Protocollo aziendale per la prevenzione e il PA.DS.08

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1 Pag.: 1 di 14 Protocollo aziendale per la prevenzione e il monitoraggio della Nefropatia da mezzo di contrasto (CIN) Copia in distribuzione controllata N.ro... Copia in distribuzione non controllata Referente del documento: Referente del Gruppo di lavoro Aziendale (Dott. C. Del Corso) Indice delle revisioni Codice Documento Revisione N Data emissione 0 04/05/2011 Firme Redatto Verificato Approvato Gruppo di lavoro Aziendale F.to Referente Sistema Qualità F.to Direttore Sanitario F.to

2 Pag.: 2 di 14 Indice 1. Composizione del Gruppo e Metodologia di lavoro Obiettivi delle Linee Guida Campo di applicazione e applicabilità Inquadramento generale della Nefropatia da Mezzo di Contrasto (CIN) Importanza del problema Incidenza Dati relativi all attività diagnostica ed interventistica con impiego di Mezzo di Contrasto (MdC) iodato nel nostro ospedale Definizione della Nefropatia da Mezzo di Contrasto Strategie per la valutazione del rischio e la prevenzione della CIN Individuazione dei fattori di rischio Valutazione del rischio di CIN Stratificazione dei pazienti per livello di rischio Misure Preventive Sospensione terapie farmacologiche concomitanti Scelta del mezzo di contrasto Idratazione Farmaci antiossidanti Emodialisi / emofiltrazione Follow-up Procedura aziendale di prevenzione nefropatia da mezzo di contrasto (CIN) Riferimenti bibliografici Condivisione del documento Indice tabelle Tabella 1: casistica esami contrastografici eseguiti presso le strutture di Radiologia e Cardiologia dell Azienda USL Tabella 2: principali fattori di rischio per CIN... 6 Tabella 3: Classici marcatori di rischio del danno renale acuto da mezzo di contrasto iodato... 6 Tabella 4: griglia per la stratificazione del rischio di CIN sulla base del GFR e della creatinina... 7 Tabella 5: schema di previsione del rischio di CIN e di grave IR che necessita di dialisi... 8 Allegati Allegato 1: Scheda di rilevazione della nefropatia da mezzo di contrasto

3 1. COMPOSIZIONE DEL GRUPPO E METODOLOGIA DI LAVORO Pag.: 3 di 14 Il presente protocollo è stato elaborato da un Gruppo di Lavoro Aziendale multidisciplinare così composto: Referente: Dott. C. Del Corso U.O Nefrologia Componenti: - Dott. L. Moreschi U.O Radiologia - Dott. A. Piluso U. O Nefrologia - Dott. M. Comeglio U.O Emodinamica - Dott. L. Vannucchi U.O Radiologia Il Gruppo di Lavoro, dopo aver effettuato una ricerca della letteratura scientifica, una valutazione di linee guida di Società Scientifiche nazionali ed internazionali e una analisi delle proprie attività, ha provveduto alla stesura di un protocollo locale adattato, aggiornato basato sulle più attuali e accreditate evidenze scientifiche in merito alla valutazione del rischio di nefropatia da mezzo di contrasto e alle misure più efficaci per ridurre tale rischio. 2. OBIETTIVI DELLE LINEE GUIDA Attraverso questo protocollo, il Gruppo di Lavoro si propone di definire e condividere i criteri e gli strumenti per l identificazione dei pazienti a rischio e la prevenzione della nefropatia da mezzo di contrasto, mediante la realizzazione dei seguenti obiettivi specifici: condividere e migliorare l appropriatezza delle decisioni sul tipo di indagine diagnostica o procedura più appropriata per i pazienti a rischio di CIN condividere e migliorare l appropriatezza delle misure per ridurre il rischio di nefropatia da mezzo di contrasto. 3. CAMPO DI APPLICAZIONE E APPLICABILITÀ Il presente protocollo viene applicato da parte di tutti i medici ed infermieri della Azienda USL3 di Pistoia coinvolti nella gestione di tutti i pazienti che devono eseguire esami o procedure che prevedono l utilizzo di mezzi di contrasto sia in regime di ricovero che in regime ambulatoriale. Saranno coinvolti nell applicazione anche i Medici di medicina generale e specialistica che inviano pazienti nelle strutture di Radiologia ed Emodinamica dell Azienda Usl3. 4. INQUADRAMENTO GENERALE DELLA NEFROPATIA DA MEZZO DI CONTRASTO (CIN) 4.1 Importanza del problema Il moltiplicarsi di tecniche radiologiche sempre più sofisticate e la crescente diffusione della radiologia interventistica endovascolare, estesa anche a pazienti più anziani e affetti da comorbidità, hanno determinato un aumentato utilizzo dei mezzi di contrasto (MdC) nella pratica clinica e l aumentata incidenza di una entità patologica ormai ben conosciuta e nota come Nefropatia da Mezzo di Contrasto, contraddistinta con l acronimo CIN (Contrast-Induced Nephropathy). Per nefropatia da mezzo di contrasto, infatti, si intende una compromissione acuta della funzione renale successiva all iniezione di un agente contrastografico. La CIN è quindi una patologia iatrogena che può comportare danni apprezzabili alla salute, pertanto è necessario definire e condividere i molteplici fattori di rischio e le misure preventive più adeguate, uniformando i comportamenti dei vari professionisti coinvolti. Il Gruppo di Lavoro ha ritenuto di fondamentale importanza stabilire un interazione fra coloro che gestiscono questa tipologia di procedure, ritenendolo un momento indispensabile dell atto assistenziale al fine di valutare la metodica diagnostica più appropriata e mettere in atto le misure più adatte per ridurre il rischio di CIN.

4 Pag.: 4 di Incidenza La CIN è riconosciuta come terza causa di insufficienza renale acuta (IRA) acquisita in ambito ospedaliero (11% dei casi di IRA) dopo il danno da ipoperfusione renale e l impiego di farmaci nefrotossici come gli antinfiammatori non steroidei; si associa ad aumento della morbilità (aumento del 5.5 % di ospedalizzazione) e mortalità (da 2 a 3 volte) 1-4, tanto da far considerare la CIN come un fattore predittivo indipendente di mortalità a lungo termine e contribuisce significativamente ad un aumento dei costi sanitari 5. L incidenza di CIN è compresa tra il 3% e il 20-25% a seconda delle popolazioni valutate e della definizione di CIN utilizzata; ed è significativamente maggiore in caso di somministrazione di MdC per via endoarteriosa (10-20% nei pazienti con rischio moderato fino al 70% in quelli con rischio elevato, contro lo % nella popolazione generale), rispetto alla via endovenosa (circa il 5%) 6. L incidenza può raggiungere valori superiori al 50% nel caso di pazienti con importanti fattori di rischio come l IRC ed il diabete mellito 7. Il numero di casi di insufficienza renale con necessità di dialisi potenzialmente attribuibili all esposizione a MdC iodato è strettamente legato alle comorbidità presenti nel singolo paziente, ma è ragionevole pensare che essa vari da meno dell 1% dei casi per tutti i pazienti sottoposti a interventi cardiaci percutanei 8 a oltre il 10% per quelli già affetti da insufficienza renale cronica (IRC,), che vanno incontro ad una ulteriore riduzione della funzione renale dopo angiografia coronarica, ma sufficiente per meritare l impiego di misure di prevenzione efficaci per ridurlo al minimo 9. Inoltre il 13-50% dei pazienti sottoposti a dialisi a seguito di CIN tende a rimanere in trattamento dialitico stesso in via definitiva 10. Nel 30% dei casi la funzione renale residua dei pazienti che sviluppano una CIN risulta irreversibilmente compromessa. 4.3 Dati relativi all attività diagnostica ed interventistica con impiego di Mezzo di Contrasto (MdC) nel nostro ospedale Dai dati forniti dal Controllo Gestione della nostra Azienda USL si calcola che nel corso del biennio siano state eseguite complessivamente n procedure diagnostiche o interventistiche con MdC ; la ripartizione degli esami secondo la tipologia di accesso è riportata in tabella 1. Tabella 1: casistica esami contrastografici eseguiti presso le strutture di Radiologia e Cardiologia dell Azienda USL 3 Tipologia di pazienti N esami/procedure esterni ricoverati in ospedale 8431 Totale Se si ipotizza un rischio dallo 0.04% al 48% (sulla base del GFR da 50 a 10 ml/min) si ottiene una stima di almeno 140 casi anno.

5 Pag.: 5 di Definizione della Nefropatia da Mezzo di Contrasto Definizione clinica: compromissione acuta della funzione renale che avviene a distanza di ore dopo l iniezione di mezzo di contrasto (MdC), in assenza di altre possibili cause 11. Definizione laboratoristica: Aumento assoluto ( >0,5 mg/dl) o relativo (> 25%) della Creatinina serica rispetto al valore basale, precedente la somministrazione del m.d.c. I valori iniziano a salire dopo 24 ore e raggiungono un picco dopo ore. Il danno renale indotto da MdC è di solito transitorio e la creatinina ritorna ai valori basali entro le 2 settimane nel 75% dei casi, tuttavia alcuni pazienti progrediscono verso l insufficienza renale acuta e richiedono il trattamento dialitico 12. Nella letteratura più recente, allo scopo di standardizzare i criteri diagnostici della insufficienza renale acuta, si è fatta strada la definizione di Radiocontrast-Induced Acute Kidney Injuury (RCI-AKI) che descrive una condizione caratterizzata dalla improvvisa (entro 48 ore) riduzione della funzione renale, che si evidenzia con un incremento dei valori sierici di creatinina di almeno 0.3 mg/dl o di almeno il 50% rispetto a quelli basali, ovvero l evidenza di oligoanuria (output urinario < 0.5 ml/kg/h per almeno sei ore consecutive 13. Non esiste comunque unanime consenso nel ricondurre anche i parametri di riferimento della CIN entro quelli di AKI, dal momento che solitamente il danno da MdC iodato comporta un picco dei valori di creatinina al 3-5 giorno dopo l esposizione alla sostanza e solo raramente si manifesta con oligoanuria, salvo in pazienti con compromissione della funzione renale già avanzata STRATEGIE PER LA VALUTAZIONE DEL RISCHIO E LA PREVENZIONE DELLA CIN 5.1 Individuazione dei fattori di rischio Il fattore di rischio più importante per lo sviluppo di CIN è l insufficienza renale cronica (IRC) che da sola aumenta il rischio di 20 volte 15. La riduzione della funzione renale preesistente alla somministrazione di MdC iodato riveste un significato predominante, soprattutto in caso di valori di GFR < 60 ml/min, ovvero di nefropatia cronica agli stadi 3, 4 e 5 secondo la National Kidney Foundation e nei soggetti anziani, in particolare di sesso femminile Il diabete mellito costituisce un rischio aggiuntivo infatti i pazienti con diabete mellito ed IRC hanno un alto rischio ed il 50% di essi sviluppa una CIN Lo stesso i pazienti con insufficienza cardiaca a bassa gittata e conseguente ridotta perfusione renale sono a maggior rischio di CIN 20. Si troverebbero nelle stesse condizioni anche i soggetti con disidratazione, con ipovolemia o con ipotensione. Anche i soggetti con sepsi, epatopatie determinanti disprotidemia ed ipoalbuminemia significative, oppure con condizioni di grave perdita proteica di qualunque origine, sono a rischio di CIN 21. Altri fattori di rischio sono il trapianto d organo, monorene, precedenti trattamenti chemioterapici, uso di farmaci nefrotossici (Tabella 2).

6 Tabella 2: principali fattori di rischio per CIN Pag.: 6 di 14 Diabete mellito con Insufficienza renale Patologia renale o monorene Sepsi o ipotensione acuta Disidratazione o contrazione del volume Età > 75 anni Precedente chemioterapia Trapianto d organo Patologie cardiovascolari (ipertensione, scompenso cardiaco, arteriopatia periferica e/o coronarica Esposizione a farmaci nefrotossici: diuretici dell ansa, FANS, anfotericina B, aminoglicosidi, vancomicina, immunosoppressori, chemioterapici (oncologici), ace inibitori, sartani, metformina AIDS Traumi maggiori recenti (Da: Canadian Association of Radiologist: Guidelines for the prevention of contrast induced nephropathy. 2007). Comunque per identificare il paziente tipo che, in ragione delle proprie caratteristiche fisiopatologiche è più suscettibile di sviluppare una CIN da MdC, possiamo utilizzare il termine di marker o marcatore anziché il termine di fattore di rischio 22. I marcatori di rischio classici si possono suddividere in marker modificabili e marker non modificabili (Tabella 3). Tabella 3: Classici marcatori di rischio del danno renale acuto da mezzo di contrasto iodato MARKERS DI RISCHIO CLASSICI NON MODIFICABILI Nefropatia cronica (GFR < 60 ml/min.) Diabete mellito con complicanze renali Età avanzata > 75 anni Insufficienza cardiaca congestizia MODIFICABILI Riduzione della volemia efficace Farmaci nefrotossici concomitanti Elevate dosi di mezzo di contrasto iodato Tipo di mezzo di contrasto iodato Somministrazioni ravvicinate di mezzo di contrasto iodato 5.2 Valutazione del rischio di CIN La valutazione del rischio di CIN si basa prevalentemente sulla misurazione della funzionalità renale. Il riferimento più semplice per misurare la funzione renale è la determinazione del filtrato glomerulare, che nell adulto è indicativamente di ml/min. Si utilizza come sostanza di riferimento la creatinina, fisiologicamente prodotta dai muscoli ed eliminata dai reni. La riduzione della funzione renale può non essere evidenziata dalla misurazione della creatinina, esistendo una relazione inversa non lineare tra quest ultima (che varia in base alle masse muscolari, all età ed al sesso) e il corrispondente filtrato glomerulare effettivo, che comunque tende a ridursi

7 Pag.: 7 di 14 progressivamente con l età avanzata ed è valutabile in modo indiretto con la clearance della creatinina 23. Nella pratica clinica la corretta misurazione della clearance della creatinina, attraverso la raccolta della diuresi giornaliera, non è sempre agevolmente realizzabile, abbiamo però a disposizione delle formule come quella di Cockcroft e Gault 24 che richiede il peso, l età ed il sesso del paziente oltre al valore di creatinina, ed è sufficiente per l identificazione del rischio reale di CIN 25 oppure l equazione di Levey o MDRD (dallo studio Modification of Diet in Renal Disease) per la stima del filtrato glomerulare che è ritenuta ad oggi la più precisa limitatamente all IRC; la sua formula abbreviata richiede solamente l età, il sesso ed il valore di creatinina sierica 26. Il calcolo del GFR (ml/min.) con la formula MDRD viene eseguito automaticamente dal Laboratorio Analisi della nostra Azienda a partire dal valore di creatininemia per i soggetti compresi nell intervallo di età anni (e-gfr). Se non si esegue il calcolo del GFR per prudenza e ai fini della profilassi della CIN i pazienti con creatininemia 1.5 mg/dl devono essere considerati con un GFR < 30 ml/min. 5.3 Stratificazione dei pazienti per livello di rischio Sulla base del GFR e della creatinina possiamo effettuare una stratificazione dei pazienti per livello di rischio (Tabella 4). Tabella 4: griglia per la stratificazione del rischio di CIN sulla base del GFR Parametro Rischio Misure preventive GFR > 60 ml/min GFR ml/min GFR < 30 ml/min Creatinina 1,5 mg/dl Rischio di CIN basso Rischio di CIN moderato Rischio di CIN elevato Rischio di CIN variabile da moderato ad alto Non è necessaria profilassi nè follow-up Valutare necessità di profilassi e follow-up Necessari profilassi e follow-up Valutare il rischio e la necessità di profilassi e follow-up Prima di sottoporre un paziente ad esame contrastografico è necessario di tener presenti le seguenti raccomandazioni: 1. Quando si richiede un esame contrastografico valutare se il paziente è a rischio di CIN al fine di approntare una profilassi adeguata o valutare l impiego di metodiche diagnostiche o procedure alternative 2. Valutare il rischio di CIN determinando il GFR attraverso la formula MDRD calcolata automaticamente dal Laboratorio Analisi. Se non si esegue il GFR, i pazienti con creatinina 1.5 mg/dl devono essere considerati con un GFR < 30 ml/min. 3. Il valore del GFR o della creatininemia deve essere ottenuto nei 3 mesi precedenti l utilizzo del MdC in un paziente ambulatoriale stabile, e che in tale arco di tempo non ha effettuato variazioni nella sua abituale terapia 4. Il valore del GFR o della creatininemia deve essere ottenuto nei 7 giorni precedenti in un paziente ricoverato stabile ed il più recente possibile nel paziente instabile o con problemi in evoluzione 5. Nei pazienti in cui non è possibile ottenere il valore del GFR o della creatininemia in tempo utile, ad esempio nei pazienti in Pronto Soccorso, la presenza di più fattori di rischio può indicare i pazienti con una riduzione della funzione renale e quindi a rischio di CIN.

8 Pag.: 8 di 14 Per valutare il rischio si possono utilizzare dei punteggi che si basano sia sulla quantità, sia sul grado dei fattori di rischio presenti nello stesso paziente 27. In questo modo si può ottenere una tabella in cui ad ogni fattore di rischio corrisponde un punteggio numerico; dal punteggio calcolato si risale alla percentuale del rischio di sviluppare una CIN e conseguentemente alla probabilità del rischio di dovere effettuare un trattamento emodialitico (Tabella 5). Tabella 5: Schema di previsione del rischio di CIN e di grave IR che necessita di dialisi Fattori di rischio Punteggio Ipotensione * 5 Contropulsazione aortica IABP nelle 24 ore prima 5 Scompenso cardiaco CHF** 5 Età > 75 anni 4 Anemia *** 3 Diabete mellito 3 Volume MdC 1 x ogni 100 ml Creatinina > 1.5 mg/dl 4 2 tra 40 e 60 ml/min e-gfr < 60 ml/min 4 tra 20 e 40 ml/min 6 < a 20 ml/min Punteggio Rishio CIN Rischio dialisi % 0.04 % % 0.12 % % 1.09 % % 12.6 % Note: * Ipotensione: sistolica < 80 mmhg con necessità di supporto inotropo o dell uso di un contropulsatore aortico nelle 24 ore prima(iabp). ** CHF: scompenso cardiaco in classe III o IV NYHA o storia di edema polmonare ***Anemia: ematocrito < 39% uomini e < 36% donne. 5.4 Misure Preventive Sospensione terapie farmacologiche concomitanti Sospendere e/o valutare i farmaci potenzialmente dannosi per la funzionalità renale almeno 48 ore prima della procedura contrastografica: FANS, Metformina, Antibiotici nefrotossici, Agenti interferenti con l asse renina-angiotensina (ACE-inibitori e sartani), Diuretici, Mannitolo, Antineoplastici (cisplatino), Anfotericina B, Immunosoppressori. Nei pazienti con GFR <60 ml/min si dovrebbero sospendere i farmaci nefrotossici, se possibile 2-3 giorni prima dell esame contrastografico. In base al tipo di farmaco utilizzato si raccomandano le seguenti misure preventive: Diuretici: dovrebbero essere sospesi il giorno precedente e il giorno dell esame, condizioni cliniche del paziente permettendo. Ace-inibitori e sartani: se necessario, possono essere proseguiti, ma si consiglia di non variare le dosi o iniziare il farmaco nel periodo immediatamente precedente e seguente l esame con m.d.c. 28. Antineoplastici: ci dovrebbe essere un intervallo di almeno 7 giorni tra il termine di una chemioterapia (specialmente se contenente derivati del platino) e l esecuzione di un esame con m.d.c.

9 Pag.: 9 di 14 Antibiotici nefrotossici (amino glucosidi, vancomicina) ed antinfiammatori non steroidei (FANS): dovrebbero essere sospesi due giorni prima del MdC Metformina: non è nefrotossica ma, in caso di insufficienza renale moderata (GFR < 60 ml/min), si può accumulare e determinare acidosi lattica; nei pazienti con GFR < 60 ml/min il farmaco dovrebbe essere sospeso al momento dell infusione del MdC; riprendere il farmaco solo dopo 48 ore e solo se la funzione renale rimane stabile. Nei pazienti con normale funzione renale (GFR> 60 ml/min) si consiglia la sospensione solo in caso di infusioni di grossi volumi di MdC (>100ml) Scelta del mezzo di contrasto I MdC ionici a elevata osmolarità appaiono più nefrotossici rispetto a quelli a bassa osmolarità o ai più recenti dimeri iso-osmolari Benché lo sviluppo di metodiche digitali abbia consentito una drastica riduzione dei volumi di MdC somministrati, tuttavia alcune indagini comportano ancora un carico piuttosto considerevole di agente contrastografico. È ad esempio il caso delle procedure di radiologia interventistica o della TC nelle quali la dose di MdC somministrato può essere, in rari casi, sufficiente a determinare reazioni chemiotossiche. Ne è esemplificativa la necrosi tubulare acuta (NTA) evidenziabile alla TC per la caratteristica intensa opacizzazione del parenchima renale, ma non del tratto escretorio; ciò a dimostrazione della conservata funzione glomerulare, ma della perdita della pervietà tubulare. In un paziente adulto di circa 70 kg il migliore enhancement epatico in TC addominale si ottiene somministrando 650 mg I/kg corrispondente a circa g di I, contenuti in 130 ml di MdC a 350 mg I/ml. Tuttavia dosi di g appaiono già soddisfacenti e ragionevoli per una corretta diagnosi. Nello stesso soggetto in un urografia endovenosa possono essere utilizzati 300 mg I/kg, corrispondenti a 21 g di I. In ambito pediatrico può invece essere considerata indicativa la dose di 2 ml/kg di MdC a concentrazione di 300 mg I/ml sia per urografia che in TC. Nella pratica radiologica si può considerare come quantità iniettabile in un adulto 1000 mg I/kg (circa 200 ml di MdC con concentrazione di 350 mg/ml). La quantità può salire, sempre in pazienti con funzionalità renale normale, fino a 1700 mg I/kg come valore massimo non superabile (400 ml di MdC a 300 mg I/ml) come indicato da Stacul 32. L insufficienza renale richiede di ridurre drasticamente queste dosi massimali. Evitare di ripetere la somministrazione di alte dosi a brevi intervalli Utilizzare mezzi di contrasto non ionici a bassa osmolarità in caso di anamnesi allergica Utilizzare mezzi di contrasto non diluiti al più basso volume praticabile Idratazione La somministrazione di liquidi è la misura preventiva più importante per ridurre il rischio di CIN; tutte le linee guida concordano su questo punto. Tuttavia mancano raccomandazioni specifiche rispetto al tipo di liquido, alla via di somministrazione, alla quantità e velocità di infusione. La soluzione fisiologica (NaCl 0.9%) sembra essere più efficace rispetto alla soluzione ipotonica (NaCl 0.45%), come evidenziato da uno studio randomizzato controllato (RCT), grazie alla maggiore capacità di espandere il volume intravascolare, e tutte le linee guida la consigliano 33. La semplice idratazione orale sembra essere meno efficace rispetto a quella endovenosa 34, però questa potrebbe essere utilizzata per i pazienti ambulatoriali con rischio basso-moderato di CIN, ove l idratazione per ev non è pratica o possibile.

10 Pag.: 10 di 14 Recenti studi randomizzati hanno mostrato un vantaggio della soluzione isotonica di bicarbonato di sodio rispetto alla soluzione fisiologica Il gruppo di lavoro sulla base dei protocolli esaminati propone l utilizzo del seguente schema di idratazione ev per i pazienti a rischio di CIN: NaCl 0.9% ad 1 ml/kg/h, almeno due ore prima, ma preferibilmente 6-12 ore prima del MdC e continuata per 6-12 ore dopo NaHCO3 1.4% (1/6 molare) a 3 ml/kg/h un ora prima della procedura; a seguire 1 ml/kg/h per 6 ore dopo la procedura Farmaci antiossidanti Trattasi di farmaci, che in base alle cause eziopatologiche ipotizzate (vasocostrizione, danno tubulare, danno ossidativo) sono stati testati per ridurre il rischio di CIN. N - Acetilcisteina (NAC) È senza dubbio il presidio maggiormente studiato per la prevenzione della CIN ed i risultati ottenuti hanno dimostrato un effetto vasodilatante diretto a livello dei vasi renali, che contribuisce a migliorare l emodinamica renale 39. I trial sull efficacia della NAC nella prevenzione della CIN sono numerosi ma i risultati non sono univoci. Le metanalisi più rigorose hanno evidenziato una riduzione meno spiccata e non significativa del rischio di CIN con NAC 40, mentre una recente revisione sistematica ha analizzato 41 studi ed evidenziato una significativa riduzione del rischio 41. La dose più frequentemente utilizzata è 600 mg/12 ore per os di solito il giorno precedente ed il giorno dell esame. Alcuni trial hanno evidenziato una maggiore efficacia di dosi maggiori ( mg/12 ore) rispetto alla dose standard 42 mentre altri non hanno dimostrato l efficacia delle dosi più alte 43. Tutti i documenti concludono che l efficacia della NAC non è tuttora chiara ed univoca; tuttavia, in considerazione del fatto che è ben tollerata e poco costosa e che i risultati degli studi sono generalmente orientati verso il beneficio, la NAC può essere utilizzata nei pazienti ad alto rischio alla dose di mg/12 ore per os associata all espansione di volume. N.B. l impiego di NAC, in quest ambito terapeutico è comunque considerato al di fuori delle indicazioni dell Agenzia Italiana del Farmaco ( off-label ) e richiede l acquisizione del consenso informato da parte del proscrittore per la sua somministrazione. L uso di altri farmaci per ridurre il rischio di CIN non è al momento raccomandato Emodialisi / emofiltrazione L emodialisi a tutt oggi non si è dimostrata efficace nel ridurre il rischio di CIN e vi sono dei dubbi su un possibile danno come evidenziato da una recente metanalisi 44. La ragione principale del fallimento dell emodialisi nella prevenzione della CIN è il timing cioè quanto tempo passa dalla somministrazione del MdC al danno renale; è stato dimostrato che il danno renale si verifica immediatamente (5-10 minuti) dopo la somministrazione del MdC. Un recente studio ha dimostrato che il flusso renale è ridotto entro 10 minuti dal MdC 45, quindi quello che dobbiamo fare deve essere fatto prima, in prevenzione. Per quanto riguarda l emofiltrazione, due studi di uno stesso gruppo hanno valutato l efficacia di questa tecnica in pazienti ad elevato rischio di CIN rispetto all infusione di fisiologica evidenziando una riduzione del rischio di CIN e dialisi

11 Pag.: 11 di 14 Tuttavia sono stati rilevati problemi che potrebbero inficiare la validità dei risultati (insolita alta incidenza di CIN nel gruppo di controllo, pazienti nel gruppo di controllo trattati in un area meno intensiva), l emofiltrazione rimuove la creatinina e quindi riduce la CIN Tutti i documenti che esaminano questa procedura concordano che per un trattamento così complesso e costoso, necessitante di ricovero in terapia intensive e con potenziali rischi, vi sia la necessità di ulteriori dati prima di poterla raccomandare Follow-up La gestione del paziente dopo l esecuzione di un esame/procedura con MdC dipende dal rischio di CIN; nei pazienti a basso rischio non e richiesto nessun controllo. Nei pazienti a rischio più elevato di CIN si raccomanda di controllare la funzione renale (Creatinina ed e-gfr) dopo ore dalla somministrazione di MdC iodato. In caso di riduzione della funzione renale bisogna considerare anche altre cause, quale embolizzazione colesterinica, soprattutto per i pazienti sottoposti a procedure interventistiche ed è raccomandata una consulenza nefrologica. 6. PROCEDURA AZIENDALE DI PREVENZIONE NEFROPATIA DA MEZZO DI CONTRASTO (CIN) La nefropatia da mezzo di contrasto è una frequente complicanza di procedure radiologiche e cardiologiche che prevedono la somministrazione di mezzo di contrasto per via endovenosa e in genere si sviluppa dopo ore dall esame e/o procedura contrastografica. I principali fattori di rischio sono rappresentati da: Insufficienza renale cronica ( creatinina >1.5 mg/mle GFR < 50 ml/min/1.73m2) Diabete mellito Insufficienza cardiaca avanzata Ipovolemia Età avanzata Si suggerisce il seguente protocollo di prevenzione da utilizzare nei casi a rischio: SOSPENSIONE DEI DIURETICI, FANS e ACE-INIBITORI, SARTANI e METFORMINA il giorno precedente e il giorno stesso dell esame e/o procedura ABBONDANTE IDRATAZIONE (compatibilmente con i parametri emodinamici e la diuresi) - Soluzione Fisiologica 0,9 % alla dose di 1 ml/kg/h iniziando 8-12 ore prima dell esame (monitorando la diuresi) - Bicarbonato di Sodio 1.4% (1/6 molare) alla dose di 3 ml/kg/h nell ora precedente la somministrazione del mezzo di contrasto; dopo l esame e/o la procedura continuare con: - Bicarbonato di Sodio 1.4% alla dose di 1 ml/kg/h per le 6 ore successive ACETILCISTEINA - FLUIMUCIL 600 mg - 2 cpr la mattina e 2 cpr la sera il giorno prima del MdC - 2 cpr subito dopo il MdC e 2 cpr dopo 6 ore Relativamente alla rimozione del MdC tramite le tecniche dialitiche non c è evidenza che ne giustifichi l impiego a scopo preventivo. La dialisi dopo l esecuzione degli esami contrastografici in pazienti con insufficienza renale grave deve essere preventivamente discussa con il nefrologo. I soggetti già in dialisi non devono necessariamente effettuare dialisi dopo esami TC con MdC. Per le altre procedure è buona pratica far coincidere, se possibile, la procedura con il giorno del trattamento dialitico, comunque richiedere la collaborazione del nefrologo.

12 Pag.: 12 di RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI 1. Nash K, Hafeez A, Hou S, Hospital-acquired renal insufficiency. Am J Kidney Dis 2002;39: Gupta R, Binbam Y, Uretsky BF. The renal patient whit coronary artery disease. Current concepts and dilemmas. J Am Coll Cardiol 2004;44: Gruber L. Clinical features and prognostic implications of contrast induced nephropathy. In Bartorelli AL, Marenzi G, eds. Contrast -Induced Nephropathy. London:Taylor & Francis, 2006, pp Rihal CS, Textor SC, Grill DE, Berger PB, Ting HH, Best PJ, et al. Incidence and prognostic importance of acute renal failure after percutaneous coronary intervention. Circulation 2002;105(19): Marenzi G, Lauri G, Assanelli E, Compodonico J, De Metrio M, Marana I, et al. Contrast-induced nephropathy in patients undergoing primary angioplasty for acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2004;44(9): Detrenis S, Meschi M, del Mar Jordana Sanchez M, gavazzi G. Contrast medium induced nephropathy in urological practice. J Urol 2007;178(4 Pt 1): McCullogh PA, Wolyn R, Rocher LL, et al. Acute renal failure after coronary intervention: Incidence, risk factors and relationship to mortality. Am J Med 1997; 103: Liss P, Persson PB, Hansell P, Lagerqvist B. Renal failure in patient undrgoing coronary procedures using iso-osmolar or low-osmolar contrast media. Kidney Int 2006;70: Meschi M, Detrenis S, Musini S, Strada E, Savazzi G. Facts and fallacies concerning the prevention of contrast medium-inced nephropathy. Crit Care Med 2006;34(8): Toprak O. Risk markers for contrast-induced nephrothy. Am J Med Sci 2007;334(4): McCullogh PA. Contrast-induced acute kidney injury. J Am Coll Cardiol 2008; 51: Thomesen HS, Morcos SK. Contrast-medium-induced nephropathy: is there a new consensus? A review of published guidelines. Eur Radiol 2006; 16(8): Mehta RL, Kellum JA, Shah SV, Molitoris BA, Ronco C, Warnock DG, et al. Acute Kidney Injury Network: report o fan iniziative to improve outcomes in acute kidney injury. Crit Care 2007;11(2):R Detrenis S, Meschi M, del Mar Iordana Sanchez M, Savazzi G. Contrast medium induced nephropathy in urological practice. J Urol 2007;178(4 Pt 1): Rudnick MR, Goldfarb S, Wexler L, et al. Nephrotoxicity of ionic and nonionic contrast media in 1196 patients: A randomized trial. Kidney Int 1995;47: Nelson RG, Tuttle KR. The new KDOQI clinical practice guidelines and clinical practice recommendations for diabetes and CKD. Blood Purif 2007;25(1): Sidhu RB, Brown JR, Robb JF, Jayne JE, Friedman BJ, Hettleman BD, et al. Interaction of gendere and age on post cardiac catheterization contrast-induced acute kidney injury. Am J Cardiol 2008;102(11): Parfrey PS, Griffiths SM, Barrett BJ, Paul MD, Genge M, Withers J, et al. Contrast material-induced renal failure in patients with diabetes mellitus, renal insufficiency, or both. A prospective controlled study. N Engl J Med 1989;320(3): Manske CL, Sprafka JM, Strony JT, Wang Y. Contrast nephropathy in azotemic diabetic patients undergoing coronary angiography. Am J Med 1990;89: Thomesen HS, Morcos SK. Contrast media and the kidney: European Society of Urogenital Radiology (ESUR) guidelines. Br J Radiol 2003;76(908): Savazzi G, Cusmano F, Allegri L, Garini G. Physiopathology, clinical aspects and prevention of renal insufficiency caused by contrast media. Recenti Prog Med 1997;88(3): Toprak O. Risk markers for contrast-induced nephropathy. Am J Med Sci 2007;334(4): Detrenis S, Meschi M, Bertolini L, Savazzi G. Contrtast medium administration in the elderly patient: is advancing age an independent risk factor for contrst nephropathy after angiographic procedures? J Vasc Interv Radiol 2007;18(2): Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976;16(1): Meschi M, Detrenis S, Savazzi G. Contrast-induced nephropathy. Current concepts and propositions for Italian guidelines. Recenti Prog Med 2008;99(3):155-62) 26. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equativo. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Ann Intern Med 1999; 130(6):461-70). 27. Mehran R, Aymong ED, Nikolsky E, et al. A simple risk score for prediction of contrast-induced nephropathy after percurtaneos coronary intervention development and initial validation. J Am Coll Card 2004;44(7): ). 28. Komenda P, Zalunardo N, Burnett S, Love J, Buller C, Taylor P, et al. Conservative outpatient renoprotective protocol in patients with low GFR undergoing contrast angiography: a case series. Clin Exp Nephrol 2007;11(3): Thomesen HS, Morcos SK. Contrast media and metformin: guidelines to diminish the risk of lactic acidosis in noninsulin dependent diabetics after administration of contrast media. ESUR Contrast Media Safety Committee. Eur Radiol 1999;9(4):738-40

13 Pag.: 13 di Savazzi G, Detrenis S, Meschi M, Musini S. Low-osmolar and isosmolar contrast media in contrast-induced nephropathy. Am J Kidney Dis 2005;45(2): Detrenis S, Meschi M, Savazzi G. Contrast nephropathy: isosmolar and low-osmolar contrast media. J Am Coll Cardiol 2007;49(8): Stacul F. Cova M. Nefrotossicità da mezzi di contrasto. Quali problemi nella pratica clinica? Radiol Med 2003;105(12): Mueller C, Buerkle G, Buettner HJ, et al. Prevention of contrast media-associated nephropathy: Randomized comparison of 2 hydratation regimens in 1620 patients undergoing coronary angioplasty.arch Intern Med 2002;162: Trivedi HS, Moore H, Nars S, et al. A randomized prospective trial to assess the role of saline hydration on the development of contrast nephropathy. Nephron Clin Pract 2003;93:C29-C Merten GJ, Burgess WP, Gray LV, et al. Prevention of contrast-induced nephropathy with sodium carbonate. A randomized controlled trial. JAMA 2004;291: Briguori C, Airoldi G, D Andrea D, et al. Renal insufficiency following contrast administration trial (REMEDIAL). A randomized comparison of preventive strategies. Circulation 2007;115: Recio-Majoral A, Chaparro M, Prado B, et al. The renoprotective effect of hydratation with sodium carbonate plus N-acetylcysteine in patients undergoing emergency percutaneos coronary intervention. The RENO study. J Am Coll Cardiol 2007;49: Navaneethan SD, Singh S, Appasamy S, Wing RE, Sehgal AR. Sodium bicarbonate therapy for prevention of contrast-induced nephropathy: a systematic rewiew and meta-analysis. Am J Kidney Dis 2009 Apr;53(4): DiMari J, Megyesi J, Udvarbely N, et al. N-acetylcisteine ameliorates ischemic renal failure. Am J Physiol 1997;272:F292-F Zagler A, Azadpour M, Mercado C, Hennekens CH. N-acetylcisteine and contrast-induced nephropathy: A metaanalysis of 13 randomized trials. Am Heart J 2006;151: Kelly AM, Dwamena B, Cronin P, Bernestein SJ, Carlos RC. Meta-analysis: Effectivennes of drug for preventing contrast-induced nephropaty. Ann Intern Med February 19, 2008;148: Briguori C, Colombo A, Violante A, Balestrieri P, Manganelli F, Paolo Elia P, Golia B, Lepore S, Riviezzo G, Scarpato P, et al. Standard vs double dose of N-acetylcisteine to prevent contrast agent associated nephrotoxicity. Eur Heart J 2004;25: Oldemeyer JB, Biddle WP, Wunderman RL, Mooss AN, Cichowski E, Hilleman DE. Acetylcisteine in the prevention of contrast-induced nephropathy after coronary angiography. Am Heart J 2003;146:E Cruz DN, Perazella MA, Bellomo R, et al. Extracorporeal blood purification terapie for prevention of radiocontrast-induced nephropathy: a systematic rewiew. Am J Kidney Dis 2006;48: Mockel M, Radovic M, York K, Combe V, Waigand J, Schroder S, Dietz R, Frei U, Eckardt K-U. Acute renal haemodynamic effects of radiocontrast media in patients undergoing left ventricular and coronary angiography. Nephrol Dial Transpl 2008;23(5): Marenzi G, Marana I, Lauri G, et al. The prevention of radiocontrast agent-induced nephropathy by hemofiltration. N Engl J Med 2003;349: Marenzi G, Lauri G, Campodonico J, et al. Comparison of two hemofiltration protocols for prevention of contrastinduced nephropathy in high-risk patients. Am J Med 2006;119: Klarenbach SW, Pannu N, Tonelli MA, Manns BJ. Cost-effectivennes of hemofiltration to prevent contrast nephropathy in patients with chronic disease. Crit Care Med 2006;34: Rudnick MR, Tumlin JA. Prevention of radiocontrast media-induced acute kidney injury (acute renal failure). UpToDate 2007 version 15.2,last accessed 18/07/07 8. CONDIVISIONE DEL DOCUMENTO Questo protocollo è stato condiviso tra: - UO Nefrologia (Dott.ssa C. Del Corso), - UO Radiologia (Dott. L. Moreschi), - UO Emodinamica (Dr. M. Comeglio), - UO Medicina Legale (Dott.ssa R, Giannini), - UO Assicurazione di Qualità e Relazioni Pubbliche (Dott. S. Cantini), - Sezione Accreditamento Istituzionale e Sicurezza del Paziente (Dott. I. Cerretini).

14 Allegato 1: scheda di rilevazione della nefropatia da mezzo di contrasto Pag.: 14 di 14 MD/PA.DS.10/01 Azienda USL 3 Pistoia PO di UO SCHEDA DI RILEVAZIONE DELLA NEFROPATIA DA MEZZO DI CONTRASTO Data dell esame UO che effettua l esame Struttura e/o Medico richiedente Dati anagrafici del paziente Nome e Cognome... Età... Sesso... Reparto di provenienza... Dati clinici del paziente P.A...mmHg Creatininemia...GFR...Diabete...Chemioterapia... Scompenso Cardiaco..... Cirrosi Epatica... Patologia Renale... Dati dell esame TC... RMN...M.di C..... Volume del mezzo di contrasto... Esame eseguito in urgenza... Esame in elezione... Esame con M. di C, nelle 48 ore precedenti... Eseguito protocollo di profilassi... Follow-up Valore della creatinina dopo 72 ore... Consulenza nefrologica... Valore della creatinina dopo 1 mese.... Consulenza nefrologica... Valore della creatinina dopo 6 mesi... Consulenza nefrologica... Valore della creatinina dopo 1 anno...consulenza nefrologica... Valore della creatinina dopo 2 anni... Consulenza nefrologica... Valore della creatinina dopo 3 anni... Consulenza nefrologica... Valore della creatinina dopo 5 anni... Consulenza nefrologica...