IRBESARTAN, CANDESARTAN, TELMISARTAN, OLMESARTAN LOSARTAN, VALSARTAN, CANDESARTAN VALSARTAN Malattia renale nei pazienti ipertesi con DM-2 IRBESARTAN, LOSARTAN 11

12 In particolare, dettagliando per singolo principio attivo e facendo un confronto con le indicazioni riportate per gli ACEinibitori: Tab.5 Indicazioni da schede tecniche per singolo principio attivo IA IMA SCC N-D HR N-ND BREV BENAZEPRIL X X CAPTOPRIL X X X X X CILAZAPRIL X DELAPRIL X X ENALAPRIL X X X FOSINOPRIL X X X LISINOPRIL X X X X X MOEXIPRIL X PERINDOPRIL X X X X QUINAPRIL X X X RAMIPRIL X X X X X X X SPIRAPRIL X TRANDOLAPRIL X X ZOFENOPRIL X X CANDESARTAN X X EPROSARTAN X IRBESARTAN X X LOSARTAN X X X X OLMESARTAN TELMISARTAN X X VALSARTAN X X X IA=Ipertensione Arteriosa IMA=Infarto Miocardico Acuto SC=Scompenso Cardiaco N-D=Nefropatia Diabetica N- ND=Nefropatia (non diabetica) HR=pazienti con alto rischio cardio-cerebro-vascolare BREV=brevetto scaduto/disponibile equivalente 12

13 Considerazioni di farmaco-economia In generale ACE-inibitori e sartani non presentano tra loro significative differenze in termini di efficacia clinica e di efficacia biologica, mentre sussistono differenze nei costi della terapia, delle quali è opportuno tener conto, a parità di indicazioni cliniche laddove vi sia un equivalenza in termini di efficacia e di sicurezza delle due classi di farmaci. Nell ASL di Lodi, i farmaci ad azione sul sistema Renina/Angiotensina, nell anno 2011, hanno inciso per oltre il 40% sul totale di spesa relativo al sistema cardiovascolare. La spesa farmaceutica relativa della categoria omogenea C09 è assorbita per il 67% dagli antagonisti dei recettori dell angiotensina II (sartani, in associazione ai diuretici e non) a fronte di circa prescrizioni di ACE inibitori, contro le dei sartani. Alla fine del presente documento è riportato un estratto del prontuario delle Dimissioni (ed. 2012) condiviso tra A.O. ed ASL della Provincia di Lodi, relativo ai farmaci ad azione sul sistema renina-angiotensina II: sono riportate in ordine crescente le formulazioni economicamente più convenienti in base al costo mensile calcolato sul dosaggio medio previsto per la terapia antipertensiva (I step terapia); per i farmaci a brevetto scaduto si considera il prezzo di riferimento a confezione fissato da AIFA (prezzo di rimborso SSN), per i farmaci non a brevetto scaduto è riportato il prezzo della specialità a costo minore disponibile sul mercato. Considerazioni riassuntive: 1) I sartani trovano la principale indicazione in queste categorie di pazienti: - in seconda linea terapeutica nei pazienti che non tollerano gli ACE-inibitori; - in seconda linea terapeutica nei pazienti che non raggiungono il target pressorio con gli ACE-inibitori; - nei pz con insufficienza renale o proteinuria, con ACE-inibitori, per prevenire la progressione del danno renale 2) Nei soggetti che devono iniziare una terapia antiipertensiva e con un singolo farmaco, in base a considerazioni di costo-efficacia si ritiene che la terapia con ACE-inibitori sia preferibile a quella con sartani. Voci Bibliografiche 2007 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension Raccomandazioni AIFA per la terapia di combinazione nel trattamento dell ipertensione NEJM (Yusuf S et al for the ONTARGET investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008 Apr 10; 358: ) 2011 NICE Clinical Guideline 127 The clinical management of primary hypertension in adults, august 2011 Rapporto sulla prescrizione di ACE-inibitori e Sartani in Regione Lombardia, anni , Centro regionale di Farmacovigilanza, 2 agosto 2012 Nota informativa importante EMA/AIFA sulla sicurezza d uso di Aliskiren in associazione con ACE-inibitori e sartani (27/02/2012) 13

14 PARTE III Farmaci equivalenti Definizione di farmaco equivalente: Un medicinale che ha la stessa composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive e la stessa forma farmaceutica del medicinale di riferimento nonché una bioequivalenza con il medicinale di riferimento dimostrata da studi appropriati di biodisponibilità. (da D.Lvo 219/2006). Per farmaco equivalente si intende un medicinale non coperto da brevetto, inserito dall AIFA in apposite Liste di Trasparenza, che stabiliscono l equivalenza tra più prodotti, a parità di principio attivo, forma farmaceutica, via di somministrazione, modalità di rilascio, numero di unità posologiche. Si distinguono in due categorie: Farmaci branded o originatori, commercializzati con nome di fantasia, con AIC (Autorizzazione all Immissione in Commercio) rilasciata a seguito di dossier registrativo completo. E venduto in regime di monopolio fino alla scadenza della copertura brevettuale. Farmaci unbranded o equivalenti ( gli ex generici definiti dalla legge 149/2005), commercializzati con la denominazione comune internazionale (DCI) del principio attivo, seguita dal nome del produttore (titolare AIC). In questo caso le autorità regolatorie (EMA, AIFA) rilasciano l AIC con procedura semplificata. Il prezzo dei farmaci equivalenti è per legge inferiore almeno del 20% rispetto al prodotto originatore. La normativa italiana incentiva la scambiabilità tra brand ed equivalente, concedendo il rimborso del prezzo più basso degli equivalenti di riferimento. Il farmacista, di fronte alla prescrizione di un farmaco a brevetto scaduto, ha l obbligo di proporre al paziente la sostituzione del brand con l equivalente a minor prezzo, salvo che la ricetta indichi la non sostituibilità: in tal caso il farmacista è tenuto a consegnare il farmaco indicato in ricetta ed il paziente deve pagare l eventuale quota del prezzo eccedente il prezzo di riferimento fissato dall AIFA.. Anche la prescrizione di un determinato equivalente può essere precisata come non sostituibile. Il rimborso del farmaco a carico del SSN è pari al prezzo di riferimento fissato dall AIFA. Con la Legge 135 del 7 agosto 2012 è introdotto l obbligo per il medico che prescrive a carico SSN medicinali a brevetto scaduto a nuovi pazienti in trattamento per una patologia cronica ovvero per la terapia di nuovi episodi di patologie non croniche di indicare in ricetta solo il principio attivo. L eventuale apposizione della clausola di non sostituibilità per uno specifico medicinale (sia branded che equivalente puro) deve essere obbligatoriamente corredata di sintetica motivazione. Finalità del ricorso ai farmaci equivalenti: Contenere il prezzo dei farmaci con brevetto scaduto, mantenendo un livello equivalente di rischi e benefici delle terapie. Il medicinale equivalente grazie alla possibilità di cura a un prezzo minore non solo favorisce il risparmio del paziente ma consente la liberazione di risorse per sostenere il Sistema Sanitario, che a sua volta reinveste per consentire un sempre più ampio accesso dei cittadini alle terapie innovative. Il Medico del SSN ha il dovere di prescrivere secondo un criterio di costo-beneficio: prescrivere il farmaco meno costoso a parità di beneficio (efficacia e tollerabilità). Definizione di Bioequivalenza: differenza media non significativa (±20%) del tempo per raggiungere la massima concentrazione plasmatica (Tmax), dei valori della massima concentrazione plasmatica (Cmax) e dell area sotto la curva concentrazione/tempo (AUC), nel confronto tra farmaco brand ed equivalente. La bioequivalenza tra 2 prodotti si dimostra attraverso il confronto della loro biodisponibilità su un congruo gruppo di volontari sani. Due prodotti farmaceutici sono definiti bioequivalenti se la loro biodisponibilità, in termini di quantità (definita dall area sotto la curva concentrazione/tempo AUC) e velocità (Cmax concentrazione di picco massimo e Tmax tempo di picco massimo) di farmaco nella circolazione sistemica (dopo la somministrazione di una stessa dose molare) sono simili a tal punto che i loro effetti clinici possono essere considerati essenzialmente gli stessi. 14

15 Se i valori di biodisponibilità rimangono entro il range del ± 20% i due farmaci sono considerati bioequivalenti e dotati di equivalenza terapeutica, cioè con stessi effetti terapeutici e collaterali. Aspetti da considerare Il 20% è stato scelto come limite da tutte le principali autorità regolatorie mondiali perché la variabilità individuale di AUC è decisamente maggiore di questo 20%. Nella realtà le variazioni di AUC non sono mai così elevate e si limitano a pochi punti percentuali in più o in meno, come rilevato anche in un articolo in cui si evidenzia come, su 224 farmaci generici approvati, la differenza di bioequivalenza era, in media, del 3,5% (Murphy JE,1999 Arch Int Med;159: ). Esistono pochi dati di confronto da studi clinici tra generici e brand. Lo studio di riferimento, la metanalisi di Kesselheim (Kesselheim AS, Risono AS, Lee JL et al., 2008 JAMA; 300(21): ) che considera 47 articoli scientifici relativi a farmaci cardiovascolari (in particolare 32 su farmaci con ampio indice terapeutico e 6 su farmaci con indice terapeutico stretto, antiaritmici ed anticoagulanti). Da questa analisi non emerge una differenza significativa tra generici e brand. Inoltre sono da considerare anche i seguenti aspetti: La conformazione del prodotto (dimensioni, forma e colore) può influenzare l efficacia della terapia modificando l aderenza del paziente o influenzando gli effetti collaterali (effetto placebo): 15-18% dei pazienti non assume più la terapia. Gli eccipienti che possono essere diversi tra il farmaco originatore ed i relativi equivalenti La continua sostituzione di un generico con un altro, a seconda delle disponibilità delle farmacie, non è auspicabile nelle terapie croniche Le indicazioni dei singoli farmaci equivalenti di diverse aziende, contenute in scheda tecnica, non sempre sono comprensive di tutte le indicazioni per cui è registrato il farmaco brand. Riferimenti legislativi: direttiva CEE 65/1965: ha introdotto il concetto di essenzialmente simile per i farmaci in commercio legge 549/1995: definizione del farmaco generico come farmaco essenzialmente simile cioè imita la formulazione di un altro prodotto il cui brevetto scaduto non è più coperto da diritti di titolarità e produzione. legge 425/1996: ratifica a livello internazionale la definizione del farmaco generico,inteso come farmaco non più coperto da brevetto o certificato protettivo complementare. legge 405/2001: affida al medicinale generico il ruolo di riferimento per il rimborso del SSN legge 149/2005: ridefinisce il medicinale generico come medicinale equivalente legge 122/2010: l AIFA stabilisce i prezzi di riferimento dei farmaci equivalenti, in vigore da aprile 2011 legge 135 dell agosto 2012: meglio nota come Spending review, modifica le modalità di prescrizione dei farmaci equivalenti nel caso di nuovi pazienti in trattamento per una patologia cronica ovvero per la terapia di nuovi episodi di patologie non croniche. Il prescrittore in questi casi è tenuto ad indicare sulla ricetta SSN solo la denominazione del principio attivo, salvo nei casi di non sostituibilità che deve essere segnalata e obbligatoriamente corredata di sintetica motivazione. 15

16 Considerazioni operative conclusive: Sequenza ideale nella scelta di una terapia farmacologica: 1. Quale classe di farmaci considerare per il nostro paziente? 2. Selezionare i farmaci approvati per l indicazione desiderata 3. Quali di questi farmaci hanno il brevetto scaduto? 4. Quali farmaci equivalenti presentano l indicazione desiderata in scheda tecnica? 5. Consultare le liste di trasparenza dei farmaci equivalenti aggiornate sul sito dell AIFA 6. In caso di prescrizione a nuovo paziente in terapia cronica prescrivere il farmaco prescelto segnalando in ricetta SSN solo la denominazione comune internazionale del principio attivo 7. Informare il paziente sulla prescrizione e valutare disponibilità del paziente a pagare la differenza rispetto al prezzo di riferimento fissato dall AIFA 8. Valutare se sussistono motivazioni cliniche per apporre l indicazione di non sostituibilità del brand ovvero dell equivalente e motivarle sinteticamente sulla ricetta 16

17 Estratto dal Prontuario alle dimissioni AO/ASL, edizione Prezzi aggiornati a luglio 2012 Principio attivo Confezione di riferimento Prezzo di riferimento - confezione (Euro) Costo unità posologica (Euro) Dosaggio giornaliero terapia AI ** Costo mensile SSN terapia AI** disponibilità equivalente PTO ACE-INIBITORI NON ASSOCIATI QUINAPRIL 14CPR RIV 20MG 2,21 0,16 20 mg 4,74 si CAPTOPRIL 24CPR 50MG 3,95 0,16 50 mg 4,94 si si CAPTOPRIL 50CPR 25MG 4,23 0,08 50 mg 5,08 si si RAMIPRIL 28CPR DIV 10MG 6,4 0,23 10 mg 6,86 si ENALAPRIL 14CPR 20MG 3,26 0,23 20 mg 6,99 si si LISINOPRIL 14CPR 20MG 3,48 0,25 20 mg 7,46 si si FOSINOPRIL 14CPR 20MG 3,93 0,28 20 mg 8,42 si si TRANDOLAPRIL 14CPS 2MG 4,09 0,29 2 mg 8,76 si QUINAPRIL 28CPR RIV 5MG 2,34 0,08 20 mg 10,03 si BENAZEPRIL 14CPR RIV 10MG 4,88 0,35 10 mg 10,46 si RAMIPRIL 14CPR 5MG 2,48 0,18 10 mg 10,63 si si BENAZEPRIL 28CPR RIV 5MG 5,18 0,19 10 mg 11,10 si ZOFENOPRIL 28CPR RIV 30MG 10,98 0,39 30 mg 11,76 si si RAMIPRIL 28CPR 2,5MG 2,85 0,10 10 mg 12,21 si si DELAPRIL 28CPR 30MG 12,14 0,43 30 mg 13,01 DELAPRIL 28CPR 15MG 6,07 0,22 30 mg 13,01 ENALAPRIL 28CPR 5MG 3,09 0,11 20 mg 13,24 si si MOEXIPRIL 14CPR 15MG 7,38 0,53 15 mg 15,81 LISINOPRIL 14CPR 5MG 2,1 0,15 20 mg 18,00 si si PERINDOPRIL 30CPR RIV 8MG * 7,14 0,24 8 mg * 7,14 si FOSINOPRIL 28CPR 10MG 10,52 0,38 20 mg 22,54 TRANDOLAPRIL 28CPS 0,5MG 5,42 0,19 2 mg 23,23 CILAZAPRIL 14CPR RIV 5MG 11,06 0,79 5 mg 23,70 PERINDOPRIL 30CPR RIV 4MG * 7,14 0,24 8 mg * 14,28 si si ZOFENOPRIL 12CPR RIV 7,5MG 4,29 0,36 30 mg 42,90 si SPIRAPRIL 14CPR 6MG 6,41 0,46 6 mg 13,74 17

18 ANTAGONISTI DELL'ANGIOTENSINA II, NON ASSOCIATI VALSARTAN 28CPR RIV 320MG 12,61 0, mg 6,76 si VALSARTAN 28CPS 160MG 9 0, mg 9,64 si si LOSARTAN 28CPR RIV 100MG 10,9 0, mg 11,68 si OLMESARTAN 28CPR RIV 40MG 26,56 0,95 20 mg 14,23 VALSARTAN 28CPS 80MG 7 0, mg 15,00 si si LOSARTAN 28CPR RIV 50MG 9,09 0, mg 19,48 si si EPROSARTAN 28CPR RIV 600MG 19,47 0, mg 20,86 si VALSARTAN 14CPR RIV 40MG 3 0, mg 25,71 si si OLMESARTAN 28CPR RIV 20MG 26,56 0,95 20 mg 28,46 si TELMISARTAN 28CPR 80MG 27,28 0,97 80 mg 29,23 si IRBESARTAN 28CPR 300MG 28 1, mg 30,00 si CANDESARTAN 28CPR 32MG 12,62 0,45 32 mg 13,52 si OLMESARTAN 28CPR RIV 10MG 18,97 0,68 20 mg 40,65 si TELMISARTAN 28CPR 40MG 20,62 0,74 80 mg 44,19 IRBESARTAN 28CPR 150MG 20,72 0, mg 44,40 si TELMISARTAN 28CPR 20MG 12,89 0,74 80 mg 88,80 CANDESARTAN 28CPR 16MG 9,95 0,36 32 mg 21,32 si si CANDESARTAN 28CPR 8MG 7,69 0,27 32 mg 32,96 si si LOSARTAN 21CPR RIV 12,5MG 4,75 0, mg 54,29 si * dose farmacologicamente attiva **dosaggio giornaliero al I step terapia AI 18