Ruolo del magnesio nelle patologie cardiorenali

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1 Ruolo del magnesio nelle patologie cardiorenali Ottavio Amatruda UOC Nefrologia, AO Ospedale di Circolo e Fond. Macchi, Varese

2 Il magnesio è coinvolto in moltissimi processi metabolici cellulari TUTTI I PROCESSI CHE USANO IL FOSFORO COME FONTE DI ENERGIA RICHIEDONO IL MAGNESIO PER LA LORO ATTIVAZIONE

3 Un esempio : ratti diabetici

4 APPORTO MEDIO CON LA DIETA: circa mg /die FONTI ALIMENTARI: UBIQUITARIO IN NATURA! Contenuto specialmente in vegetali verdi, mandorle, noci, legumi, cioccolato. Il processamento del cibo e la cottura possono alterarne il contenuto.

5 LE DIMENSIONI DEL PROBLEMA IPOMAGNESEMIA 2% nella popolazione generale 10-20% nei pazienti ospedalizzati 50-60% nei pazienti delle terapie intensive 30-80% negli alcolisti 25% nei diabetici I neonati sembrano essere maggiormente predisposti, presumibilmente per un aumentata richiesta di magnesio intracellulare da parte dei tessuti in accrescimento.

6 CAUSE DI IPOMAGNESEMIA RIDOTTO INTROITO RIDISTRIBUZIONE INTRACELLULARE- EXTRACELLULARE PERDITA GASTROINTESTINALE PERDITA RENALE

7 RIDOTTO INTROITO o MALNUTRIZIONE o ALCOLISMO CRONICO o NUTRIZIONE PARENTERALE TOTALE

8 RIDISTRIBUZIONE o HUNGRY BONE SYNDROME o TRATTAMENTO PER LA CHETOACIDOSI o ALCOL WITHDRAWAL SYNDROME o REFEEDING SYNDROME o PANCREATITE ACUTA

9 PERDITA GASTROINTESTINALE INIBITORI DI POMPA PROTONICA DIARREA FISTOLE E STOMIE IPOMAGNESEMIA CON IPOCALCEMIA SECONDARIA (HSH)

10 PERDITA RENALE o DIURETICI o ANTIBIOTICI o AGENTI CHEMIOTERAPICI (CISPLATINO) o IMMUNOSOPPRESSORI o ETANOLO o IPERCALCEMIA o ACIDOSI METABOLICA CRONICA o ESPANSIONE VOLUME EXTRACELLULARE o IPERALDOSTERONISMO PRIMITIVO o FASE DI RECUPERO DELLA NTA o DIURESI POST-OSTRUTTIVA o GITELMAN,MODY 5, mutazione TRPM6, EGF, K1v

11 CONSEGUENZE CLINICHE IPOKALIEMIA, IPOCALCEMIA, IPERFOSFOREMIA ARITMIE IPERTENSIONE CORONARY ARTERY DISEASE (CAD) MANIFESTAZIONI NEUROMUSCOLARI OSTEOPOROSI NEFROLITIASI DIABETE

12 COMPARTIMENTAZIONE DEL MG INTRACELLULARE 98 % CELLULE 31% OSSO 67% MAGNESIO DIFFUSIBILE EXTRACELLULARE 2 % Pmg mg/dl (0.7-09mmol/l o meq/l) IONIZZATO 55% LEGATO ad ANIONI 15% LEGATO a PROTEINE 30% Magnesio attivo

13 Bilancio giornaliero del Mg Dieta 300mg Mg Intestino Assorbito 145 mg extracellulare OSSO ed intracellulare Secreti 45 mg 2.9g riassorbiti 3g filtrati 194 mg feci Rene 100 mg escreti, ma in condizione di carenza anche 0 mg escreti

14 ASSORBIMENTO INTESTINALE ASSORBIMENTO principalmente nel piccolo intestino sia per diffusione passiva che attraverso una pompa di membrana ( TRPM6) TRPM6 FATTORI FAVORENTI ASSORBIMENTO: PTH, VIT.D, GLUCOCORTICOIDi FATTORI INTERFERENTI CON L ASSORBIMENTO: fosfati o lipidi (precipitazione) Ca Pi Ox In carenza di magnesio nel lume intestinale aumenta assorbimento di calcio fosforo ed ossalto (nefrolitiasi)

15 GESTIONE RENALE DEL Mg 15-25% Tubulo Contorto Prossimale per riassorbimento passivo con acqua e sodio 60-70% tratto ascendente Spesso dell ANSA DI HENLE 5-10% Tubulo Contorto Distale Nel tratto ascendente spesso dell ansa di henle RIASSORBIMENTOPASSIVO ATTRAVERSO LE TIGHT JUNCTIONS PER GRADIENTE ELETTROCHIMICO POSITIVO (generato dal riassorbimento di NaCl) PRINCIPALE COMPONENTE DEL TIGHT JUNCTIONS = CLAUDINA

16 CLAUDINA Dieta ipersodica riduce assorbimento di magnesio e calcio Controtrasporto N-K-2Cl Ac etacrinico Mg e Ca riassorbimento paracellulare per gradiente elettrico Claudina1 6-19

17 CLAUDINA Mutazioni nella CLAUDINA 16 e 19 causano una patologia ereditaria,la FAMILIAL HYPOMAGNESEMIA WITH HYPERCALCIURIA AND NEPRHOCLACINOSIS (FHHNC), caratterizzata da: Eccessiva perdita renale di Ca e Mg Infezioni urinarie ricorrenti Nefrocalcinosi bilaterale Progressiva insufficienza renale Cardiomiopatia dialatativa severa e precoce con necessità di trapianto cardiaco in età adolescenziale

18 Fattori che influenzano la claudina l ipermagnesiemia inibisce riassorbimento di magnesio ma anche di calcio. L Ipercalcemia mediante il calcium sensing receptor inibisce il riassorbimento di calcio ma anche di magnesio L alkalosi stimola il riassorbimento, L acidosi, l ipokaliemia, l ipofosforemia inibiscono il riassorbimento di magnesio. I claudina - Mg Calciomimetici Ca

19 Tubulo a.r.renal magnesium wasting distale a.r.renal magnesium wasting Hepatocyte nuclear factor 1B MODY 5 a.d.renal magnesium wasting a.d.renal magnesium wasting la dieta ricca in magnesio riduce TRPM6, gli estrogeni e l alcalosi stimolano TRMP6; Diuretici tiazidici inibiscono TRPM6 ; Amiloride e spironolattone stimolano TRPM6

20 TUBULO DISTALE RIASSORBIMENTO TRAMITE RECETTORE TRPM6 MUTAZIONI TRPM6= PZ CON IPOMAGNESEMIA ed IPOCALCEMIA SECONDARIA: - CONVULSIONI GENERALIZZATE REFRATTARIE AL TRATTAMENTO - AUMENTATA ECCITABILITà NEUROMUSCOLARE (SPASMI O TETANIA) MUTAZIONI DI EGF ASSOCIATE A RIDOTTA ESPRESSIONE DI TRPM6 CARDIOMIOPATIA DIALATATIVA NEONATALE TRATTAMENTO DEL K COLORETTALE CON CETUXIMA/PANITUMUMAB PLAXITEL (INIBITORI DI EGF) CARDIOMIOPATIA DILATATIVA

21 RIASSORBIMENTO RENALE I DIURETICI POSSONO ESSERE CARDIOTOSSICI? Na 20% Mg claudin 70% Mg Diuretici tiazidici? 5-10% Mg TRPM6 k Na Diuretici dell ansa NO

22 Magnesio nelle cellule TRPM7: comune in tutte le cellule è una pompa per ioni bivalenti calcio e magnesio sono in competizione. Con ipomagnesiemia aumenta il trasporto di calcio con attivazione in casi limite dell apoptosi. Il trasporto è attivato dall angiotensina II. I risultati sono diversi da cellula e cellula. Nell endotelio vascolare regola l infiammazione regolando l espressione di annexina-i,

23 POOL INTRACELLULARE IN EQUILIBRIO LENTO CON L EXTRACELLULARE DIFFICILE MOBILIZZARE LE SCORTE DI MAGNESIO! IN CASO DI BILANCIO NEGATIVO DEL Mg, LA PERDITA INIZIALE DERIVA DALLO SPAZIO EXTRACELLULARE IL PROCESSO DI RIEQUILIBRIO CON I DEPOSITI OSSEI NON COMINCIA PRIMA DI MOLTE SETTIMANE!

24 CONSEGUENZA DEL LENTO RIEQUILIBRIO IPOMAGNESEMIA è CERTAMENTE INDICE DI CARENZA DI MAGNESIO MA LA NORMOMAGNESEMIA NON è INDICE di un NORMALE POOL DI MAGNESIO

25 CARENZA INTRACELLULARE DI MAGNESIO MA la carenza di magnesio promuove la trasformazione delle cellule muscolari lisce della parete vascolare in cellule osteoblastiche

26 Ruolo del magnesio in elettrofisiologia Il potassio influenza la depolarizzazione, la ripolarizzazione ed il potenziale di riposo. L ipokaliemia( K= 2mEq/l ) causa iperpolarizzazione. Valori più bassi provocano depolarizzazione della membrana ed allungamento del potenziale Durante la fase 4 l afflusso intracellulare di potassioavviene mediante canali Mg dipendenti. Iperkaliemia riduce l ingresso nelle cellule della fase 1 la somministrazione di Mg riduce gli effetti dell iperkaliemia e riduce l ingresso del calcio della fase 2. Il Mg ha una azione simil calcio antagonista ma non è cardiodepressivo. Infusioni di magnesio causano bradicardia sinusale, allungano il tempo di propagazione attraverso il nodo atrioventricolare ed il periodo refrattario

27 Alterazioni ECG nell ipomagnesemia moderata e severa

28 Alterazioni ECG nell ipo Magnesemia Confronto con ipo-iper K ed ipo-ipercalcemia Seelig MS, Ann NY Acad Sci).

29 ipomg ed ARITMIE ARITMIE VENTRICOLARI IN PZ CON MALATTIE CV o Pz a rischio: IMA, ICC, BYPASS CARDIOPOLMONARE, pz in UTI o Maggiore rischio di fibrillazione atriale o Maggior rischio di aritmie nel prolasso mitralico

30 Torsione di punta : mg solfato 1-2 fl in 5 minuti ( monitoraggio cardiaco continuo) Paziente stabil: 2 fl mg solfato in 500 cc glucosio in un ora a seguire 4-8 fiale in 24 ore Se VFG < 30 ml/min ridurre le dosi del 50% Bambini meq/kg

31 Cardiopatia ischemica In studi epidemiologici, pz con cad hanno un incidenza maggiore di ipomagnesemia rispetto al gruppo di controllo. I livelli di Mg sierico sono inversamente correlati con la concentrazione di colesterolo. Il deficit di Mg è associato anche ad aumentata aggregazione piastrinica, ed aumentata responsività coronarica a stimoli vascostrittori

32 IPOKALIEMIA L ipokaliemia 40-60% dei casi. EFFETTO SUL CANALE ROMK ( RENAL OUTER MEDULLARY K) IL MAGNESIO INTRACELLULARE BLOCCA I CANALI ROMK CHE ALTRIMENTI ATTIVI PROVOCANO SECREZIONE TUBULARE DI POTASSIO. In parte per condivisione di cause: terapia diuretica e diarrea

33 IPOKALIEMIA RESISTENTE se l ipokaliemia è resistente alla supplementazione potassica, infondere magnesio! MAGNESIO SOLFATO 3 FL ENDOVENA

34 IPOCALCEMIA POMPA TRMP7 ENTRA Più CALCIO NELLE CELLULE RIDOTTA SECREZIONE di PTH per deficit di camp Aumentata resistenza delle ossa al PTH per Mg < 0.8mg/dl Ridotta secrezione 1-25 OH vit D per deplezione del magnesio intracellulare

35 IPOCALCEMIA resistente Magnesio solfato 3-4 fiale /die per 5 gg

36 IPERTENSIONE resistente Alcuni casi di ipertensione resistente sono dovuti a riduzione del Mg libero intracellulare, aumento Ca intracellulare con attivazione del sistema actina-miosina e vasocostrizione secondaria

37 ischemia Silver, Sordahl '79-'80; Infarct Mitochondria Magnesium Administered

38 Magnesio nella cardiopatia ischemica Il magnesio efficace se dato prima della riperfusione coronarica con trombolisi o angioplastica (2500 pz) Limit -2 Il magnesio non da nessun beneficio aggiuntivo in uno studio randomizzato (6500 paz) MAGIC

39 Cardiomiopatia ipocinetica? Non esiste poco o nulla in letteratura malattie rare cardiomiopatie da farmaci scompenso cardiaco cronico Douban S 1996 e Costello RB 1997

40 Paziente di 49 a, spondilite anchilosante e m. Crohn Accesso in PS per Scompenso di circolo ventricolo sx nei limiti per spessori parietali, ipocinesia diffusa,lieve insufficienza mitralica e tricuspidale. Ipertensione polmonare (36+PAD). Vena cava inferiore dilatata e ipocollassabile con l inspirio. Versamento pleurico. creat 1.56 urea 75 GOT142 GPT 78, CK 561 LDH 1552 Na 127, K 4.52, Ca 6.0, BNP /01/ /03/ /03/2014 Diam telediast mm FE Vsx %

41 Deplezione di magnesio non sempre ipomagnesemia Frazione escreta FEMg= UmgxPcr/ (pmgx0.7xucr) x100 se < 4 % perdite intestinali o carenza intracellulare di magnesio FEMg normale se da perdite renali

42 Metodo per valutare deplezione Mg intracellulare Solfato di magnesio ev (0.1mmol/kg). Se deplezione intracellulare escrezione nelle 24 ore successive di meno del 50% della dose somministrata, nei soggetti normali escrezione > del 60% della dose somministrata Efstratiadis G 2006

43 Cellule della mucosa orale

44 Con l augurio che l Italia sia sempre degna della sua storia gl Grazie per l attenzione Ottavio.amatruda@ospedale.varese.it